Diskuse o nástupu biosimilars v onkologii pokračují

Význam a budoucnost biologické léčby v onkologii byly předestřeny a poté diskutovány na letošním onkologickém kongresu ESMO (European Society for Medical Oncology) v Barceloně. Dr. Rosa Giulianiová (Clatterbridge Cancer Centre, Liverpool, UK) si ve své přednášce „Užití biosimilars v klinické praxi – fáze hry“ klade otázku, proč jsou či mohou být biosimilars zajímavé pro onkology. Očekává, že při větším užití těchto léků se zvýší i ekonomická soutěž mezi jejich výrobci, což bude mít za následek snížení cen a následně povede ke zvýšené dostupnosti léků pro pacienty. Věří dále, že zmíněná pozitiva nakonec přispějí k udržitelné onkologické péči jako celku. A právě udržitelná onkologická péče je vedle integrované onkologické péče a specializovaného vzdělávání onkologů jednou ze základních vizí organizace ESMO.

K doložení své představy prezentuje článek z lékárenské tiskoviny Pharma‑Times, uvádějící, že britská NHS užíváním generik a biosimilars ročně ušetří 700 mil. liber, které jsou reinvestovány do vývoje nových způsobů léčby. V této oblasti se kumulativní úspory mezi lety 2016 a 2020 v zemích EU5 a USA odhadují ve výši 49 a 98 mld. eur.

A právě v současnosti, tedy v době, kdy mnoho původních biologických lék ů ztrácí výhodu exkluzivity – patentové ochrany, je příležitost pro ekonomický nástup biosimilars. Vývoj a změny ve výrobě nových léků však nesmějí mít v žádném případě negativní dopad na identitu, čistotu, efektivitu, kvalitu a bezpečnost produktu. Je tedy nasnadě důležitost dostupnosti maxima údajů o látce a striktních regulačních pravidel pro hodnocení a schvalování léku.

K dokreslení: European Medicines Agency (EMA) od počátku své existence (2003) do 17. 9. 2019 posoudila 93 žádostí o schválení biosimilars k prodeji, z nichž 80 již bylo zhodnoceno a 13 je stále v hodnoticím procesu. Ze zmíněných 80 žádostí bylo 61 stanovisek pozitivních (z nichž sedm bylo staženo po rozhodnutí z komerčních důvodů), 17 jich bylo staženo v průběhu hodnocení a pouze dvě získaly negativní posudek.

ESMO již v minulosti věnovala pozornost této problematice:

• V roce 2017 bylo vydáno odborné stanovisko (position paper) ESMO se zvláštním odkazem k předepisování onkologických léků s názvem Biosimilars.
• V témže roce se uskutečnil na kongresu ESMO v Madridu speciální panel na téma „Přicházející vlna biosimilars v onkologii“ a v roce 2018 byl vydán shrnující článek s názvem „Preparing for the incoming wave of biosimilars in oncology“ (Příprava na blížící se vlnu biosimilars v onkologii).
• V roce 2019 byl publikován výsledek průzkumu ESMO, započatého v roce 2017, s názvem „Knowledge and use of biosimilars in oncology“ (Znalost a užití biosimilars v onkologii).

Oproti zmíněnému bylo zjištěno, že v roce 2017 předepisovalo biosimilars méně než 50 procent onkologů, zejména z obav z možných negativních následků imunogenicity a extrapolace.

Imunogenicita a switching – přetrvávající otazníky

Imunogenicita často při užití biologických léků vzbuzuje obavy, a to zejména v souvislosti s jejich zaměnitelností, tzv. switchingem. Objasnění imunogenicity a switchingu u onkologických biosimilars, jejich bezpečnosti a důvodům obav z nich se věnoval dr. Pekka Kurki (University of Helsinki, Finsko). Jak připomněl, imunogenicita je vymezena jako nepředvídatelné a zvýšené riziko imunitní reakce organismu. Je také nutno připustit, že při substituci biosimilární látky mohou existovat jemné rozdíly v chemické struktuře a imunogenicitě ve srovnání s referenčním produktem, které mohou pozměnit klinickou reakci, dlouhodobý účinek nebo toxicitu po nějakém čase.

K zaměnitelnosti (switchingu) a automatické substituci a míře následného nebezpečí imunitní reakce se vyjadřuje ESMO position paper 2018 následovně: „Teoreticky, třebaže je to zcela nepravděpodobné, mohou vyprovokovat jistou imunitní reakci v důsledku rozdílů od referenčního produktu.“ Podobně je věc hodnocena i americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA): „V kontextu switchingu mezi produkty opakované vystavení se jednotlivým látkám může potenciálně stimulovat imunitní systém k rozeznání jemných rozdílů ve strukturálních rysech mezi těmito produkty.“

Mezi lékaři stále existují obavy, že nepatrné rozdíly u biosimilárních léků mohou u switchingu vyvolat imunitní reakce, což je riskantní. S tím však dr. Kurki nesouhlasí. Vysokou nepravděpodobnost komplikací dokládají dosavadní provedené studie zjišťující imunogenicitu po záměně/substituci biologických léků. Přednášející odkazuje na studii Cohena a kol. (Cohen HP, Blauvelt A, Rifk in RM et al. Switching reference medicines to biosimilars: a systematic literature review of clinical outcomes. Drugs. 2018;78(4):463–478), ve které na základě 90 studií se 14 225 pacienty a 24 studií využívajících data ADA dochází k závěru, že úroveň efektivity a bezpečnosti nebyla nijak snížena a nebyl nalezen žádný důkaz zvýšené imunogenicity.

Ani u vybraných studií zabývajících se switchingem biosimilární monoklonální protilátky, imunogenecitou po několikanásobných záměnách biosimilars a referenční látky či imunogenicitou po záměně mezi biosimilars se neobjevily žádné bezpečnostní signály ani zvýšená imunogenicita.

„Biosimilars byly a jsou testovány v extenzivních fyzikálně‑chemických, funkčních a klinických studiích kompatibility. Zdá se, že všechny příklady neočekávané imunogenicity jsou zahrnuty do teoreticky možných následků – ‚špatných scénářů‘, které by mohly nastat po výrobní změně (např. horší stabilita),“ uvádí dr. Kurki, který se domnívá, že nesoulad mezi teoretickými obavami a daty získanými jak v praxi, tak v klinických studiích vede ke dvěma závěrům. Jednak že imunogenicita vztažená k záměně je velmi vzácná, nemůže být podchycena randomizovanými studiemi, a za druhé, že switch sám nemá vliv na imunogenicitu, což pokládá za pravděpodobnější.

Jak dr. Kurki uzavírá, imunogenicita biosimilars je pečlivě zhodnocena regulačními postupy v dané oblasti. Dostupná data z klinických studií a ze sledování v reálné praxi (RWE) nezvyšují obavy z imunogenicity a dokládají, že obavy z imunogenicity po switchingu jsou přehnané a nemají solidní teoretický podklad. Domnívá se, že pozorné sledování aplikace biosimilars v praxi je v tomto případě vhodnější pro detekci imunogenicity vztažené ke switchingu než běžné klinické studie.

Extrapolace indikací

Extrapolace indikací u onkologických biosimilars byla tématem přednášky dr. Joao Goncalvese (Faculdade Farmacia Universidade Lisboa, Portugalsko). Jako příklad extrapolace v běžné praxi uvádí indikace trastuzumabu, úspěšně podávaného v případech rozdílných typů tumorů, fází nemoci či kombinací s dalšími léčebnými postupy, konkrétně v kombinaci s rozdílnými chemoterapiemi, hormonálními terapiemi, pertuzumabem, v užití jako monoterapie, v adjuvantní a neadjuvantní léčbě, u metastazujícího karcinomu prsu nebo u metastazujícího karcinomu žaludku.

Extrapolaci vymezuje jako rozšíření užití léku na jiné schválené indikace založené na klinických a bezpečnostních datech z jedné hlavní indikace. Jde o ustálený princip akceptovaný regulačními autoritami, který je již léta používán u originálních biologických léků. Je využívána např. při podstatných změnách výrobního procesu u léku či při změně ve způsobu administrace léku. Kontrolní klinické studie, které jsou obvykle vyžadovány, ověřují a demonstrují ekvivalentní klinické aktivity, bezpečnost a efektivitu léčby u jednotlivých indikací. Extrapolace pak jsou poskytovány u všech schválených indikací a forem užití. Obdobné postupy jsou též užívány v hodnocení a testování u biosimilars.

Dr. Goncalves shrnuje: „Extrapolace nejsou zde nic nového. Jsou něco, co bylo používáno předtím a my je jen nyní užíváme pro biosimilars.“ Dodává, že lékaři by rádi viděli ověření formou studie fáze III u každé indikace, protože biosimilars považují za nové léky. V tomto bodě dr. Goncalves zdůrazňuje: „Biosimilární lék není nový lék. Je to starý lék, je to přesně stejná sekvence. Může to být nový produkt, ale ne nový lék.“

Vývoj biosimilars je dlouhodobý biofarmaceutický proces modifikace, jehož výsledek prochází pečlivým kontrolním schvalovacím procesem. Celý koncept biosimilarity vychází ze zásady, že referenční látka určuje pravidla a rozmezí pro kvalitu biosimilární molekuly. Biosimilars jsou tedy vyvinuty na základě informace z testování referenčního produktu. Vývoj biosimilární molekuly prochází fázemi, na jejichž počátku stojí charakteristika referenčního produktu a následná identifikace kritických atributů kvality (Critical Quality Attributes – CQAs), jež podávají fyzické, chemické, biologické, mikrobiologické a klinické charakteristiky, které tvoří limity, uvnitř nichž se musejí nacházet vlastnosti požadovaného produktu, neboť mohou mít dopad na klinickou aktivitu. Dalším krokem je vývoj jedinečné buněčné linie a výrobního procesu. Poté je vypracována charakteristika vyvinutého „kandidáta na biosimilární lék“, jehož similarita s referenční látkou a zejména splnění požadavků kritických atributů kvality (CQAs) budou zhodnoceny. Zejména pro extrapolaci má zásadní důležitost vyprofilování CQAs a detailní vyhodnocení mechaniky účinku látky (mechanism/modus of action – MoA). Dr. Goncalves lapidárně shrnuje: „To je koncept extrapolarity a to je též koncept biosimilarity: kritické atributy biosimilárního léku musejí být uvnitř rozmezí kvality, jež existuje pro originální lék. Profilování kritických atributů kvality je tedy pro extrapolaci velmi důležité.“

Závěrem…

Přednášející v panelu prezentovali přesvědčivé důkazy ze své praxe dokládající, že užívání biosimilars v onkologii je bezpečné a srovnatelné s referenčními léky a jejich vývoj, schvalování a výroba jsou pečlivě kontrolovány. Je přitom zřejmé, že přinášejí přímý benefit pro pacienty, ale mají i pozitivní ekonomický dopad, který se projeví větší dostupností léků a dalšími investicemi do zdravotního systému, což je další nepřímý přínos pro zdraví pacientů.

Zdroj: MT