Díky pokrokům ve farmakoterapii mnohočetný myelom není beznadějnou diagnózou
Programu výročního setkání Americké společnosti pro klinickou onkologii (ASCO) v Chicagu dominují v posledních letech zejména novinky na poli imunoterapie u solidních nádorů. Jsou zde ale prezentována i zásadní data týkající se hematologických malignit a spolu s postupem času se dá sledovat, k jak obrovskému posunu u některých těchto onemocnění dochází. Platí to i pro mnohočetný myelom. Ten představuje diagnózu, jejíž prognóza se v poslední dekádě markantně zlepšila díky vstupu nových molekul. Mnozí pacienti s touto chorobou přežívají i více než deset let, a pokud umírají, pak na jiná, nesouvisející onemocnění. Výsledky studií s novými léky přesvědčivě ukazují, že takových nemocných bude přibývat.
„Standardem léčby mnohočetného myelomu je v současné době sekvence několika léčebných linií, kdy se z palety dostupných přípravků vybírá terapie na míru konkrétnímu pacientovi. Látky mohou být podávány v monoterapii, stále častěji se však uplatňují kombinační režimy,“ uvedl na ASCO 2016 Sanjay Aggarwal, MD, ze společnosti Amgen.
Dr. Aggarwal se ve svém sdělení věnoval především proteasomovému inhibitoru II. generace karfilzomibu: „Tento tetrapeptidový epoxyketon se selektivně a ireverzibilně váže na N‑terminální threoninové aktivní místo proteasomu s následnou akumulací odpadních produktů v buňce a její apoptózou. Účinnost a bezpečnost karfilzomibu popsala zejména dvojice multicentrických klinických studií III. fáze ASPIRE a ENDEAVOR. Ve světle jejich zjištění byl karfilzomib ve Spojených státech schválen v kombinaci s dexamethasonem a případně i lenalidomidem pro léčbu nemocných s relabujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem, kteří již v minulosti obdrželi minimálně jednu předchozí linii léčby,“ upozornil.
Studie ASPIRE – nové subanalýzy podtrhují význam prvotních dat
Ve studii ASPIRE bylo sledováno celkem 792 nemocných s relabujícím mnohočetným myelomem. Ti dostávali buď pouze lenalidomid a dexamethason, nebo jim byl navíc k uvedené standardní kombinaci přidán karfilzomib. Primárním sledovaným parametrem byl čas do progrese onemocnění (PFS), kromě toho byla hodnocena celá řada dalších ukazatelů. Nemocní byli během randomizace stratifikováni podle koncentrace beta‑2 mikroglobulinu v séru a přítomnosti bortezomibu nebo lenalidomidu v předchozích terapeutických liniích. Populace nemocných ve studii ASPIRE byla již značně předléčená, více než polovina z nich za sebou měla transplantaci kostní dřeně, 66 procent již bylo léčeno bortezomibem (15 procent bylo k léčbě refrakterních) a 20 procent lenalidomidem (sedm procent bylo refrakterních). Koncentrace beta‑2 mikroglobulinu byla nižší než 2,5 mg/l u 19 procent sledovaných subjektů. Zařazeni byli pacienti jak z Evropy, tak ze Severní Ameriky a dalších světových regionů. Pacienti dostávali terapii v 28denních cyklech.
Podle výsledků interim analýzy studie ASPIRE, které byly publikovány loni v časopise NEJM, je zřejmé, že přidání karfilzomibu do terapeutického režimu přináší signifikantní prodloužení PFS, a to o téměř devět měsíců (26,3 měsíce vs. 17,6 měsíce). Pacienti léčení kombinací KRd přežívali bez progrese onemocnění více než dva roky, což je výsledek, který jsme doposud mohli vidět pouze u pacientů s nově diagnostikovaným MM. Tento trend je navíc poměrně konstantní napříč analyzovanými podskupinami rozdělenými podle věku, pohlaví, předchozí terapie nebo geografického regionu. Režim s karfilzomibem se ukázal jako superiorní rovněž z hlediska celkové míry odpovědi – ORR (87 procent vs. 67 procent) a kompletní odpovědi – CR (32 procent vs. 9 procent). „To, že díky moderní léčbě MM představuje spíše chronické onemocnění, dokládá také fakt, že mediánu celkového přežití nebylo během 42měsíčního sledovaného období dosaženo ani v jedné ze skupin, ve větvi s karfilzomibem zemřelo 36,1 procenta pacientů, ve větvi bez této látky potom 40,9 procenta. Karfilzomib rovněž vykázal uspokojivý bezpečnostní profil, přerušení terapie kvůli nežádoucím účinkům bylo nutné u 15,3 procent pacientů na režimu s touto látkou ve srovnání s 17,7 procenty pacientů bez karfilzomibu,“ komentoval dr. Aggarwal.
Na letošním ASCO byla prezentována čerstvá data ze sekundární post hoc analýzy studie ASPIRE, na které participovali také čeští autoři. Analýza se věnovala podskupině nemocných, kteří zaznamenali časnou progresi onemocnění po první terapeutické linii. Zařazeni byli ti pacienti, kteří relabovali již během jednoročního období od nasazení prvního léčebného režimu. Takových nemocných bylo do větve pouze s dexamethasonem a lenalidomidem randomizováno 72, do větve s lenalidomidem, dexamethasonem a karfilzomibem potom 87. „Medián PFS byl u časně relabujících pacientů po standardním protokolu studie ASPIRE ve větvi s karfilzomibem 24,1 měsíce, ve větvi pouze s lenalidomidem a dexamethasonem jen 12,5 měsíce. ORR byla potom 79,3 procenta ve skupině, která užívala trojkombinaci s karfilzomibem, ale jen 61,1 procenta na dexamethasonu s lenalidomidem. CR a lepší odpovědi dosáhlo 21,8 vs. 4,2 procenta nemocných,“ sdělil hlavní autor práce prof. Dr. Heinz Ludwig z Wilhelminenspital ve Vídni a pokračoval: „Kromě toho jsme sledovali také podskupinu nemocných, kteří před tím, než byli zařazeni do studie ASPIRE, zaznamenali časný relaps po transplantaci kostní dřeně.“ Relaps v jednoročním období po transplantaci postihl celkem 48 pacientů randomizovaných do větve s karfilzomibem a 49 pacientů, kteří byli náhodně přiřazeni do větve pouze s lenalidomidem a dexamethasonem. Medián PFS byl v této skupině 17,3 vs. 11,1 měsíce a i u těchto nemocných se tak trojkombinace ukázala jako superiorní. ORR byla potom 83,3 vs. 61,2 procenta a CR 12,6 vs. 4,1 procenta. Přidání karfilzomibu k lenalidomidu a dexamethasonu u předléčených nemocných s refrakterním a relabujícím mnohočetným myelomem je tak superiorní vůči samotnému lenalidomidu a dexamethasonu nejen v obecné populaci, ale také v populaci nemocných, kteří již zaznamenali v minulosti časný relaps. Lze se oprávněně domnívat, že tito pacienti mají agresivnější onemocnění. Komplexní kombinační léčbou nicméně lze jejich prognózu výrazně přiblížit obecné populaci s MM. To dokládá také fakt, že PFS nemocných, kteří dostávali karfilzomib, byl v obecné populaci 26,3 měsíce a u časně relabujících pacientů 24,1 měsíce. Ve skupině, která karfilzomib nedostávala, byl ale rozdíl výraznější – 17,6 měsíce u obecné populace, ale jen 12,5 měsíce u časně relabujících.
Ekonomické aspekty studie ASPIRE
Moderní léčba MM je sice velmi účinná, zvyšuje však finanční nároky na zdravotní systém. Ekonomickému srovnání režimů ze studie ASPIRE se věnovala práce, kterou na ASCO 2016 prezentoval její hlavní autor Andrzej Jakubowiak, MD, PhD, z University of Chicago. „Analýza hodnotila poměr cena/výkon obou režimů z pohledu plátce z USA. Využila predikční model progresí a úmrtí během následujících třiceti let a zhodnotila rovněž kvalitu života přežívajících nemocných. Zařazení karfilzomibu k dexamethasonu a lenalidomidu nemocným přidalo v průměru 1,134 roku bez progrese, 1,927 roku života a 1,616 QALY (quality‑adjusted life year). Vzhledem k tomu, že cena přidání karfilzomibu byla v USA 123 524 USD, je cena jednoho QALY 76 416 USD, která je ve většině západních zemí hodnocena jako přijatelná,“ řekl.
Součástí studie ASPIRE bylo také zhodnocení účinnosti a bezpečnosti kombinace karfilzomibu, dexamethasonu a lenalidomidu v jednotlivých podskupinách nemocných, rozdělených podle cytogenetického rizika. Data z této subanalýzy jsou známá již od konce loňského roku. Pro toto hodnocení byly nemocným při vstupu do studie odebrány histologické vzorky kostní dřeně, na kterých byla následně provedena fluorescenční in situ hybridizace. Vysoce riziková skupina zahrnovala pacienty s genetickým subtypem translokací t(4;14) nebo t(14;16), případně nemocné s delecí 17p ve více než 60 procentech plazmatických buněk. Skupina se standardním rizikem potom sdružovala všechny ostatní nemocné se známým úvodním cytogenetickým profilem. V obou sledovaných větvích bylo srovnatelné rozložení nemocných s různým cytogenetickým rizikem a soubor tak byl uspokojivě randomizován, vysoce rizikových nemocných byla v každé z obou větví necelá čtvrtina. Medián PFS vysoce rizikové skupiny byl 23,1 měsíce při užívání karfilzomibu, ale jenom 13,9 měsíce při podávání pouze dexamethasonu s lenalidomidem. PFS skupiny se standardním rizikem byl ve větvi s karfilzomibem 29,6 měsíce, ve skupině bez karfilzomibu 19,5 měsíce. Celková míra odpovědi byla ve vysoce rizikové skupině 79,2 vs. 59,6 procenta, ve skupině s rizikem standardním se při užívání karfilzomibu vyšplhala na 91,2 procenta, bez karfilzomibu zůstala na 73,5 procenta. Kompletní odpovědi dosáhlo 29,2 procenta, respektive 5,8 procenta nemocných z rizikové skupiny a 38,1, respektive 6,5 procenta ze skupiny standardní. Medián délky odpovědi byl v rizikové skupině 22,2 vs. 14,9 měsíce, ve skupině standardní potom 30,4 vs. 20,4 měsíce. Léčba byla poměrně agresivní, mezi nemocnými ve vysoce rizikové skupině zaznamenalo nežádoucí účinky stupně 3 nebo vyšší 89,1 procenta pacientů na karfilzomibu s dexamethasonem a lenalidomidem oproti 78,4 procenta z těch, kteří karfilzomid v terapeutickém režimu neměli. U nemocných se standardním rizikem byla potom incidence vážných nežádoucích účinků v obou větvích srovnatelná, 85,6 vs. 84,5 procenta.
Pacientům s vysoce rizikovým cytogenetickým profilem přineslo přidání karfilzomibu do terapeutického režimu prodloužení mediánu PFS o 9 měsíců a celkově léčba lenalidomidem, dexamethasonem a karfilzomibem vykázala prodloužení PFS o téměř dva roky. Ve skupině standardní potom měli nemocní na trojkombinační léčbě medián PFS o 10 měsíců delší oproti nemocným na dvojkombinaci. Podávání karfilzomibu, dexamethasonu a lenalidomidu pacientům s relabujícím mnohočetným myelomem je tak podpořeno výhodným poměrem účinnosti a bezpečnosti, bez ohledu na stav cytogenetického rizika.
Obdobné výsledky studie ENDEAVOR
Analogické výsledky přinesla také studie ENDEAVOR, která randomizovala 929 nemocných s refrakterním nebo relabujícím mnohočetným myelomem buď ke kombinaci karfilzomibu s dexamethasonem, nebo ke kombinaci inhibitoru proteasomu první generace bortezomibu s dexamethasonem. Z výsledků interim analýzy je zřejmé, že medián PFS byl při použití karfilzomibu signifikantně delší (18,7 vs. 9,4 měsíce).
Na prosincovém ASH byla potom prezentována data z podskupin nemocných rozdělených podle počtu předchozích léčebných linií a podle toho, zda již někdy v minulosti dostávali bortezomib nebo lenalidomid. Ukázalo se, že u nemocných, kteří v minulosti dostávali pouze jednu linii terapie, byl rozdíl PFS více než rok (PFS 22,2 vs. 10,1 měsíce). Také u pacientů, kteří již měli za sebou dvě a více linií, byl karfilzomib účinnější než bortezomib (PFS 14,9 vs. 8,4 měsíce). Podobně dopadla také analýza míry odpovědi. Ve skupině nemocných, kteří měli za sebou jen jednu linii, celkově odpovědělo na karfilzomib s dexamethasonem 11,8 procenta, na bortezomib s dexamethasonem potom jen 7,8 procenta. U těch, kteří již dostávali dvě a více linií, byl rozdíl ještě výraznější, CR byla 13,4 vs. 4,7 procenta. Z hlediska bezpečnosti se oba režimy zásadně nelišily, terapii muselo kvůli nežádoucímu účinku přerušit 17,2, respektive 18,5 procenta nemocných, kteří užívali inhibitor proteasomu v kombinaci s kortikoidem v druhé linii, a 22,5, respektive 23,1 procenta z těch, kteří jej užívali ve třetí a následujících liniích. „Zajímavé výsledky přinesla také analýza podle typu předchozí terapie. Zde se ukázalo, že karfilzomib je superiorní oproti bortezomibu jak u těch, kteří již v minulosti bortezomib užívali (medián PFS 15,8 vs. 8,1 měsíce), tak u nemocných k bortezomibu naivních (mediánu PFS nebylo dosaženo vs. 11,2 měsíce). Obdobná analýza byla provedena také pro lenalidomid, ti, kteří ho v minulosti dostávali, vykázali na kombinaci karfilzomibu a dexamethasonu medián PFS 12,9 měsíce, na bortezomibu a dexamethasonu pak 7,3 měsíce, u nemocných k lenalidomidu naivních pak byl medián PFS 22,2 vs. 10,2 měsíce,“ uvedl Phillippe Moreau, MD, z University of Nantes ve Francii.
Také ve studii ENDEAVOR byla provedena analýza podskupin rozdělených podle cytogenetického rizika. Vysoce riziková skupina zahrnovala pacienty s genetickým subtypem translokací t(4;14) nebo t(14;16) ve více než desetině plazmatických buněk, případně nemocné s delecí 17p ve více než 20 procentech plazmatických buněk. Skupina se standardním rizikem potom sdružovala všechny ostatní nemocné se známým úvodním cytogenetickým profilem. „I zde vykázala skupina s vysokým cytogenetickým rizikem obecně horší výsledky, medián PFS byl ve větvi s karfilzomibem 8,8 měsíce, ve větvi s bortezomibem potom 6,0 měsíce. Nemocní se standardním cytogenetickým rizikem potom při užívání karfilzomibu nedosáhli mediánu PFS, při užívání bortezomibu byl medián PFS 10,2 měsíce,“ dodal autor subanalýzy prof. Dr. Wee‑Joo Chng z National University Cancer Institute v Singapuru.
Zdroj: Medical Tribune