Diabetologický cestopis z Chicaga

Den první: Jak se vážou gliptiny a kouzlo farmakoekonomiky

Možná to víte, ale já to nevěděl. Při prvním bližším prozkoumání mapy města Chicago jsem objevil čtvrť Pilsen. Tak je zvěčněn podíl Čechů na budování třetího největšího města USA. Soudě podle centra, docela se jim to povedlo. Říká se, že Chicago má nejhezčí centrum (jak domorodci a ostatní etnika říkají – downtown) s mrakodrapy. Asi i místní jsou na siluetu města pyšní, protože tvoří základ symbolu letošního kongresu Americké diabetologické společnosti ADA 2013.

V pátek dopoledne jsem navštívil presympozium věnované inkretinové terapii. Nejvíce mě zaujala přednáška Carolin Deacon z Dánska, která se věnovala podrobnému zhodnocení pěti registrovaných gliptinů. Konečně jsem pochopil, jak je to ve skutečnosti s častokrát citovanými rozdíly ve vazbě gliptinů na enzym DPP 4, který inhibují. Všechny gliptiny se vážou na aktivní místo enzymu DPP 4, čímž tento enzym inaktivují, v důsledku se sníží rychlost odbourávání GLP‑1, jeho koncentrace se zvýší, což pak zodpovídá za vlastní účinky terapie gliptiny. Ty gliptiny, které mají kovalentní vazbu (například vildagliptin), se vážou na enzym DPP 4 pevně, což znamená, že po hydrolýze komplexu gliptinu a enzymu DPP 4 nemohou dále účinkovat. Na rozdíl od této situace se gliptiny s nekovalentní vazbou (například sitagliptin) mohou z vazby na DPP 4 uvolnit a inhibovat další molekuly enzymu. Klinický efekt gliptinů je ale závislý na dvou základních parametrech – schopnosti inhibovat aktivitu enzymu DPP 4 a poločasu účinku. Sitagliptin, vildagliptin, alogliptin a linagliptin inhibují aktivitu DPP 4 z více než 90 %, saxagliptin ze 70–80 %.

V odpoledních hodinách byl jeden z přehledných přednáškových bloků věnován ekonomice prevence a terapie diabetu. I když nejsou data ze studií provedených v USA bez úpravy přenositelná do podmínek v ČR, výsledky stojí za zmínku. Ekonomický přínos prevence diabetu 2. typu analyzoval W. Herman zejména na základě dat z prodlouženého sledování studie DPP (Diabetes Prevention Program). Všem jsou známé výsledky studie – u osob s prediabetem snížila životospráva (dieta, cvičení a redukce hmotnosti) riziko vzniku diabetu, u mladších a obéznějších osob toto riziko podobným způsobem snížil metformin. Efekt obou intervencí přetrvával dlouhodobě. V podmínkách zdravotnictví USA byla prevence hodnocena z hlediska nákladů na QALY (zjednodušeně cena získaného roku kvalitního života) jako přijatelná, intervence u prediabetu je tedy nákladově efektivní. Důležitou podmínku zmínil přednášející na konci – přínosné jsou preventivní programy pouze v situaci, kdy jsou, krom jiného, podporovány vládní politikou.

Přednáška T. P. Gilmera týkající se efektivity léčby diabetu byla spíše postgraduálně vzdělávající – první polovina byla věnována popisu způsobů hodnocení efektivity léčby diabetu. Připomenu nejzákladnější skutečnosti – pro výpočty se používá matematické a statistické modelování. V principu jde o to, že z dat, která máme k dispozici z klinických studií, modelujeme přínos terapie v dlouhodobém časovém údobí. Modely se používají proto, že tak dlouhodobé studie, jak bychom potřebovali pro farmakoekonomické analýzy, nejsou k dispozici. Vychází se tedy z předpokladu, že léčba pozitivně ovlivňuje rizikové faktory v krátkodobém časovém údobí, ve střednědobém pak incidenci a prevalenci komplikací, v dlouhodobém horizontu pak šetří životy a kvalitu života. Porovnávají se náklady na léčbu se ztrátou způsobenou náklady na léčbu komplikací, případně se ztrátou způsobenou úmrtím pacientů. Základní model vychází z dat studie UKPDS, která jsou dále validována daty z novějších studií. Velmi se mi líbil analytický přístup, který lze shrnout do jednoduchého konstatování – individuálně hledáme pro pacienta takovou léčbu, která by byla vyrovnaným kompromisem mezi náklady a přínosy vyjádřenými v ekonomických parametrech. Smysl má intenzifikace terapie pouze tehdy, když její vliv přetrvává dostatečně dlouho. Závěr byl nejdůležitější – celkově lze hodnotit terapii diabetu a jeho komorbidit jako nákladově efektivní. V USA tedy platí, že léčit diabetes se vyplácí.

Soudím, že tyto přednášky jsou pro lékaře spíše nudné a nezáživné. Nicméně jsem přesvědčen, že s příchodem nové léčby (inkretiny, glifloziny, nová inzulinová analoga…) je třeba získat základní představu o nákladové efektivitě této terapie. Velice zjednodušeně – při obhajobě nové léčby častokráte slýcháme argument – je to moc drahé. Farmakoekonomické analýzy jsou nutné k tomu, abychom mohli novou léčbu obhájit nejen z pohledu medicínského (je bezpečná a účinná), ale i z pohledu farmakoekonomického.

Obyvatelům USA a jejich kultuře se mnohdy vyčítá, že vše přepočítávají na peníze. Asi nelze na tento jmenovatel přepočítat v životě vše, nicméně medicíně v České republice by více farmakoekonomických analýz jistě prospělo. Prvním krokem by však měla být politická deklarace, kolik jsme ochotni zaplatit za QALY (rok kvalitního života). Se znalostí výsledků několika farmakoekonomických analýz platných pro ČR jsem přesvědčen, že by diskuse o smysluplnosti intenzivní a kvalitní terapie diabetu v naší zemi rychle ustaly.

Den druhý: České stopy v Chicagu

Chicago je v mysli běžného obyvatele střední Evropy spjato nejen s dávnými historkami o mafii vedené Al Caponem, ale také s úspěšným starostou města, který byl původem z Čech. Po této osobnosti se jmenuje Cermak Road, která vede přímo k McCormickovu centru – místu, kam se letos sjíždí celý diabetologický svět. Jestli je v mysli obyvatel města starosta Čermák stejně významnou osobou, jako je délka ulice po něm pojmenované, můžeme být na svého rodáka hrdí. Nicméně předpokládám, že většina účastníků kongresu o panu Čermákovi nic neví, ale jsou zvědaví na nové zprávy ze světa diabetologické vědy, na přehledné přednášky sledující nejen hlavní proudy vývoje, ale i minoritní oblasti diabetologie, a také na novinky představené technologickými a farmaceutickými společnostmi.

Na kongres jsem se po absolvování dopoledního pátečního sympozia v centru Chicaga vydal pěšky. Nebyl jsem ale pamětliv, že jsem v Americe. To, co na mapě vypadalo jako kousek, krátká procházka, bylo ve skutečnosti v poledním dusnu poměrně odvážným počinem. Prošel jsem celou Michigan Avenue, na konci jsem nešel, ale plazil se rychlostí hlemýždě. Ještě že je Chicagu důvodně přezdíváno Město větrů (vanou od Michigenského jezera), osvěžující poryvy byly mou spásou.

Později odpoledne jsem se šel se zvědavostí podívat na přednášku R. G. Nelsona s názvem Hyperglykémie – co je nového u chronického onemocnění ledvin? V krátkosti mohu konstatovat – nic.

Den třetí: I játra pracují v cirkadiánním rytmu

Pravý začátek kongresu ADA 2013 byl až v sobotu. Od 8 hodin probíhají souběžně odborná originální sdělení, přehledné přednášky a sympozia. V 10 hodin (ani o minutu dříve) se otevírají prostory prezentace posterů a výstavy farmaceutických společností. Pravidelně se mi stává (stejně jako skoro každému, koho na kongresu potkám), že s lítostí pominu některé sympozium, abych stihnul jiné, na kterém pak občas zalituji, že jsem nešel na třetí. No jo, to je život.

Z dopoledního programu pro vás vybírám dvě přednášky. První s názvem Regulace metabolického cirkadiánního cyklu v játrech (Jiandie D. Lin) se pokusím přetlumočit podrobněji. Téma je pro mě novinkou (proto jsem si přednášku vybral), tak znalé prosím o prominutí, pokud se dopustím nepřesnosti či zjednodušení.

Živá příroda podléhá dennímu cyklu, čemuž se nelze divit, když se země otáčí a střídá se den a noc. Cirkadiánní rytmus není nic nového, ale že existuje a je cirkadiánně řízen i metabolismus jaterních buněk, to mě překvapilo. Kromě vlivů, které souvisejí s příjmem potravy (případně hladověním), nutností produkce tepla (v zimě), zabezpečením energie, je energetický metabolismus hepatocytů ovlivňován také složitým systémem humorální regulace závislé na denním čase. Hlavní roli hrají transkripční kofaktory PGC 1α a β. Exprese genů pro PGC 1α je rytmická, závisí tedy na čase, a souvisí s koaktivací nukleárních sirotčích genů ROR. PGC 1α stimuluje transkripci USP2 (ubikvitin /což je asi známý koenzym Q 10/ specifické protézy 2) v hepatocytech. Izoformy USP2 jsou regulovány podle času a významně ovlivňují produkci glukózy v játrech. USP2 například zesiluje efekt kortikoidů v jaterní buňce. No a jak to celé souvisí s cirkadiánními rytmy? Metabolismus jaterní buňky je ovlivňován dvěma cestami – jednak typicky nutričními substráty a klasickými hormony, jednak cirkadiánně cestou PGC 1α. Význam těchto poznatků není asi v současnosti žádný, můžeme ale spekulovat o tom, že pravidelná životospráva bude pro pacienty s diabetem docela vhodná, o tom, že diabetikům neprospívá změna na letní čas a zpět, a také o tom, že někteří pacienti mají výše uvedený metabolický rytmus zásadně poškozen a někdo chytrý najde farmakologickou intervenci, která rytmus napraví.

Ale zpět na zem. Hodně se v poslední době diskutovalo o přínosu CT koronarografie pro stanovení rizika kardiovaskulárních komplikací u pacientů s diabetem. Je známo, že tato neinvazivní metoda (neinvazivní je, ale zátěž zářením není úplně zanedbatelná) je celkem přesná. V přednášce D. Andreiniho byla prezentována data z pětiletého sledování souboru téměř 400 pacientů s diabetem, u kterých byla CT koronarografie provedena. Závěr je dvojí – ti pacienti, kteří měli minimální nález na věnčitých tepnách, mají excelentně dobrou životní prognózu stran rizika kardiovaskulárních příhod (což se dá celkem předpokládat) a CT koronarografie nepřináší o mnoho lepší výsledky než další metody. Když se zamyslíte nad výsledky, je jasné, proč nelze paušalizovat riziko kardiovaskulárních příhod u diabetiků. Velmi mě zaujalo, že pacienti byli po vyšetření předáni zpět do standardní péče svých lékařů a že autor nijak nepopsal jistě vhodnou intenzivní intervenci u těch nemocných, kteří měli při vyšetření nález stenóz na koronárním řečišti. No, asi to v Itálii je samozřejmost.

Po dvou hodinách soustředění jsem se vydal na postery – Amerika je přesná, nepustili nás dříve než v naplánovaných 10 hodin.

Den čtvrtý: Co je na diabetologickém obzoru

Chicago se pyšní tím, že zde vznikly první mrakodrapy. Pak se rozšířily do celé Ameriky i dále do světa. Chicagoans (jak se údajně místní nazývají) jsou na to náramně pyšní, popravdě nelze popřít intenzivní dojem, kterým centrum města působí. Poukazují na svérázné styly, kterými jsou jednotlivé výškové budovy postaveny. Ale protože nejsem odborník, dovedu posoudit jenom to, jestli se mi líbí, nebo ne. Zaujala mě ta s názvem „Carbide & Carbon Building“. Jistě jsou v Chicagu i hezčí mrakodrapy, ale nejvyšší stupeň zájmu si u mě získaly přednášky z bloku originálních sdělení o nových terapeutických možnostech diabetu 2. typu. Krátký přehled přikládám.

FGF21 (fibroblast growth hormone) je hormon, který pozitivně ovlivňuje glykémii, snižuje tělesnou hmotnost, ovlivňuje metabolismus lipidů a energetický metabolismus. Byl připraven analog, který byl testován v dávce 1, 3 a 20 mg v klinické studii kontrolované placebem. Změny glykémie nalačno byly v závislosti na dávce, překvapivě (pro mě, jistě ne pro autory) stejně tak klesá inzulinémie nalačno. Dvě nejvyšší testované dávky snížily významně triglyceridy, LDL cholesterol (statisticky i klinicky významně), snížily i hmotnost o necelé dva kilogramy. Významně se zvýšila sérová koncentrace kyseliny betahydroxymáselné, což odpovídá zvýšené oxidaci lipidů. Pozitivní nález je zvýšení adiponektinu. Nebyly zaznamenány hypoglykémie. Testovaný preparát má kódové označení LY2405319, je to peptid, takže nepřekvapí, že po aplikaci se objevily pozitivní protilátky.

U diabetiků 2. typu je zvýšená koncentrace glukagonu nalačno i postprandiálně, což způsobuje zvýšený výdej glukózy z jater (korelátem je zvýšená glykémie). LY2409021 je antagonista glukagonu, soutěží s glukagonem o vazbu na receptoru. Studie fáze IIa s tímto preparátem doložila zlepšení glykémie, hypoglykémie přitom vznikala vzácně. Relativně častým nálezem bylo přechodné zvýšení transamináz. Přesto byly výsledky hodnoceny jako slibné, a proto byla provedena klinická studie fáze III v délce 28 týdnů. Hodnocen byl účinek dávek 2,5 mg, 10 a 20 mg a placebo. Látka byla aplikována jako monoterapie či v kombinaci s metforminem. Hodnocena byla účinnost a bezpečnost. Randomizováno bylo 263 pacientů, studii dokončilo 151. Glykovaný hemoglobin se snížil pro vyšší dávky o 0,78 %, resp. 0,92 %. Z 254 pacientů jich 8 zvýšilo ALT více než na trojnásobek, došlo však k normalizaci po ukončení terapie. Nebyl nalezen vliv na hmotnost, krevní tlak, lipidy v závislosti na dávce, nebyla zaznamenána změna tepové frekvence ani změny na EKG. Incidence hypoglykémie se nelišila ve srovnání s placebem. Jako závažné nežádoucí účinky byly hodnoceny 3× zvýšení ALT a jednou fibrilace síní. Další vývoj látky pokračuje.

Den pátý: Metabezita jako středobod všeho

Na mezinárodních kongresech velikosti ADA se vyměňují nejen informace globálně, ale také mikroby globálně. Při pozorném poslechu v temných sálech slyšíte první dny nejen přednášející, ale také sem tam pokašlávání, odkašlávání. S postupujícími dny tento „šumokašel“ roste na intenzitě. Zejména na amerických kongresech je to jev zřetelný, což jistě souvisí se zálibou Američanů chladit místnosti více, než je obvyklé.

Z rozpáleného autobusu nebo předsálí vejdete do přednáškové místnosti, posadíte se a dvě hodiny (to je obvyklá délka jednoho bloku) se zchlazujete na podobvyklou tělesnou teplotu. Není divu, že se šíří různé projevy nachlazení. Tuhle jsem čekal déle na výtah v hotelu (výtahy jsou také klimatizovány), zřejmě se někde „kousnul“, když přijel, vystoupili z něj toporně dva jedinci, měli výrazy zmrzlého muže/ženy. Asi je od umrznutí dělily jen vteřiny. Nicméně, v chladu přednáškových místností se můžeme zahřívat intenzivním vstřebáváním informací od přednášejích a ještě intenzivnějším promýšlením řečeného.

Úvodní přednáška k bloku nových terapeutických možností byla přednesena Allisonem B. Goldfinem. Byla zamyšlením o směřování vývoje farmakoterapie pro diabetes zejména 2. typu. Předkládám několik myšlenek, které mě zaujaly. Důsledkem požadavku na prokázání kardiovaskulární bezpečnosti je nutnost provádění rozsáhlých studií fáze III, což zpětně odsouvá uvedení léku do klinické praxe a zvyšuje náklady na vývoj, ty se zpětně promítají do ceny, což znepřístupňuje lék řadě nemocných. Řešením může být v současné době provádění jednoduchých velkých klinických studií, které využívají možností elektronického CRF, jsou přitom kontrolovány stejně jako běžné klinické studie, mají ale jednodušší design, hledají odpověď na jednu, dvě otázky. Takovéto svým zadáním jednoduché klinické studie zkrátí dobu uvedení léku na trh a sníží náklady. Schválení léku může být pak realizováno v jednotlivých krocích, které na sebe navazují. To je jedna z možností, jak urychlit vývoj. Celý problém terapie diabetu 2. typu je ale v tom, že je těžké ovlivnit obezitu se všemi důsledky. Zatím se to nikomu moc nedaří. Allison B. Goldfin proto uvedl termín METABEZITA, který je všeobjímající pro veškeré metabolické dopady obezity a snad v sobě zahrnuje i určitou míru reflexe základní pozice, ústředního bodu, ke kterému směřují všechny predisponující faktory, a od kterého se odvíjejí všechny návazné dopady – komplikace…

Z originálních sdělení tentokrát vybírám krátkou informaci o farmakokinetice a farmakodynamice nové koncentrace inzulinu glargin – 300 jednotek/ ml. Prezentované výsledky ukázaly, že v dávce 0,4 a 0,6 jednotky na kilogram tělesné hmotnosti je účinný okolo 30 hodin. Studie byla provedena metodou clampu u diabetiků 1. typu. Výsledky jsou dle promítnutých grafů velmi přesvědčivé, navíc v této koncentraci inzulin glargin prokazuje snížení variability účinku, resp. dobrou stabilitu účinku. Tak rychle s ním do praxe.

Zdroj: Medical Tribune