Deset let v diabetologii: vše je jinak

V roce 1869 objevil Paul Langerhans „ostrůvky“ ve slinivce. Již roku 1921 Federick Banting a Charles Best extrahovali inzulin, kterým byl již v roce 1922 úspěšně léčen Leonard Thompson, 14letý pacient s diabetem 1. typu. Na současnou dobu neuvěřitelně rychlý pokrok. Za dalších 80 let se k diabetikům 1. typu propracoval selfmonitoring, glykovaný hemoglobin, inzulinové pumpy, „fyziologický“ způsob terapie diabetu 1. typu – režim bazálního a bolusového inzulinu, transplantace slinivky a ledvin a zejména pochopení, že nejlepší prevencí pozdních komplikací diabetu je těsná kompenzace, které dosáhne sám pacient, pokud je dobře edukovaný a může si svou terapii přizpůsobit svému vlastnímu životu. Medicína se v této oblasti dostala na jakousi pomyslnou odpočinkovou plošinu. Další pokrok je sice v dohledu (biotechnologie, uzavřené okruhy aplikace inzulinu, prevence vzniku diabetu 1. typu), ale bohužel, zdá se, že na praktické aplikace budeme ještě dlouhou dobu čekat. V posledních deseti letech se však převratné změny udály v oblasti péče o pacienty s diabetem 2. typu.

Zlepšení sociálních podmínek, léčba infekcí, očkování, dostatek potravy a obecný pokrok medicíny vedly k prodloužení života (nejen v tzv. rozvinutých zemích). Snížení fyzické náročnosti práce a zlepšená dostupnost potravin vedly ke zvýšení počtu osob s nadváhou či obezitou. Výsledkem bylo prudké zvýšení prevalence diabetu 2. typu (genetické předpoklady, riziko manifestace se zvyšuje s věkem, s nedostatkem pohybu a depotním tukem). Přitom od objevu inzulinu do začátku tohoto století se v oblasti péče o pacienty s diabetem 2. typu tak moc zase nezměnilo. Léčba cílená na dosažení pouze asymptomatického stavu, sulfonylurea devastující sekreci inzulinu (s výjimkou gliklazidu), zázračný metformin, akarbóza v reálném světě použitelná s výrazným omezením. Jako v království Šípkové Růženky. Diabetologie a diabetici ale měli naštěstí štěstí. V době, kdy se zjistilo, že vše má být jinak, se objevily i prostředky, které vše dělat jinak umožnily.

Glitazony

Dvě molekuly – pioglitazon a rosiglitazon. Ovlivněním exprese genů pozitivně ovlivnily inzulinovou rezistenci. Účinek s pozvolným nástupem. Postupem doby byly objeveny limitující nežádoucí účinky. Obecné – retence tekutin, zvýšené riziko kardiálního selhání, zvýšené riziko fraktur zejména horních končetin u žen. Specifické, vázané na jednotlivé molekuly. Pioglitazon je doposud podezříván ze zvýšení rizika karcinomu močového měchýře. Jednoznačné důkazy však nejsou k dispozici. Rosiglitazon byl stažen z trhu z důvodu zvýšeného rizika kardiovaskulárních komplikací (i když celkovou mortalitu asi snižoval). Nově jeho používání FDA povolila. S odstupem doby soudím, že osud glitazonů kopíruje osudy velké části farmak. Jejich užívání není bez nebezpečí, na druhé straně je to jediná skupina farmak, která jednoznačně ovlivňuje jednu ze základních patofyziologických poruch vedoucích k diabetu 2. typu – inzulinovou rezistenci.

Glitazary

Měly být ještě lepší než glitazony, navíc k jejich efektu přidaly účinek fibrátů. Velké naděje skončily u prvních dvou molekul – muraglitazaru a tesaglitazaru. Vývoj zastaven pro zvýšené kardiovaskulární riziko. Na konci roku 2013 byl zastaven další vývoj také velmi nadějného aleglitazaru (jeho vliv na kompenzaci byl neuvěřitelný, stejně jako zvýšení HDL cholesterolu a snížení triglyceridů). Objevily se také nežádoucí účinky, zejména omezení funkce ledvin. Zdá se, že tato skupina je slepou uličkou vývoje. Maně mě napadá, že nevím o analýze, která by vyhodnotila účinek současného podání glitazonů a fibrátů.

Bazální inzulin

Tichá revoluce. Princip postulován ještě v minulém tisíciletí (rád zmiňuji, že jeden z prvních, kdo jej vyzkoušel, byl dr. Křen, výsledky publikoval v Luhačovicích). Podstata vtipně jednoduchá – aplikace inzulinu na noc omezí produkci glukózy jaterními buňkami a sníží ranní glykémii, tím posune celodenní profil glykémie níže, zlepší kompenzaci. Jak to tak v historii bývá, k rozšíření využití se muselo počkat na vhodnější nástroj než inzulin NPH. Tím vhodnějším nástrojem byl první analog inzulinu, jehož účinek přetrvával u většiny pacientů celých 24 hodin, současně vykazoval v porovnání s inzulinem NPH plošší křivku průběhu účinku a menší variabilitu. Důsledkem těchto rozdílů bylo zejména nižší riziko nočních hypoglykémií. Od studie Treat‑to‑Target (Riddle et al., 2003) je zřejmé, že režim bazálního inzulinu (dříve se označoval jako „noční“ inzulin či „bed time insulin“) je postupem volby u všech pacientů s diabetem 2. typu, u nichž nestačí ke kompenzaci životospráva a základní léčba perorálními antidiabetiky. Tato koncepce měla dva zásadní důsledky. Prvním bylo ustanovení inzulinu glargin jako jistého etalonu bazálního inzulinu. Zejména v USA se stal natolik zlatým standardem, že prakticky veškerá nová farmaka mají ve studijním plánu přímé srovnání s léčbou inzulinem glargin, obvykle v podobě tzv. non‑inferioritní studie.

Titrace

Jde o druhý důsledek výše uvedené studie. Začátkem minulého desetiletí převládal názor, že pacient s diabetem 2. typu nemá moc co mluvit do léčby, tu prostě předepíše lékař a pacient do ní nezasahuje. Titrace znamenala úplné převrácení pozice pacienta: podle glykémie nalačno si sám upravoval dávku inzulinu. Ačkoliv se tento princip běžně užíval v léčbě diabetu 1. typu, pro diabetiky 2. typu to byl naprostý zlom v chápání jejich participace na terapii.

Heart protection study

(HPS; Lancet, 2002)

Tak nějak jako samozřejmost se brala skutečnost, že pacienti s diabetem 2. typu mají nedlouhý život, přitom nejčastěji jej ukončí cévní katastrofa. Koncem minulého století se ukázalo, že kardiovaskulární riziko pacientů s diabetem je několikanásobné v porovnání s nediabetickou populací odpovídajícího věku (naštěstí tato informace, i když se stále recykluje, pro současnost neplatí – tedy pokud je pacient důsledně léčen). Je s podivem, že dlouhou dobu se potenciálu intervence statiny u diabetiků moc nevěnovala pozornost. Přelom přinesl výsledek studie HPS, z více než 20 000 osob byla téměř třetina pacientů s diabetem. Podávání 40 mg simvastatinu skutečně významně snížilo jejich kardiovaskulární riziko, a to bez ohledu na jakýkoli přidružený faktor (věk, typ diabetu, kompenzaci…). Od doby studie HPS máme celkem jasno, většina pacientů s diabetem 2. typu by měla mít v terapii statin. A pokud nestačí, pak je ideálním doplněním ezetimib, který funguje u pacientů s metabolickým syndromem (což je většina nemocných diabetiků 2. typu) obzvlášť dobře.

Postprandiální glykémie

Chytrá modelová konstrukce. Odhlédneme‑li od epidemiologických studií, které soustředily pozornost na fenomén postprandiální glykémie, protože se ukázalo, že je nezávislým rizikovým kardiovaskulárním faktorem, je její znalost nutná pro správnou terapii diabetu. V 90. letech minulého století nikoho moc nezajímala, nyní je základním údajem, který potřebujeme pro úpravu terapie.

Hypoglykémie

Odvrácená strana těsné kompenzace. Její riziko roste s intenzitou terapie. Intenzivní terapie je nutná k normalizaci glykémie, což je nejracionálnější cesta k minimalizaci rizika specifických (a zčásti také nespecifických) komplikací diabetu. Sama o sobě však hypoglykémie různými mechanismy precipituje akutní koronární příhody, náhlou smrt. Hypoglykémie se tak stala limitujícím faktorem pro intenzivní terapii diabetu, což se ukázalo zejména po zastavení ne zcela povedené studie ACCORD. S jistou mírou nadsázky se dá konstatovat, že celou koncepci intenzivní terapie diabetu 2. typu zachránily inkretiny, které se vynořily na scéně právě ve chvíli, kdy se objevily názory, že normalizace glykémie je vlastně škodlivá a snaha o těsnou kompenzaci je zavrženíhodná myšlenka (nepochopení příčiny a následku, pročpak asi máme normální glykémii?).

Inkretinová terapie

Je odvozena od účinku GLP‑1, postprandiálně produkovaného hormonu. Jeho účinek můžeme využít dvěma způsoby. Prvním jsou agonisté receptoru pro GLP‑1 (analoga GLP‑1). Aplikují se subkutánně, mají relativně nadprůměrný efekt, vyšší incidenci nežádoucích účinků. Navíc vedou k redukci hmotnosti v důsledku omezení nezřízené (někdy i zřízené) chuti k jídlu, která je většině jedinců lidského rodu vlastní, neb nás chránila před smrtí hlady. Druhou, elegantní cestou jsou gliptiny (inhibitory DPP4), využívající endogenní GLP‑1. Inhibicí DPP4, což je enzym, který rozkládá GLP‑1, se zvýší koncentrace GLP‑1 na trojnásobek. Jednoduché perorální podání, minimum nežádoucích účinků, velmi dobrá tolerance a účinky. Sitagliptin, první z gliptinů, se stal tak oblíbeným, že nahradil inzulin glargin jako porovnávací lék pro nové molekuly. Kdo se mu vyrovná, má své místo na diabetologickém nebi zajištěno. Společné oběma farmakologickým skupinám je minimální riziko hypoglykémie (je shodné s placebem). Právě proto inkretinová léčba pomohla diabetologii – ukázala, že lze dosáhnout normoglykémie bez rizika přestřelení do hypoglykémie.

Glifloziny

Opět je vše vzhůru nohama. Glykosurie je příznak dekompenzovaného diabetu. Glifloziny (inhibitory SGLT2) blokují zpětnou resorpci glukózy v ledvinách, tím vyvolávají arteficiální glykosurii (ztráty okolo 70 g glukózy denně), snižují glykémii a snižují hmotnost. Přijetí tohoto konceptu vyžaduje nějaký čas na vstřebání – s cílem léčit vyvoláváme aktivně symptom dekompenzace. Účinkují nezávisle na čemkoliv, proto se dají užít u všech nemocných, kteří mají dostatečnou glomerulární filtraci. Registrovány v Evropě i USA, v České republice budou snad v polovině roku. Nežádoucí účinky nemnohé, vyjma mykotických infekcí genitálu (upozornění pro nediabetology – připravte se na zachycení neobvyklého fenoménu – dobře kompenzovaný pacient s masivní glykosurií).

Zatím pouze nadějné cesty

Glifamy – účinkují přes receptor GPR40, který reaguje na volné mastné kyseliny. Zlepšují sekreci inzulinu. Vývoj fasiglifamu, jedné z prvních látek této skupiny, byl zastaven. Růstový faktor fibroblastů 21 (FGF21) ovlivňuje metabolismus tuků (zvyšuje jejich oxidaci), jsou připraveny látky, které stimulují jeho receptor s prokázaným příznivým účinkem na glykémii a lipidy. Gliminy (inhibitory 11β‑hydroxysteroidní dehydrogenázy typu 1) mají potenciál pozitivně ovlivnit prakticky všechny symptomy metabolického syndromu, v praxi jsou však zatíženy celou řadou nežádoucích účinků. Chimérické polypeptidy se jeví být krásnou, avšak chimérickou ideou. Aktivují receptor pro GLP‑1 a současně inhibují receptor pro glukagon.

Metformin

Stará molekula upevnila své postavení coby základní kámen terapie diabetu 2. typu, což je vlastně také dosti zásadní změna posledních let.

Koncepce terapie diabetu 2. typu

Diabetologie se v oblasti terapie diabetu 2. typu za posledních deset let vskutku zásadně proměnila. Stávající principy jsou následující: aktivní depistáž (dříve jsme si počkali, až se přihlásí dekompenzovaný pacient), intenzivní terapie od začátku onemocnění (dříve se čekalo až několik let, jestli se náhodou „nechytí“ dieta), individuální stanovení cílů (dříve byla cílem víceméně pouze nepřítomnost polyurie a polydipsie), maximální a aktivní spolupráce pacienta (edukace, dříve měl pacient pouze poslouchat, lidské přirozenosti odpovídá, že většina pacientů neposlouchala, čemuž se nedivím), léčba minimalizující riziko hypoglykémie (u pacienta s vysokou glykémií hypoglykémie moc nehrozí, proto se tímto problémem u diabetiků 2. typu nikdo moc nezabýval; to, že až 5 % pacientů s diabetem 1. typu zemře v důsledku hypoglykémie, se pouze trpně konstatovalo), individuální výběr terapie (nebylo z čeho vybírat), důsledná terapie hypertenze a hyperlipidémie (neuvěřitelné, jak tato samozřejmost byla dlouhou dobu nesamozřejmostí). Léčba se stala složitější, ale je více možností pro individualizaci. Logickým předpokladem je, že většinu pacientů s diabetem by měl léčit lékař této problematice se věnující.

Odhaduji, že zájem o diabetologii je někde před zenitem. Zájem je obvykle definován celospolečenskou závažností nemoci (komplikace, prevalence, ovlivnění délky aktivního života), možnostmi, které máme k jejímu základnímu zvládnutí, a bohatstvím/chudobou společnosti. Diabetes 2. typu je zatím běžnými prostředky nevyléčitelná nemoc. Nicméně, důslednou a intenzivní terapií je možno omezit riziko komplikací na míru, kdy již tyto komplikace z hlediska celé společnosti nebudou moc závažné. Pak jistě někdo bystrý přijde s tezí – proč investujeme tolik prostředků do léčby diabetu? Vždyť zase tak moc neškodí… Jsem celkem zvědav, o čem budu psát za deset let.

Zdroj: MT