Další účinky antihypertenziv – kdy se ptát na kardioprotektivitu a neuroprotektivitu

Tyto léky byly předmětem přednáškového bloku „Dlouhodobé cíle léčby aneb Pohled na účinky antihypertenziv nad rámec léčby hypertenze“, který zazněl v sobotu 27. dubna v Praze v rámci Jarní interaktivní konference, největší odborné konference praktických lékařů.

Diuretika se k léčbě hypertenze používají již od roku 1957, kdy se začal používat chlorothiazid. Od té doby prošla celá tato skupina léků dlouhým vývojem, jak ve své přednášce zaměřené právě na význam diuretik v léčbě hypertenze připomněla prof. MUDr. Hana Rosolová, DrSc., II. interní klinika FN v Plzni. Diuretika se původně dělila podle saluretického efektu na saluretika silná, středně silná a slabá, kdy k nejsilnějším patří kličková diuretika jako např. furosemid, ke středně silným hydrochlorothiazid a chlortalidon a ke slabším indapamid nebo metipamid. Další významnou skupinou jsou kalium šetřící diuretika (např. amilorid) a antagonisté mineralokortikoidních receptorů (spironolakton nebo eplerenon).

Začátek léčby hypertenze byl provázen používáním diuretik a neselektivních betablokátorů. První epidemiologické studie v léčbě hypertenze ukázaly, že snížení TK i za použití těchto původních antihypertenziv vedlo k významnému, 44procentnímu snížení relativního rizika cévní mozkové příhody a 23procentnímu snížení relativního rizika ischemické choroby srdeční.

Je však třeba připomenout nežádoucí účinky sulfonamidových diuretik, zejména hypokalémii a hyperurikémii, které jsou časté a silně závislé na dávce. Negativní vliv na metabolismus glycidů při dlouhodobém užívání mají především thiazidy, které zhoršují inzulinovou senzitivitu. Při jejich používání v léčbě hypertenze se proto doporučuje především zvážit thiazidům podobná diuretika (chlortalidon) a zejména u diabetiků indapamid.

Od konce 70. let se objevují nová antihypertenziva:

• blokátory kalciových kanálů – 70.– 80. léta

• inhibitory RAS – inhibitory ACE – 80. léta, sartany – 90. léta

• nová generace centrálně působících antihypertenziv (moxonidin, rilmenidin) – 90. léta

„Najednou bylo k dispozici mnoho antihypertenziv, a proto začaly vznikat studie, které porovnávaly efekt ,starých‘ diuretik a betablokátorů s novějšími – blokátory kalciových kanálů a inhibitory RAS. I když jejich účinek na snížení krevního tlaku byl velice srovnatelný, přesto se lišily. Novější antihypertenziva byla více kardioprotektivní a nefroprotektivní a měla i lepší efekt na inzulinovou senzitivitu, neovlivňovala negativně metabolismus glukózy ani lipidů jako thiazidová diuretika nebo neselektivní betablokátory. Tato zjištění znamenala velký krok k tomu, abychom i my upravili naše česká odborná doporučení pro léčbu arteriální hypertenze,“ vysvětluje prof. Rosolová.

V guidelines z roku 2017 se doporučuje při použití sulfonamidových diuretik v léčbě hypertenze dávat na první místo chlortalidon nebo indapamid před hydrochlorothiazidem, přičemž používání diuretik se doporučuje zejména v kombinační terapii. „Léky první volby pro léčbu arteriální hypertenze jsou inhibitory ACE nebo sartany a blokátory kalciových kanálů, ale na třetím místě by měla být vždy diuretika. U starších pacientů začínáme s nižšími dávkami diuretik a u diabetiků preferujeme metabolicky neutrální indapamid,“ vysvětlila lékařka.

Co říkají klinické studie?

Na základě 24hodinového monitorování TK a porovnání všech skupin antihypertenziv se již před lety ukázalo, že nejmenší snížení sTK i dTK bylo u hydrochlorothiazidu, kde byl navíc účinek ve srovnání s ostatními léky i krátkodobější. V rámci jedné z prvních preventivních epidemiologických studií MRFIT proběhla i podstudie, v níž byla hypertenze léčena buď intenzivně, nebo standardně. Již tehdy se ukázalo, že hydrochlorothiazid nebyl dostatečně kardioprotektivní. Revize studie později potvrdila, že delší přežívání je ve skupině léčené chlortalidonem, zatímco pacienti na hydrochlorothiazidu umírali častěji, nejčastěji pak ti, kteří přestali užívat léky. Dnes je již známo, že thiazidy vzhledem ke své fotosenzitivitě způsobují i vyšší výskyt nemelanomových nádorů kůže, což potvrdily dvě klinické studie.

I v nedávné době byly publikovány metaanalýzy porovnávající kardioprotektivní efekt thiazidových diuretik ve srovnání s thiazidům podobnými diuretiky, které ukazují daleko vyšší kardioprotektivitu chlortalidonu a indapamidu ve srovnání s thiazidy. I proto má v současnosti svůj význam nové dělení sulfonamidových diuretik.

Současné dělení diuretik:

• sulfonamidová diuretika

• thiazidy – hydrochlorothiazid

• thiazidům podobná diuretika – chlortalidon, indapamid

• kličkové diuretikum – furosemid

• kalium šetřící diuretikum – amilorid

• antagonisté mineralokortikoidních receptorů – spironolakton, eplerenon – 4. lék do kombinace

Nejmladším diuretikem je indapamid, který je sice z diuretik nejslabší, ale také zvyšuje vylučování sodíku a vody v nefronu, což vede i ke snižování sodíku ve stěnách arterií. Indapamid má i přímý cévní účinek – je lipofilní, funguje jako blokátor kalciových kanálů a stimuluje syntézu vazodilatačních prostaglandinů. Jak prof. Rosolová připomíná, existuje dokonce zkušenost, že po záměně thiazidů za indapamid u mužů ve středním věku došlo ke zlepšení jejich erekce. Další důležitou vlastností indapamidu je jeho metabolická neutralita.

„Klinické studie ukázaly, že indapamid zachovává koncentraci glykovaného hemoglobinu u hypertoniků s diabetem (DM 2. typu) po 24týdenní terapii, což se prokázalo jak u lačné, tak u postprandiální glykémie,“ popisuje prof. Rosolová. Nejvíce dat existuje o kombinaci indapaminu a inhibitoru ACE. Studie ADVANCE např. potvrdila snížení výskytu nejen kardiovaskulárních, ale i renálních příhod, tedy snížení mikroi makrovaskulárních komplikací u pacientů s DM 2. typu s hypertenzí i bez ní.

Studie PROGRESS provedená u pacientů po cévních mozkových příhodách potvrdila v případě kombinační terapie perindopril/indapamid snížení nejen TK, ale i výskytu recidiv dalších mozkových příhod. Dalším nezanedbatelným poznatkem je vliv této kombinace na vývoj demence. Data z této studie potvrdila, že kombinační terapie měla za následek menší výskyt demence po mozkové příhodě než pouhá monoterapie inhibitorem ACE.

Jak prof. Rosolová shrnula, „diuretika jsou nejstarší antihypertenziva používaná od 50. let, která stále patří mezi základní léky léčby hypertenze. Jsou volena především do kombinací, jako třetí lék kombinační antihypertenzní terapie. Jde však o heterogenní skupinu a thiazidy, tedy u nás zastoupené hydrochlorothiazidem, bychom měli postavit na druhou kolej, a to proto, že jednak nemá celodenní účinek, není dostatečně kardioprotektivní, a navíc během jeho kumulace v organismu stoupá riziko vzniku nemelanomového karcinomu kůže. Upřednostňovat bychom měli thiazidům podobná diuretika, tedy chlortalidon, který máme k dispozici v kombinaci s amiloridem (Amicloton). Jde o velmi silný a kardioprotektivní lék, který bych doporučila pro léčbu pacientů s těžkou hypertenzí, většinou jako třetí lék k inhibitorům ACE a blokátorům kalciových kanálů. Jako metabolicky neutrální vazodilatační diuretikum zde máme indapamid, jehož použití se doporučuje v kombinaci s inhibitory ACE nebo se sartany. Připomenout je třeba, že v poslední době se doporučuje i do kombinace s furosemidem u ledvinového nebo srdečního selhání k potenciaci této léčby,“ uzavřela prof. Rosolová.

Blokátory kalciových kanálů v léčbě hypertenze

Zejména postavení kalciových blokátorů mezi antihypertenzivy se ve své přednášce věnoval MUDr. Jiří Veselý z Kardiologické ambulance EDUMED, Broumov. „To, co bylo pilířem léčby po desetiletí, jím dnes být přestává, protože máme lepší alternativy, jako je například indapamid. Nicméně kámen na kameni nezůstává ani v mnoha jiných oblastech, dokonce ani v tom, jak hypertenzi definujeme,“ konstatoval v úvodu MUDr. Veselý.

Podle stávajících amerických doporučení z roku 2017, která jsou inspirací nejen pro americký kontinent, je za hypertenzi považován TK ≥ 130/80 mm Hg. Oproti tomu v konzervativnější Evropě i v ČR je hypertenze stále definována jako krevní tlak ≥ 140/90 mm Hg. To nicméně platí jen pro hodnoty TK naměřené v ambulanci. Pokud je diagnostikujeme pomocí domácího měření nebo tlakového holteru, je hranicí v denní fázi hodnota tlaku 135/85 mm Hg a v případě 24hodinového průměru pak 130/80 mm Hg.

Kdy začít s léky a na jaké hodnoty snižovat?

Má‑li pacient systolický TK 160 mm Hg či vyšší, je kromě doporučení změny životního stylu nutné i okamžité zahájení farmakologické léčby, přičemž dosáhnout cílových hodnot TK bychom měli během tří měsíců. Pokud má pacient sTK 140–159 mm Hg, jsou doporučena režimová opatření a u málo rizikových pacientů lze farmakoterapii odložit o 3–6 měsíců. V případě vysokého kardiovaskulárního rizika je třeba i zde zahájit léčbu farmaky ihned. I nejnovější evropská doporučení z loňského roku pokládají za důležité léčit i některé pacienty se systolickým TK 130–139 mm Hg. Prognózu tohoto onemocnění lze totiž zlepšit například podáváním inhibitoru ACE.

Na jaké hodnoty tedy snižovat TK? Jak MUDr. Veselý uvádí, u mladších pacientů (do 65 let věku) bez přítomnosti chronického onemocnění ledvin doporučují evropské guidelines cílit na TK 120–130 mm Hg, u mladších pacientů s onemocněním ledvin jsou cílové hodnoty mezi 130–140 mm Hg, obdobně jako u všech pacientů nad 65 let věku. Zatímco to není tak dávno, kdy jsme se běžně spokojili se systolickým tlakem 140 mm Hg, můžeme se ptát, proč jít nyní tak nízko? Metaanalýzy řady studií se shodují, že tlak okolo 120 mm Hg je v mnoha ohledech vhodnější než tlak okolo 140 mm Hg. Potvrdilo se i to, že u těch, kteří mají vyšší TK, podstatně rychleji klesají kognitivní funkce, oproti tomu u TK pod 130 mm Hg zůstávají zachovány mnohem déle.

„Dnes máme mnoho studií a prací, které ukazují, na jaké hodnoty TK snižovat. Významná je severoamerická studie SPRINT publikovaná v roce 2015, která hodnotila na souboru více než devíti tisíc pacientů výskyt infarktu myokardu, cévní mozkové příhody, srdečního selhání a úmrtí na kardiovaskulární příčiny v závislosti na zvoleném stupni kontroly hypertenze. V intenzivně léčené větvi bylo během roku od zahájení studie dosaženo systolického TK 121 mm Hg, oproti tomu ve standardně léčené větvi systolického krevního tlaku 136 mm Hg, v obdobných hodnotách pak krevní tlak setrvával i v následujících pěti letech sledování. Sledované kardiovaskulární příhody intenzivnější kontrola TK redukovala o 25 procent, u pacientů starších 75 let dokonce o 33 procent. Celková mortalita byla intenzivnější léčbou snížena o 27 procent. To jsou data, která nelze přehlédnout,“ zdůraznil MUDr. Veselý.

Rozdíly mezi blokátory kalciových kanálů

Blokátory kalciových kanálů tvoří spolu s léky ovlivňujícími systém renin‑angiotensin‑aldosteron a thiazidům podobnými diuretiky tři základní pilíře účinné antihypertenzní terapie. U menší části pacientů je budeme užívat v monoterapii, dominantní využití bude ale jistě v kombinační léčbě nejen u nekomplikované hypertenze, ale i u hypertenze pacientů s onemocněním ledvin, s ischemickou chorobou srdeční či po cévní mozkové příhodě. Podle čeho ale máme z poměrně širokého spektra blokátorů kalciových kanálů vybrat ten nejvhodnější?

Nitrendipin je lék s výraznou vaskulární selektivitou, který má i robustní data pro léčbu anginy pectoris. Podstatný je ale jeho vliv na snížení TK, kdy neovlivňuje pouze klidový krevní tlak, ale i TK při zátěži. Klíčová data přinesla randomizovaná, dvojitě zaslepená studie Syst‑Eur (Systolic hypertension – Europe, n = 4 695 nad 60 let s izolovanou systolickou hypertenzí). Výsledky potvrdily zásadní kardioprotektivní efekt (redukci CMP o 42 %, srdečních příhod o 26 %, IM o 30 %, mortality z KV o 27 %, mortality na IM o 56 %, srdečního selhání o 29 %). Podíváme‑li se na CMP, víme, že ne všechny léky dokáží jejich výskyt redukovat, a zde si nitrendipin stojí velmi dobře.

Kromě toho studie potvrdila i vliv antihypertenzní léčby na riziko demence. Ukázalo, že díky použití nitrendipinu lze snížit riziko demence o 55 procent. „Všichni máme v ordinacích pacienty s demencí a víme, jak obtížné je o ně pečovat. Pokud jich bude jen o trochu méně, obrovsky to sníží utrpení mnoha, zejména pečovatelů. V tomto ohledu máme data pro indapamid a nitrendipin, ale tam naše znalosti končí. Žádné jiné léky neprokázaly, že by jejich pomocí bylo možno riziko demence redukovat. Experimentální data přitom ukazují, že z hlediska potenciálu bránit v demenci jsou mezi antihypertenzivy významné rozdíly, a další bádání v této oblasti můžeme v budoucnu očekávat,“ uvedl MUDr. Veselý a vysvětlil, že práce publikovaná před osmi lety ukazuje, že redukce vývoje demence můžeme docílit nejen nepřímo, snížením výskytu mozkových příhod majících vliv na kognici, ale že některé blokátory kalciových kanálů hrají roli i v patofyziologických mechanismech uplatňujících se při vzniku Alzheimerovy demence. Bylo zjištěno, že koncentraci solubilního amyloidu β v mozku myší dokáží některé blokátory kalciových kanálů, a právě nitrendipin, velice výrazně snížit, zatímco jiné zůstávají neutrální.

Na základě nejnovějších odborných doporučení lze zařadit blokátory kalciových kanálů mezi léky vhodné jak pro monoterapii, tak pro kombinační léčbu hypertenze. Zde se u 95 procent pacientů řadí do skupiny patřící do dvojkombinace či trojkombinace léků. „U pacientů se systolickou hypertenzí, kteří jsou ve vyšším věku, je vhodné právě diuretika jako indapamid a blokátory kalciových kanálů indikovat na prvních místech. Zde je třeba zdůraznit, že nitrendipin je jediným z blokátorů kalciových kanálů, který má jasně prokázanou účinnost nejen na redukci vzniku demence, ale i na redukci vzniku kardiovaskulárních příhod,“ shrnul MUDr. Veselý.

Zdroj: MT