Další krok na cestě za ideálním antidiabetikem

Absolutní ideál neexistuje – ani pokud jde o ideální lék v diabetologii. Tomuto cíli se dá jen přiblížit. Jeden z posledních kroků na této cestě představuje vůbec první fixní kombinace inzulinového analoga a analoga GLP‑1. Ta nyní vstupuje do praxe pod obchodním názvem Xultophy. První zemí, kde bude uvedena na trh, je Švýcarsko.

Na moderní antidiabetikum se klade celá řada požadavků: Mělo by udržovat pod kontrolou jak glykémii nalačno, tak glykémii postprandiální, neohrožovat pacienta hypoglykémií a zároveň nevést k přírůstku na hmotnosti (nebo ještě lépe hmotnost snižovat). Různé léky tyto podmínky splňují v různé míře – v praxi je tak často nutné očekávání přizpůsobit realitě. U fixní kombinace bazálního inzulinu s ultradlouhým účinkem degludeku a GLP‑1 analoga liraglutidu označované IDegLira nebo obchodním názvem Xultophy však vše nasvědčuje tomu, že tento kompromis není nutný – podle dat ze studií třetí fáze splňuje všechny zmíněné nároky. Na výročním kongresu EASD se tohoto inovativního přípravku týkalo několik posterů a dvě orální sdělení.

První prezentace byla založena na datech z ročního sledování pacientů léčených přípravkem IDegLira. Vystoupil s ní profesor Stephen Gough z Centra pro diabetes, endokrinologii a metabolismus univerzity v Oxfordu. Kombinace GLP‑1 analoga a bazálního inzulinu podle něj dává smysl, protože tyto dvě složky mohou dohromady působit synergicky a komplexně. Degludek má vyšší potenciál ovlivnit glykémii nalačno, liraglutid glykémii postprandiální, a to během celého dne. Liraglutid vede k redukci hmotnosti a může tak kompenzovat hmotnostní přírůstek, ke kterému dochází u většiny nemocných léčených inzulinem. Lze tedy potencovat velmi pozitivní vlastnosti obou léků a zároveň redukovat negativa. Navíc fixní kombinace umožňuje, aby byl pacient léčen jednou injekcí jednou denně za použití jednoho aplikačního systému, což je z hlediska preferencí pacientů klíčové.

Pak už prof. Gough přešel k vlastním datům. Šlo o extenzi původní studie DUAL I, kde sledování trvalo 26 týdnů a přípravek IDegLira byl porovnáván oproti monoterapii degludekem a monoterapii liraglutidem. Pacienti byli randomizováni v poměru 2 : 1 : 1, zhruba polovině tedy byla k perorálním antidiabetikům přidána fixní kombinace degludeku a liraglutidu, čtvrtině pouze degludek a čtvrtině pouze liraglutid. Fixní kombinace a degludek v monoterapii byly titrovány podle ranní glykémie nalačno s cílovou hodnotou 4 až 5 mmol/l, liraglutid byl podáván v dávce 1,8 mg denně. Primárním cílovým ukazatelem byla změna v hodnotě glykovaného hemoglobinu po 26 týdnech léčby. Ten u pacientů léčených fixní kombinací poklesl o 1,9 % – z 8,3 na 6,4 %. U degludeku byl zaznamenán pokles o 1,4 % a u liraglutidu o 1,3 %. Fixní kombinace v porovnání s monoterapií degludekem vykázala o 32 procent nižší výskyt hypoglykémií, samotný liraglutid vedl k hypoglykémii jen výjimečně. Nejčastějším nežádoucím účinkem spojeným s léčbou GLP‑1 analogy je nauzea a zvracení. Investigátoři se tedy na tyto obtíže přímo zaměřili. U kombinace se vyskytovaly o 50 procent méně často než u GLP‑1 analoga samotného.

Data drží i po roce

Poslední data tyto první výsledky potvrzují i pro delší horizont. Tohoto prodlouženého ročního sledování se zúčastnilo 1 311 nemocných (z původního počtu 1 663). Po roce byl pokles glykovaného hemoglobinu u kombinace 1,8 %, u samotného u degludeku 1,4 % a 1,2 % při monoterapii liraglutidem.

„Výrazný pokles glykovaného hemoglobinu, ke kterému došlo na začátku studie, i po roce zůstává stabilní, stejně jako je stabilní počet pacientů, kteří dosáhli cílových hodnot,“ komentoval tyto závěry prof. Gough.

Mezi pozitiva na straně přípravku IDegLira se dá počítat i to, že dávka inzulinu byla o 37 procent nižší u kombinace než u monoterapie degludekem (39 jednotek vs. 62 jednotek). U pacientů léčených přípravkem IDegLira došlo k průměrnému poklesu hmotnosti o 0,4 kg, zároveň měli méně gastrointestinálních potíží než pacienti léčení pouze liraglutidem (10 vs. 22 procent).

„I po roce tedy v porovnání s monoterapií inzulinem degludek vedla fixní kombinace k větší redukci glykovaného hemoglobinu, lepší kontrole postprandiální glykémie, nižšímu riziku hypoglykémie a nevedla k přírůstku na hmotnosti. V porovnání s liraglutidem vedla rovněž k většímu poklesu glykovaného hemoglobinu, lepší kontrole glykémie nalačno a působila méně nežádoucích gastrointestinálních účinků,“ uzavřel prof. Gough.

Rychlost účinku může zlepšit compliance pacientů

Jeden z posterů se zaměřil na rychlost, s jakou IDegLira působí. V tomto případě se jednalo o subanalýzu studií DUAL I a DUAL II. Závěrem je, že pozitivní dopad na hmotnost a kontrolu glykémie je při léčbě přípravkem IDeg‑ Lira zaznamenatelný už po čtyřech týdnech léčby. „Tato nová zjištění mohou mít dopad na to, jak diabetici druhého typu vnímají průběh své léčby a její pokroky. To se může zobrazit v jejich lepší spolupráci a aktivnějším přístupu k vlastní terapii,“ řekla autorka této práce prof. Tina Vilsbollová z Kodaňské univerzity.

Na jednu jednotku inzulinu degludek v kombinaci IDegLira připadá 0,036 mg liraglutidu. Maximální denní dávka ve studiích DUAL I a II byla 50 jednotek inzulinu, která odpovídala právě 1,8 mg liraglutidu. Určitou námitkou proti konceptu fixní kombinace GLP‑1 analoga a inzulinu je, že v praxi se dávka inzulinu častěji titruje, kdežto dávka GLP‑1 analoga zůstává relativně stálá. Skutečně mimořádná pozornost proto byla věnována poměru, ve kterém jsou obě látky kombinovány, tak aby zvolený poměr vyhovoval většině pacientů.

Glykémie pod kontrolou, méně injekcí

Další fixní kombinaci, jejíž součástí je degludek, představuje přípravek Ryzodeg. Zde je degludek smíchán spolu s rychle působícím inzulinovým analogem aspart. Obě látky jsou v roztoku zastoupeny v poměru 70 : 30. Cílem vývoje tohoto přípravku je uspokojivá kontrola glykémie při nižším počtu injekcí. Na EASD byly prezentovány výsledky studie, která ukazuje na naplnění takového předpokladu. V jednom rameni pacienti aplikovali dvakrát denně Ryzodeg, v druhém byli léčeni v režimu bazál‑bolus s jednou injekcí degludeku plus dvěma až čtyřmi injekcemi inzulinu aspart. V poklesu glykovaného hemoglobinu nebyl po 26 týdnech signifikantní rozdíl, u pacientů s fixní kombinací bylo zaznamenáno méně hypoglykemických epizod a také méně přibírali na váze. První zemí, kde byl Ryzodeg uveden na trh v září letošního roku, je Mexiko.

Inzulin degludek poměrně rychle a s přesvědčivými výsledky prošel klinickým hodnocením, a to nejen pokud jde o účinnost, ale i o bezpečnost. Konkrétně ve srovnání s jinými inzulinovými analogy prokázal větší vliv na snížení hypoglykémií, především nočních. Jeho struktura včetně zapojené mastné kyseliny vede k mimořádně stabilní koncentraci v cirkulaci, což souvisí s ultradlouhou dobou působení – až 42 hodin. Sice se stále podává jednou denně jako stávající dlouhodobě působící inzulinová analoga, ale jeho farmakokinetické vlastnosti umožňují značnou flexibilitu dávkování, například není nutné jej aplikovat pokaždé ve stejnou denní dobu – stačí, když je mezi jednotlivými aplikacemi rozestup alespoň osm hodin. To znamená velký přínos pro adherenci pacientů k léčbě. To může být klíčové zvláště u dětí a dospívajících s diabetem 1. typu. Na tuto populaci zacílila studie BEGIN YOUNG. Zde byl degludek porovnáván s dlouhodobě působícím inzulinovým analogem detemirem. V obou větvích byla zároveň nastavena bolusová léčba krátkodobě působícím inzulinem aspart. Studie byla koncipována jako non‑inferioritní a degludek zde splnil svůj primární cílový ukazatel, pokud jde o snížení glykovaného hemoglobinu v 26. týdnu léčby. V půlroční extenzi pak prokázal efekt na snížení koncentrace glukózy nalačno a také na nižší potřebu inzulinu. Oba režimy měly srovnatelnou frekvenci hypoglykemických příhod, včetně nočních. Zároveň měli nemocní léčení degludekem signifikantně méně hyperglykémií s ketoacidózou.

Liraglutid bezpečný i při snížených renálních funkcích

Až u 20 až 40 % pacientů diabetem druhého typu se rozvine diabetická nefropatie. Funkce ledvin je přitom limitujícím faktorem pro použití celé řady antidiabetik – a od určité hranice to platí i pro metformin. Liraglutid (na rozdíl od exenatidu) není eliminován ledvinami a jeho farmakokinetika je jen minimálně ovlivněna různými stadii renálního selhání. Údaje ze studie III. fáze ukázaly, že tento lék přinesl u dospělých s diabetem 2. typu a středně těžkou poruchou funkce ledvin lepší kompenzaci diabetu oproti placebu, aniž došlo ke zhoršení renální funkce. Středně těžká porucha funkce ledvin byla přitom definována jako chronické onemocnění ledvin ve 3. stadiu (eGFR 30–59 ml/min).

Na využití liraglutidu v léčbě obezity je zaměřen rozsáhlý program klinického hodnocení SCALE. Jedna z jeho studií testuje, zda liraglutid oddaluje nástup prediabetu a diabetu u obézní populace. Její závěry na EASD zveřejnil prof. Xavier Pi‑Sunyer z Columbia University College of Physicians and Surgeons v New Yorku. Do této studie vstoupilo přes 3 700 jedinců s BMI nad 30 (respektive 27 s komorbiditou), kteří ještě neměli diabetes. Všem bylo doporučeno omezení kalorického příjmu a cvičení, dvě třetiny navíc dostávaly liraglutid v dávce 3 mg denně, třetina pak placebo. Po roce probandi ve skupině s liraglutidem redukovali hmotnost v průměru o 8 %, v placebové větvi to bylo o 2,6 %. Z pacientů, kteří na začátku studie vykazovali normoglykémii, progredovalo do prediabetu 7 % s liraglutidem oproti 20 % s placebem. U liraglutidu se také více pacientů, kteří již byli v prediabetu, vrátilo k normoglykémii (70 procent versus 32 procent). Jen velmi málo pacientů během sledování naplnilo diagnostická kritéria pro diabetes (4 na liraglutidu, 14 na placebu).

Zdroj: Medical Tribune