Další data podporující fixní kombinaci inzulinu a GLP‑1 analoga

Na kongresu EASD v Mnichově byla prezentována další data, která potvrzují, že fixní kombinace liraglutidu a inzulinu degludek splňuje ne-li všechny, pak většinu požadavků kladených na moderní antidiabetikum: udržuje pod kontrolou jak glykémii nalačno, tak glykémii postprandiální, je u ní minimální výskyt hypoglykémií a zároveň mírně snižuje tělesnou hmotnost.

Jednu z nejnovějších možností léčby diabetu představuje fixní kombinace dlouhodobě působícího inzulinu degludek a dlouhodobě působícího GLP‑1 analoga liraglutidu. Přípravek s názvem IDegLira (Xultophy) vychází z předpokladu, že takovým spojením lze využít synergického působení obou těchto látek a zároveň redukovat jejich nežádoucí účinky. Inzulin degludek má vyšší potenciál ovlivnit glykémii nalačno, liraglutid glykémii postprandiální, a to během celého dne. Inkretinové mimetikum vede k redukci hmotnosti a může tak kompenzovat hmotnostní přírůstek, ke kterému dochází u většiny nemocných léčených inzulinem. Nejčastějším nežádoucím účinkem spojeným s léčbou GLP‑1 analogy je nauzea a zvracení, i tento problém díky fixní kombinaci ustupuje. Z opačného pohledu pak přidání GLP‑1 analoga vede ve srovnání s monoterapií inzulinem k redukci výskytu hypoglykémií.

Určitou námitkou proti konceptu fixní kombinace GLP‑1 analoga a inzulinu je, že v praxi se dávka inzulinu častěji titruje, kdežto dávka GLP‑1 analoga zůstává relativně stálá. Skutečně mimořádná pozornost proto byla věnována poměru, ve kterém jsou obě látky kombinovány, tak aby zvolený poměr vyhovoval většině pacientů. Na jednu jednotku inzulinu degludek v kombinaci IDegLira připadá 0,036 mg liraglutidu. Maximální denní dávka je 50 jednotek inzulinu, což odpovídá 1,8 mg liraglutidu. Jako vždy platí, že fungovat mohou jen ty léky, které pacienti skutečně berou. To, že se podařilo obě účinné dávky spojit do jednoho aplikačního systému, respektive předplněného pera, má velký význam pro compliance nemocných. „Z hlediska pacientů jde jednoznačně o pokrok,“ uvedla na letošním kongresu EASD v Mnichově v rámci sympozia společnosti NovoNordisk prof. Melanie Daviesová z univerzity v britském Leicesteru.

IDegLira prochází rozsáhlým programem klinického hodnocení DUAL. „Díky němu máme skutečně robustní soubor validních dat publikovaných v kvalitních časopisech,“ řekla prof. Daviesová. K dispozici jsou nyní už i závěry dlouhodobých sledování, například extenze studie DUAL I. V té byl přípravek IDegLira porovnáván oproti monoterapii degludekem a monoterapii liraglutidem. Pacienti byli randomizováni v poměru 2 : 1 : 1, zhruba polovině tedy byla k perorálním antidiabetikům přidána fixní kombinace degludeku a liraglutidu, čtvrtině pouze degludek a čtvrtině pouze liraglutid. Fixní kombinace a degludek v monoterapii byly titrovány podle ranní glykémie nalačno s cílovou hodnotou 4 až 5 mmol/l, liraglutid byl podáván v dávce 1,8 mg denně. Primárním cílovým ukazatelem byla změna v hodnotě glykovaného hemoglobinu po 26 týdnech léčby. Ten u pacientů léčených fixní kombinací poklesl po 26 týdnech léčby o 1,9 % – z 8,3 na 6,4 %. U degludeku byl zaznamenán pokles o 1,4 % a u liraglutidu o 1,3 %. Fixní kombinace v porovnání s monoterapií degludekem vykázala o 32 procent nižší výskyt hypoglykémií, samotný liraglutid vedl k hypoglykémii jen výjimečně. Také gastrointestinální nežádoucí účinky se u IDegLiry vyskytovaly o polovinu méně často než u GLP‑1 analoga samotného. Mezi pozitiva na straně přípravku IDegLira se dá počítat i to, že dávka inzulinu byla o 37 procent nižší u kombinace než u monoterapie degludekem (39 jednotek vs. 62 jednotek). U pacientů léčených přípravkem IDeg‑ Lira došlo k průměrnému poklesu hmotnosti o 0,4 kg.

Extenze studie prokázala, že tato data drží i po roce. Tohoto prodlouženého ročního sledování se zúčastnilo 1 311 nemocných (z původního počtu 1 663). Po roce byl pokles glykovaného hemoglobinu u kombinace 1,8 %, u samotného degludeku 1,4 % a při monoterapii liraglutidem 1,2 %. Výrazný pokles glykovaného hemoglobinu, ke kterému došlo na začátku studie, i po roce zůstal stabilní, stejně jako byl stabilní počet pacientů, kteří dosáhli cílových hodnot. „Při popisu vývoje hodnoty glykovaného hemoglobinu zde vidíme mimořádně plochou křivku,“ komentovala to prof. Daviesová.

Na letošním výročním kongresu EASD v Mnichově se tohoto inovativního přípravku týkalo několik prací. Šlo například o post hoc analýzu studie DUAL V, kde byla IDegLira porovnávána s up‑titrací inzulinem glargin u diabetiků 2. typu, u nichž nestačila ke kontrole glykémie dávka inzulinu glargin v rozmezí 20 až 50 jednotek. Primárním cílem studie byl složený cílový ukazatel, který je relevantní při léčbě diabetu 2. typu, tedy kompenzace diabetu, která není doprovázena vzestupem tělesné hmotnosti a vzestupem počtu hypoglykémií. Hypoglykémie tu byla definována jako pokles koncentrace glukózy v krvi pod 3,1 mol/l nebo takový pokles koncentrace glukózy, který vyžadoval asistenci další osoby.

Do této otevřené randomizované studie třetí fáze vstoupilo 557 nemocných. Vstupní dávka inzulinu glargin byla 32 jednotek. Maximální dávka IDegLliry byla 50 dávkovacích jednotek (ekvivalent 50 jednotek inzulinu degludek a 1,8 mg liraglutidu), maximální dávka inzulinu glargin nebyla stanovena. Naprostá většina pacientů zároveň užívala metformin. Sledování trvalo 26 týdnů.

Prezentovaná data ukázala, že signifikantně více pacientů dosáhne cílové hodnoty HbA_1c méně než 7 % bez hypoglykémie a bez přírůstku na hmotnosti, a to platí bez ohledu na výchozí hodnotu glykovaného hemoglobinu. Nejvyšší rozdíl (32 % vs. 5 %) byl zaznamenán u nemocných s nejhorší kompenzací na začátku, tedy u těch s glykovaným hemoglobinem nad 8,5 %.

„Tato studie trvala 26 týdnů, rozdíl mezi oběma skupinami se ale objevil velmi záhy, už po čtyřech týdnech sledování,“ komentoval to na mnichovském kongresu prof. Stewart Harris z Western University v kanadském Ontariu.

Cestu k dalšímu zjednodušení léčby podle něj otevírá studie DUAL IV, jejíž závěry byly na letošním kongresu EASD zveřejněny poprvé. Jednalo se o klinické hodnocení s délkou sledování 32 týdnů, do kterého bylo zařazeno 420 nemocných, u nichž metformin (případně v kombinaci s pioglitazonem) nestačil ke kontrole onemocnění. Všichni byli léčeni fixní kombinací degludeku a liraglutidu, avšak v různých režimech. Pacienti byli randomizovaně rozděleni do dvou skupin – v první byla IDegLira titrována jednou týdne na základě dvou glykémií nalačno, v druhé se dávka upravovala dvakrát týdně na základě tří glykémií nalačno (tato hodnota tedy byla měřena šestkrát týdně). Cílem studie bylo prokázat non‑inferioritu jednoduššího, podle autorů pragmatičtějšího přístupu. To se také podařilo.

Terapeutický algoritmus s titrací jednou týdně nebyl horší než titrace dvakrát za týden. Hodnota glykovaného hemoglobinu poklesla velmi podobně – o dvě procenta. Také na glykémii nalačno byl vliv obou režimů srovnatelný. Stejná byla i denní dávka přípravku IDegLira na konci studie. Při častější titraci se sice dávkování u fixní kombinace zvyšovalo rychleji, na konci ale mezi oběma rameny nebyl rozdíl – v obou případech průměrně šlo o 41 dávkovacích jednotek, což odpovídá 41 jednotkám inzulinu degludek a 1,48 mg liraglutidu.

Formou posteru byly v Mnichově zveřejněny také závěry analýzy zaměřené na seniorskou populaci ze studií DUAL I a DUAL V. Týkala se nemocných starších 65 let. I tito pacienti dosahovali na přípravku IDegLira lepší kontroly glykémie v porovnání se samotným liraglutidem nebo bazálním inzulinem a ve srovnání s léčbou inzulinem častěji dosáhli úbytku hmotnosti a méně často zaznamenali hypoglykémii. „Po nás jako pro kliniky je důležitá hlavně informace o nízkém výskytu hypoglykémie, to je něco, co je u starších diabetiků mimořádně důležité,“ uvedl k tomu prof. Stewart Harris.

Zdroj: MT