Co znamená pro revmatologii příchod prvního biosimilárního přípravku?

Významnou novinkou v léčbě revmatických onemocnění, kterou mají lékaři k dispozici od začátku letošního roku, je vůbec první biosimilar, neboli biologicky podobný léčivý přípravek. Jedná se o biosimilar infliximabu, monoklonální protilátky proti tumor nekrotizujícímu faktoru alfa (TNFα), který je v České republice dostupný pod názvem Remsima. V příštích letech vyprší patentová ochrana i u některých dalších biologických léčiv, a protože uvedení biosimilars je spojeno s úsporou nákladů zdravotních pojišťoven, lze očekávat jejich stále výraznější využití v klinické praxi. Není proto divu, že se o postavení biosimilars hovořilo také na 58. výročním sjezdu českých a slovenských revmatologů, který se od 17. do 20. září konal v kongresovém centru ALDIS v Hradci Králové.

O využití biosimilars při léčbě revmatoidní artritidy (RA) a ankylozující spondylitidy (AS) hovořil prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc., ředitel Revmatologického ústavu v Praze. V úvodu připomněl, že biosimilars jsou bílkovinné produkty vyrobené pomocí biotechnologie (nebo z přírodních zdrojů) a jsou prokazatelně „dostatečně podobné“ původně schválenému biologickému léku. Navzdory tomu, že aminokyselinová sekvence biosimilars je stejná jako v případě originálního léčiva, nejedná se o identické přípravky. Důvodem jsou posttranslační modifikace, ke kterým dochází v průběhu přípravy biologicky podobného léku a které nelze úplně dokonale kontrolovat. Výsledná molekula je proto „jen“ vysoce podobná, i když podle definice by mezi originálním přípravkem a biosimilar neměly být přítomny klinicky významné rozdíly.

Pro zjištění, zda případné rozdíly v glykosylaci přípravku Remsima nemají vliv na biologickou aktivitu tohoto léku, byla provedena řada in vitro vazebných a funkčních testů, které hodnotily vliv identifikovaných strukturálních změn na všechny potenciální mechanismy účinku. Podle závěrů investigátorů by případné rozdíly v glykosylaci neměly mít vliv na výsledky léčby v různých terapeutických indikacích.

Na rozdíl od „klasických“ generických léčiv, u kterých stačí prokázat bioekvivalenci s originálním léčivem, musejí výrobci biosimilars v rámci registračního řízení předkládat nejen farmakokinetická a farmakodynamická data, ale také dostatečné důkazy o účinnosti a bezpečnosti v porovnání s originálním léčivem. Požadovány jsou klinické studie fáze I a III v délce 3–6 měsíců v referenční indikaci. Toto zkrácené řízení bylo zvoleno kvůli zrychlení vstupu biosimilars do klinické praxe, nicméně pro zjištění dlouhodobějších dat musí následně ještě probíhat poregistrační monitoring. Co se týká používaného druhu klinického hodnocení, v současnosti je u biosimilars požadováno provádět non‑inferiorní klinické studie.

Porovnání biosimilar vs. originál

V případě přípravku Remsima byla pro účely registrace EMA a FDA mj. provedena dvě klinická hodnocení: studie fáze III PLANTERA (Programme Evaluating the Autoimmune Disease Investigational Drug CT‑P13 in Rheumatoid Arthritis Patiens) a studie fáze I PLANETRA.

Studie PLANETRA měla prokázat shodnou terapeutickou účinnost a bezpečnost přípravku Remsima (podávaného pod studijním názvem CT‑P13) ve srovnání s originálním infliximabem u aktivní RA. Proto byla základní vstupní i další kritéria identická jako u studií fáze III pro referenční infliximab. Pacienti byli randomizováni 1 : 1, aby obdrželi CT‑P13 nebo referenční infliximab (obojí aplikováno jako infuze 3 mg na kilogram váhy), a současně byl aplikován metotrexát (12,5–25 mg na týden) a kyselina listová (> 5 mg na týden). Nemocní byli také premedikováni antihistaminikem 30–60 minut před každou infuzí. „Studie prokázala, že infliximab CT‑P13 má ekvivalentní účinnost jako originální infliximab, což bylo v 30. týdnu léčby měřeno odpovědí ACR 20. Výsledky primárního cíle byly podpořeny všemi sekundárními ukazateli i analýzou per protocol. Biosimilární infliximab byl dobře tolerován a jeho bezpečnostní profil byl stejný jako u referenčního přípravku. Srovnatelné byly i výsledky farmakokinetických a farmakodynamických ukazatelů u obou sledovaných přípravků v období mezi týdnem 13 a 30,“ shrnuje výsledky studie PLANETRA prof. Pavelka.

Kromě průkazu vlastní klinické účinnosti a bezpečnosti je však v praxi důležité vědět, jak pacient zareaguje, pokud by byl převeden z léčby referenčním infliximabem na biosimilární. Odpověď na tuto otázku přineslo pokračování studie PLANETRA, kdy po 54 týdnech dvojitě zaslepené fáze přešli všichni pacienti na léčbu infliximabem CT‑P13, který užívali dalších 48 týdnů. „Ani v této otevřené fázi studie nebyly zjištěny žádné signifikantní rozdíly mezi původními studijními skupinami v parametrech ACR 20, ACR 50, ACR 70 a DAS28. Neméně důležitou otázkou bylo, zda switch z referenčního léku na infliximab CT‑P13 nebude vyvolávat větší nežádoucí účinky. Ani v této oblasti však nedošlo k signifikantním změnám mezi oběma skupinami,“ doplňuje prof. Pavelka.

Porovnání farmakokinetických vlastností, účinnosti a bezpečnosti přípravku Remsima u pacientů s AS pak přinesla studie PLANETAS. Také závěry této studie vyznívají obdobně jako klinické hodnocení u pacientů s RA. „Farmakokinetické profily biosimilárního infliximabu CT‑P13 a originálního přípravku byly ekvivalentní. Srovnatelná byla i účinnost léčby, vztažená k ASAS 20 a ASAS 40, bezpečnostní profil a imunogenicita do 30. týdne. Rovněž ve studii PLANETAS byli pacienti po 54 týdnech zaslepené fáze převedeni z referenčního infliximabu na biosimilární. Extenze studie fáze I sice přinesla u nemocných switchovaných z referenčního přípravku na CT‑P13 více nežádoucích účinků, ale jen mírných až středně závažných. Důležitou roli jistě hrají také menší počty sledovaných pacientů, než tomu bylo v extenzi studie PLANETRA. Počty závažných nežádoucích účinků byly srovnatelné, nicméně bezpečnost v této oblasti bude muset být ještě nadále zkoumána,“ konstatuje prof. Pavelka.

Názory na zaměnitelnost a substituci

Připomeňme si definice některých pojmů vztahujících se k podávání biosimilárních přípravků. Zaměnitelnost (interchangeability) představuje lékařskou praxi, při níž dochází ke změně jednoho léku za jiný s očekávaným stejným klinickým účinkem v dané indikaci a u každého pacienta s tím, že jde o rozhodnutí lékaře. O substituci se jedná, pokud je lék nahrazen jiným ekvivalentním nebo zaměnitelným (interchangeability) přípravkem na úrovni lékárny bez konzultace předepisujícího lékaře. Při switchingu rozhoduje ošetřující lékař o výměně jednoho léku za jiný léčivý přípravek se stejným terapeutickým záměrem u pacientů, kteří jsou již na léčbě. „V Evropské unii není zaměnitelnost posuzována v rámci centralizovaného regulačního procesu, záleží na jednotlivých státech, jak ji budou v souvislosti s biosimilárními přípravky uplatňovat. Zodpovědnost za rozhodnutí switchovat mezi produkty autorizovanými jako biosimilární náleží předepisujícímu lékaři. Substituce je v pravomoci jednotlivých členských států EU. Oproti tomu pokud by v USA přijala FDA rozhodnutí o zaměnitelnosti biosimilars, znamenalo by to automatickou možnost substituce na úrovni lékáren. Zatím však FDA vyhodnotila, že nemá dostatek důkazů, aby takto definovanou zaměnitelnost povolila,“ vysvětluje prof. Pavelka s tím, že např. v Japonsku je automatická substituce zcela odmítnuta. Odmítavý postoj k ní zaujímá také Kanada, přesto umožňuje svým provinciím, aby k ní přistoupily. Nejliberálnější je v tomto ohledu Francie, která substituci biosimilárních přípravků na úrovni lékárny umožňuje, byť se toto opatření týká pouze naivních pacientů.

Současná jistá zdrženlivost regulačních autorit vyplývá převážně z faktu, že s podáváním nových biosimilárních přípravků zatím nemáme dlouhodobé zkušenosti. Z toho důvodu mají tato léčiva také modifikované SPC, které obsahuje závazek výrobce ve smyslu předkládání pravidelných zpráv o bezpečnosti podání daného léku a další opatření k minimalizaci rizik. V případě přípravku Remsima počítá „plán řízení rizik“ např. s dalším sledováním pacientů s RA a AS z předregistračních studií či s hlášením dat z japonské srovnávací studie u RA. Očekávají se také data o účinnosti a bezpečnosti získaná ze studií s podáváním tohoto léčiva u Crohnovy nemoci (CN), plánuje se i zavedení registrů pacientů s RA, AS a CN či ulcerózní kolitidou léčených pomocí biosimilars.

Zdroj: Medical Tribune