Co zaznělo v HOT lines na XX. výročním sjezdu ČKS

Jindřich a Lenka Špinarovi představili v této sekci dvě významné studie s vorapaxarem – inhibitorem destičkových receptorů PAR‑1. Dosavadní protidestičková strategie u akutních i chronických stavů má závažnou slabinu – tou je selhání léčby či snížení léčebné odpovědi u významného procenta léčených. Výsledkem je přetrvávání hyperaktivace trombocytů a riziko rozvoje trombotické komplikace. Schůdnou a logickou cestou je proto přechod na léčbu účinnějšími přípravky. Takovými jsou dnes již dostupný ireversibilní inhibitor receptoru ADP, tj. prasugrel, či inhibitor reversibilní, tj. tikagrelor. V sekci HOT lines byly uvedeny výsledky klinického zkoušení s inhibitorem destičkových receptorů PAR‑1 – vorapaxarem (SCH530348).

TRACER

Prof. MUDr. Lenka Špinarová, Ph.D., nejprve představila studii TRACER, která byla prezentována již na kongresu AHA na podzim 2011 a následně publikována (N Engl J Med 2012; 366:20–33). Studie TRACER je mezinárodní klinická studie u 12 944 nemocných s akutním koronárním syndromem s ST elevacemi. Primární cíl byl složen z úmrtí na kardiovaskulární příčiny, infarkt myokardu, cévní mozkovou příhodu, hospitalizace pro ischémii nebo urgentní revaskularizace. Studie byla předčasně ukončena po vyhodnocení bezpečnosti podávané medikace. Průměrná doba sledování byla 502 dní (od 349 do 667) a primární cíl se vyskytl u 1 031 nemocných z 6 473 dostávajících vorapaxar oproti 1 102 nemocným z 6 471 dostávajícím placebo (18,5 % vs. 19,9 %) (obr. 1 a 2). Přidání vorapaxaru ke standardní léčbě nesnížilo významně primární cíl, naopak zvýšilo krvácení, včetně intrakraniálního. Studie byla zklamáním, proto se s napětím čekalo na další velkou studii, tentokrát u chronické ischemické choroby srdeční, již známe jako TRA‑2P TIMI 50.

TRA-2P TIMI 50

Prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc., pak představil výsledky studie TRA‑2P TIMI 50, které byly prezentovány na 61. kongresu American College of Cardiology probíhajícím v termínu 24. až 27. listopadu 2012 v Chicagu a následně publikovány (NEJM 2012;366:20–33). TRA‑2P TIMI 50 byla multicentrická, dvojitě slepá studie prováděná ve 32 zemích a 1 032 centrech. Největším centrem na světě byla Interní kardiologická klinika Fakultní nemocnice Brno, na jejímž pracovišti bylo randomizováno a do studie zařazeno 302 nemocných. Vedoucím centra byl prof. MUDr Jindřich Špinar, CSc., a koordinátorem studie vedoucí koronární jednotky MUDr. Mgr. Jiří Pařenica, Ph.D. Zařazováni byli nemocní po infarktu myokardu nebo po cévní mozkové příhodě minimálně 2 týdny, maximálně však 12 měsíců, celkem bylo zařazeno 26 449 nemocných. Nemocní po infarktu myokardu užívali v 98,1 % kyselinu acetylsalicylovou (ASA) v obou větvích a v 77,9 %, resp. 78,4 % thienopyridiny (většinou klopidogrel). Po cévní mozkové příhodě to bylo v případě ASA pouze 81,2 %, resp. 88,2 % a u thienopyridinů 36,8 % v obou větvích. Celkem užívalo ASA 94 % nemocných, hypolipidemickou medikaci mělo 12 032 nemocných (91,0 %) ve větvi s vorapaxarem a 12 131 nemocných (91,7 %) v placebové větvi, blokátor systému renin–angiotensin–aldosteron 9 714 (73,5 %), resp. 9 871 (74,6 %) nemocných. Průměrná doba sledování byla 30 měsíců, nejdelší sledování trvalo 49 měsíců a studie byla ukončena v lednu 2012 (poslední návštěvy probíhaly na podzim roku 2011). Ve třetím roce se primární cíl kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda vyskytl u 1 028 (9,3 %) nemocných léčených vorapaxarem a u 1 176 (10,5 %) nemocných léčených placebem, což bylo vysoce statisticky významné (p < 0,001). Vorapaxar nezvyšoval smrtelné krvácení (výsledky, včetně krvácení, viz tab. 1).

Předchozí klinické studie nedaly jasný výsledek, zda přidání dalšího antiagregačního léku ke kyselině acetylsalicylové a klopidogrelu přinese další prospěch pro nemocného. Klinická studie TRA‑2P TIMI 50 toto jasně prokázala, tento klinický prospěch je sice vyvážen zvýšeným výskytem krvácení, ne však krvácení smrtelného, jehož výskyt byl v obou větvích stejný. Uvedený výsledek se objevil velmi časně a přetrvával po celou dobu studie. Podle shrnutí prof. Špinara se při léčbě 1 000 nemocných vorapaxarem přidaným ke standardní antiagregační léčbě zabrání 19 kardiovaskulárním příhodám, infarktu myokardu či cévní mozkové příhodě, 11 infarktům myokardu, 6 kardiovaskulárním úmrtím, 5 cévním mozkovým příhodám, nezvýší se smrtelné krvácení, 2 nemocní budou mít navíc intrakraniální krvácení, 10 nemocných bude mít navíc závažné krvácení. Studie TRA‑2P TIMI 50 je jednou z nejúspěšnějších studií v historii a významnou měrou se na uvedeném podílela Česká republika, kde bylo zařazeno 1 356 nemocných ve 23 centrech (tj. 59 nemocných na jedno centrum), což znamenalo nejlepší nábor na světě.

PALLAS

Prof. Kautzner představil studii PALLAS, jež byla plánována jako další ze série klinických studií věnovaných novému antiarytmiku – dronedaronu – a jeho úloze v léčbě fibrilace síní (FS). Východiskem pro studii PALLAS byly výsledky předchozí studie ATHENA, kde byl dronedaron podáván nemocným s paroxysmální nebo persistující FS a přítomností alespoň jednoho rizikového faktoru jako věk, arteriální hypertenze, diabetes mellitus, předchozí mozková příhoda a další. Studie prokázala snížení počtu hospitalizací a lepší přežívání nemocných, kteří brali dronedaron. U části nemocných s persistující FS kontroloval dronedaron dobře komorovou odpověď a jinak nebyl významný rozdíl ve výsledcích od výsledků samotné studie. Hypotézou studie PALLAS proto bylo, že by dronedaron neměl snížit výskyt závažných kardiovaskulárních událostí u vysoce rizikových nemocných s permanentní FS. Zařazováni byli nemocní ve věku ≥ 65 let s permanentní FS v trvání > 6 měsíců a rizikovými faktory, kteří byli randomizováni k podávání dronedaronu (2× 400 mg denně) nebo placeba. Šlo o dvojitou slepou studii, kde byl prvním cílovým momentem výskyt mozkových příhod, systémových embolizací nebo kardiovaskulárních úmrtí. Druhým cílovým momentem byl počet neplánovaných hospitalizací z kardiovaskulárních příčin nebo celková mortalita. Studie probíhala ve 489 místech v 37 zemích světa. Zařazování pacientů začalo 19. 7. 2010 a studie byla předčasně ukončena 5. 7. 2011, kdy bylo randomizováno 3 236 nemocných s mediánem doby sledování 3,5 měsíce. Proti očekávání byl zaznamenán více než dvojnásobný výskyt primárního cílového momentu v dronedaronové skupině proti placebu (hazard ratio [HR] 2,24, 95% CI 1,30 až 3,85; p = 0,004). Pacienti léčení dronedaronem vykazovali více úmrtí a mozkových příhod, podobně byli častěji hospitalizováni pro srdeční selhání. Lze říci, že výsledky byly zcela opačné v porovnání s výsledky studie ATHENA, dronedaron by proto neměl být u persistující FS podáván.

EINSTEIN‑PE

Ve studii EINSTEIN‑PE, již představil doc. Chlumský, bylo zařazeno 2 419 pacientů do větve léčené rivaroxabanem a 2 413 pacientů do větve léčené standardně (LMWH a warfarin). Hlavním cílem byla účinnost léčby (definovaná jako recidiva tromboembolické příhody) a bezpečnost léčby (výskyt velkých a závažných krvácení). Účinnost léčby warfarinem byla v porovnání s ostatními studiemi velmi dobrá (time in therapeutic range 78 %). Léčba rivaroxabanem byla v průměru zahájena 2. den od randomizace a pacienti byli v průměru 6. den hospitalizace propuštěni domů. Dávka rivaroxabanu byla 2× 15 mg prvních 21 dní a následně 20 mg 1× denně. Výskyt recidiv tromboembolických příhod nebyl ve skupině nemocných léčených rivaroxabanem významně vyšší než ve skupině nemocných léčených standardní léčbou. Počet krvácení se v obou skupinách nelišil, výskyt závažných krvácení byl ve skupině léčených rivaroxabanem významně snížen (tab. 2).

Ve skupině léčených rivaroxabanem nebyl zaznamenán častější výskyt elevace ALT či bilirubinu, ani vyšší výskyt koronárních příhod, CMP či úmrtí.

SATURN

Studii SATURN (Effect of Two Intensive Statin Regimens on Progression of Coronary Disease. N Engl J Med 2011;365:2078–2087) představil prof. Vítovec. Statiny snižují nežádoucí následky kardiovaskulárních onemocnění a zpomalují progresi koronární aterosklerózy v závislosti na redukci plazmatické koncentrace LDL cholesterolu. Avšak málo studií přímo srovnávalo schopnost intenzivní dávky dvou statinů na míru regrese koronárního postižení. Intravaskulární ultrasonografií (IVUS) bylo vyšetřeno 1 039 nemocných s projevy koronární aterosklerózy, přičemž toto vyšetření bylo provedeno na začátku a po 104 týdnech léčby. Šlo o nemocné ve věku 18 až 75 roků s klinicky jasnou minimálně 20% až 50% stenózou při klinicky indikované koronarografii na minimálně jedné tepně. Vstupní hodnoty LDL cholesterolu byly nad 2,6 mmol/l (bez předchozí léčby statiny) a nebo nad 2,1 mmol/l (při léčbě statiny, ty však musely být 4 týdny před randomizací vysazeny). Pacienti byli randomizováni na léčbu 40 mg rosuvastatinu či 80 mg atorvastatinu, s primárním cílem procentuálních změn v objemu ateromu (percent atheroma volume – PAV) v nejméně 40mm segmentu sledované cévy a se sekundárním cílem normalizace celkového objemu ateromu (total atheroma volume – TAV). Po 104 týdnech léčby statiny byl pokles LDL cholesterolu po rosuvastatinu vyšší než po atorvastatinu (1,62 vs. 1,82 mmol/l, p < 0,001) a nastal vyšší vzestup HDL cholesterolu (1,30 vs. 1,26 mmol/l, p = 0,01). Primární cíl změny PAV pokles po atorvastatinu o 0,99 % (95% CI ‑1,19 až ‑0,63) a po rosuvastatinu o 1,22 % (95% CI ‑1,52 až ‑0,90) byly statisticky srovnatelné (p = 0,17). V sekundárním cíli byly změny TAV po rosuvastatinu ‑6,39 mm3 (95% CI ‑7,52 až ‑5,12) větší než po atorvastatinu: ‑4,42 mm3 (95% CI ‑5,98 až ‑3,26) (p = 0,01). Oba statiny měly přijatelné a srovnatelné vedlejší účinky s nízkým výskytem laboratorních či kardiovaskulárních změn. Maximální dávky rosuvastatinu a atorvastatinu měly signifikantně za následek regresi koronární aterosklerózy. Přes výraznější pokles LDL cholesterolu po rosuvastatinu byl vliv na primární cíl, tj. regresi PAV, v obou intervenovaných skupinách obdobný.

RE-MEDY a RE-SONATE

Doc. Karetová představila studie RE‑MEDY a RE‑SONATE – optimální délka antikoagulační léčby po akutní žilní trombóze/plicní embolii – sekundární prevence recidivy tromboembolické nemoci. Po ukončení antikoagulační medikace je podstatná část nemocných s žilním tromboembolismem (TEN) ohrožena rekurencí, která je nejvyšší v prvním roce (5 až 6 %) a postupně klesá. Je o polovinu vyšší u idiopatické formy proti sekundární (s dočasným působením rizik). Současná doporučení léčby tromboembolické nemoci (např. v únoru 2012 publikovaná 9. vydání ACCP guidelines) nám ukládají pouze minimální dobu léčby po akutní trombotické příhodě, a sice 3 měsíce. O délce další léčby rozhoduje, zda vyvolávající faktor pominul, zda je přítomna hereditární trombofilie (a jakého typu), zda došlo k rekanalizaci žíly, zda je přítomna plicní hypertenze apod. Toto posuzujeme v kontextu rizika krvácení daného pacienta a také jeho postoje k antikoagulační medikaci.

Ve studiích RE‑MEDY a RE‑SONATE byly řešeny otázky, zda po konvenční 3‑ až 12měsíční antikoagulační léčbě je přínosné (a bezpečné) podávat antikoagulancia nadále. V obou studiích byla porovnávána účinnost nového perorálního antikoagulancia, dabigatran etexilátu, přímého inhibitoru trombinu, jednak proti warfarinu (RE‑MEDY) a jednak proti placebu (RE‑SONATE). Ve studiích bylo randomizováno 2 866, resp. 1 353 nemocných. Primárním cílem bylo vyhodnocení recidivy symptomatické tromboembolické příhody a souvisejících úmrtí. Výsledky studie RE‑MEDY lze shrnout tak, že dabigatran byl vůči warfarinu noninferiorní, s numericky méně velkými krváceními (bez průkazu statistické významnosti) a s významným snížením všech krvácení v součtu. Více akutních koronárních stavů při dabigatranu (12 : 2) mohlo být na vrub nerovnováhy přítomnosti ischemické choroby srdeční v obou ramenech (120 : 87, tj. 8,4 % vs. 6,1 %). Studie RE‑SONATE porovnávající dabigatran etexilát vůči placebu snížila výskyt rekurence TEN a nevysvětlené smrti o 92 %, s malým počtem velkých krvácení (0,3 % vs. 0 %) a dvojnásobným vzestupem jakéhokoli krvácení (10,5 % vs. 5,9 %), přičemž v této studii se nelišily počty kardiovaskulárních příhod ve větvi léčené dabigatranem a ve větvi na placebu (obr. 3).

Zdroj: Medical Tribune