Co zaujalo odborníky na ASCO?

První užití lipozomální RNAi v humánní onkologii

Atu027 je komplex obsahující interferující RNA (RNAi), která brání expresi PKN3 a její signální dráhy (PKC). Předpokládaným efektem Atu027 je antimetastatické působení a zabránění vaskularizaci nádoru. V první klinické studii fáze I bylo testováno 34 pacientů s různými typy pokročilých nádorů. U 50 % z nich došlo k stabilizaci choroby a u dvou pacientů s neuroendokrinním tumorem trvala stabilizace 2 a 22 měsíců. Regrese plicních a jaterních metastáz byla pozorována u jedinců s neuroendokrinními nádory a karcinomem prsu. Léčba Atu027 byla provázena zlepšením celkového stavu (podle ECOG). Nežádoucí účinky byly mírné (toxicita stupně 1 nebo 2), objevila se zejména únava a zvýšení koncentrace lipáz. Prediktivním biomarkerem pro Atu027 se zdá být sFLT1 (sVEGF‑R1). Krátce po prezentaci této studie fáze I byla zahájena studie fáze Ib/IIa.

Klinické výsledky LDK378, inhibitoru ALK, u pokročilého ALK‑pozitivního nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC)

Plicní karcinomy s přítomností odlišného genu ALK (anaplastic lymphoma kinase) jsou citlivé na léčbu inhibitorem tyrozinkináz, crizotinibem, ale často se objeví na tuto léčbu rezistence. LDK378 je silnější inhibitor s výraznější protinádorovou účinností, který byl dosud ověřován v preklinických modelech.

V multicentrické studii fáze I bylo sledováno 131 pacientů s pokročilými nádory nesoucími mutovaný gen ALK. Pacienti užívali perorální LDK378 jednou denně v dávkách od 50 do 750 mg. Mezi 88 pacienty s ověřeným NSCLC, kteří užívali 400–750 mg LDK378, byla četnost léčebných odpovědí (ORR) 70 %. Mezi pacienty s předchozí rezistencí ke crizotinibu byla ORR 73 %. U pacientů s NSCLC s ověřenou odpovědí byl medián trvání léčebné odpovědi 7,4 měsíce a u 78 % nemocných trvala déle než 6 měsíců. U všech 123 pacientů s NSCLC byl medián doby do progrese (PFS) 8,6 měsíce. Nejčastějšími nežádoucími účinky byly nauzea (72 %), průjem (69 %), zvracení (50 %) a únava (31 %). Vážné nežádoucí účinky (toxicita stupně 3–4) byly ve 12 % zvýšení ALT, v 7 % průjem a v 6 % zvýšení AST.

Lambrozulimab u maligního melanomu

PD‑1 (programmed death‑1) je inhibitor koreceptoru T‑lymfocytů a může přispívat ke snížení protinádorové imunity. Lambrozulimab je monoklonální humanizovaná protilátka IgG4 proti PD‑1. Ve studii fáze Ib byl podáván 294 pacientům s pokročilým maligním melanomem po dobu jednoho, dvou nebo tří týdnů, buď do progrese choroby, nebo do závažných toxických účinků. 179 pacientům byl lambrozulimab podáván v první linii, 115 nemocných bylo předléčeno iplimumabem. První výsledky svědčí (RECIST 1.1) pro 35% četnost léčebných odpovědí u obou skupin pacientů. Trvání odpovědi se pohybovalo v rozmezí od 28 dnů do 240 dnů. K nežádoucím účinkům podávání lambrozulimabu patřila únava (22 %), exantém (18 %) a svědění (14 %). Tyto nežádoucí účinky byly mírné (stupeň 1–2). K vážnějším nežádoucím účinkům se řadily čtyři případy pneumonitidy a dvě poruchy funkce štítné žlázy (1× hypofunkce, 1× hyperfunkce). Tato data dávají podklady pro provedení dalších klinických studií, které porovnají lambrozulimab s chemoterapií.

Radioterapie versus exstirpace pozitivní sentinelové uzliny

Velkou diskusi vyprovokovala studie AMAROS, která prokazovala non‑inferioritu samotné radioterapie axily při nálezu pozitivní, ale nehmatné sentinelové uzliny. Relaps (pozitivita v axilárních uzlinách) se objevil v 0,5 % případů u chirurgického odstranění axilárních uzlin (za 10 až 15 let, 1 425 sledovaných pacientek s časným stadiem invazivního karcinomu prsu o velikosti 5 cm a více) a v 1 % případů u samotné radioterapie. Nepředvídatelně nízký výskyt relapsů choroby podle samotných autorů snižuje průkaznost studie. V žádném případě nelze tyto výsledky generalizovat a vztahovat je na pacientky s onemocněním v pokročilejším stadiu. Doba přežití 5 let byla v obou skupinách stejná, jak u radioterapie, tak u chirurgického řešení 93 %; pokud se vyskytly rozdíly mezi oběma skupinami, byly statisticky nevýznamné. V případě chirurgické eventrace axily byl však dvojnásobně vyšší výskyt lymfedému po jednom roce (40 % vs. 22 %) i za pět let (28 % vs. 14 %). U pacientek po samotné radioterapii byla zmíněna i vyšší kvalita života. Po chirurgickém řešení docházelo častěji nejen k lymfedému, ale i potížím s pohybem paže a omezení hybnosti v ramenním kloubu.

Cílená léčba zpomaluje progresi karcinomu ovarií

Perorální pazopanib (inhibitor receptoru pro endoteliální růstový faktor, VEGFR, který je zatím schválen pro léčbu renálního karcinomu a sarkomu měkkých tkání) prodlužuje PSF o 5,6 měsíce oproti placebu (17,9 měsíce vs. 12,3 měsíce) u žen s pokročilým karcinomem ovarií. Stává se tak dalším nadějným přípravkem, který se pravděpodobně zařadí k bevacizumabu (ten je schválen i pro první linii léčby) a inhibitorům kináz, jež jsou další nadějí v léčbě onemocnění, které je vyléčitelné v současnosti jen zhruba v necelé čtvrtině případů. Otázkou je, zda se najdou terapeutické kombinace různých skupin inhibitorů kináz (VEGF + PDGFR, sorafenib a sunitinib, resp. VEGFR + PDGFR a FGFR – cediranib, pazopanib a nintedanib), které znásobí protinádorovou účinnost, nikoli však nežádoucí účinky.

Sorafenib zvládá rezistentní karcinom štítné žlázy

Tento inhibitor kináz se jeví účinný u diferencovaného metastatického karcinomu štítné žlázy po selhání předchozí léčby radiojódem. Sorafenib, který je dosud registrován pro léčbu pokročilého karcinomu ledviny a hepatocelulárního karcinomu, ve studii DECISION zdvojnásobil dobu do progrese choroby oproti placebu (PFS 10,8 vs. 5,8) a ve 12 % případů zmenšil velikost nádoru o více než 30 % v porovnání s 1 % u placeba. Tento lék je první účinnou novinkou u tohoto typu karcinomu štítné žlázy po 40 letech. Klinická studie fáze III zahrnovala celkem 417 pacientů s pokročilým (v 96 % případů metastatickým) diferencovaným karcinomem štítné žlázy, který progredoval po 14 měsících léčby radiojódem. Celkové přežití nebylo možné porovnat, protože 70 % pacientů z placebové skupiny pokračuje v otevřené fázi studie v léčbě sorabenibem.

Nežádoucí účinky byly stejné jako v předchozích studiích se sorafenibem: hand‑foot syndrom, průjem, alopecie, erytém, únava a pokles hmotnosti. V obou ramenech studie došlo k jednomu úmrtí v důsledku léčby.

Srovnání dvou různých sekvencí léčby everolimem a sunitinibem u renálního karcinomu

Record‑3 představuje randomizovanou studii fáze II, která srovnávala léčbu mTOR inhibitorem everolimem v první linii a tyrozinkinázovým inhibitorem sunitinibem v druhé linii oproti opačné sekvenci – sunitinibem v první linii a everolimem v linii druhé u pacientů s metastatickým renálním karcinomem (mRCC). Sekvence sunitinib do progrese onemocnění následovaný everolimem představuje standardní terapii u těchto nemocných. V této studii bylo zařazeno 471 pacientů s mRCC, dosud neléčených systémovou terapií. Ti byli randomizováni v poměru 1 : 1 k terapii první linie buď everolimem v dávce 10 mg/den, nebo sunitinibem 50 mg/den (4 týdny terapie, 2 týdny bez terapie) až do progrese onemocnění. Pacienti poté přešli do druhé skupiny a začali dostávat alternativní lék opět až do progrese. Medián PFS byl 7,9 měsíce pro everolimus v první linii a 10,7 měsíce pro sunitinib v první linii. Medián celkového přežití byl 22,4 měsíce pro sekvenci everolimus–sunitinib a 32,0 měsíce pro sunitinib–everolimus. V této studii tedy nebyla prokázána non‑inferiorita PFS pro everolimus v první linii ve srovnání se sunitinibem. Léčebným paradigmatem tak zůstává postup od sunitinibu k everolimu, protože tato sekvence vedla k optimálnímu klinickému přínosu.

První aktivní farmakoterapie uveálního melanomu

Konečné výsledku studie II. fáze ukazují, že nový MEK inhibitor selumetinib je prvním aktivním lékem u pokročilého melanomu oka. Tento lék vykazuje klinickou aktivitu u pacientů s pokročilým uveálním melanomem s abnormalitami genu Gnaq/Gna11. Do studie bylo zařazeno 98 pacientů, randomizovaně byli rozděleni v poměru 1 : 1 buď do větve se selumetinibem v dávce 75 mg dvakrát denně, nebo do větve se standardní terapií temozolomidem. Primárním cílovým ukazatelem bylo přežití bez progrese onemocnění (PFS), sekundárním pak celkové přežití a počet léčebných odpovědí (RR). PFS byl ve skupině léčené selumetinibem 16 týdnů, v kontrolní skupině 7 týdnů.

Uklidnění pro partnery nemocných s HPV souvisejícím karcinomem hlavy a krku

Partneři pacientů s orofaryngeálním karcinomem souvisejícím s HPV nemají zvýšené hladiny perorální HPV infekce. Zjištění ze studie u pacientů s HPV pozitivním orofaryngeálním karcinomem a u jejich partnerů ukazují, že partneři nemají zvýšenou HPV infekci ve srovnání s obecnou populací a že jejich riziko vývoje orofaryngeálního karcinomu souvisejícího s HPV zůstává nízké. Páry, které byly spolu po několik let, mohou být uklidněny v tom smyslu, že není třeba měnit vzorce svého intimního chování na základě diagnózy HPV pozitivního orofaryngeálního karcinomu u partnera.

Zdroj: Medical Tribune