Co je nového v léčbě autoimunitní trombocytopenie

V rámci letošního 17. kongresu Interní medicíny pro praxi, který se konal v Olomouci 10. 3. 2022, vystoupil v hematologickém bloku MUDr. Libor Červinek, Ph.D., z Interní hematologické a onkologické kliniky LF MU a FN Brno s přednáškou o současné terapii autoimunitní trombocytopenie (ITP).

Autoimunitní trombocytopenie je neonkologické autoimunitní onemocnění krevních destiček, které je známo již dlouhou dobu a je definováno jako choroba s dočasným či trvalým snížením počtu krevních destiček a následným zvýšeným rizikem krvácení. Již několik let je v oblasti ITP dávána do popředí suboptimální produkce destiček, což je nový trend, který se objevuje na poli tohoto onemocnění a jehož důsledkem jsou nové léčebné možnosti ITP.

Onemocnění ITP je charakterizováno zvýšeným rizikem krvácení nebo krvácivými projevy. Pokud má pacient méně než 30 × 109/l trombocytů a má krvácivé projevy, je u něj indikována léčba. ITP má řadu doporučených léčebných možností jak pro první linii léčby, tak i pro linie další.

Léčebné možnosti ITP

Cílem léčby je zástava krvácení a prevence recidivujícího krvácení. Jako každé autoimunitní onemocnění, i ITP se léčí kortikosteroidy, které snižují vychytávání trombocytů s navázanými protilátkami a zároveň snižují produkci autoprotilátek. „Kortikosteroidy jsou tudíž v první fázi léčby ITP velmi výhodné. Příznivou léčebnou odpověď v úvodu léčby lze očekávat až u 80 procent dospělých pacientů s akutní ITP,“ uvedl MUDr. Červinek.

Další léčebnou možností první linie léčby je podání vysokých dávek intravenózních imunoglobulinů (IVIG), které omezují vychytávání a destrukci trombocytů s navázanými protilátkami hlavně ve slezině. Tato léčba je preferována především u pacientů, u kterých není možné podání kortikosteroidů ve vyšších dávkách, např. u těhotných žen, dětí, pacientů v emergentním stavu.

Další linie léčby již náleží mezi ty novější a patří do ní především agonisté TPO (trombopoetinového) receptoru. Jedná se o léky působící přes kostní dřeň, které dále působí přes receptor na megakaryocyty a parciálně stimulují receptor megakaryocytu na receptoru pro trombopoetin, čímž dochází k produkci krevních destiček.

Splenektomie je chirurgická léčebná metoda odstranění orgánu pro vychytávání trombocytů s navázanými protilátkami. Metoda je dlouho používána a je účinná, nicméně v posledních letech je zaznamenáván celosvětový ústup od tohoto přístupu. Jednak z důvodu celoživotního ohrožení pacienta komplikacemi stran infekcí a také kvůli přítomnosti rizika žilních a arteriálních trombóz. V současnosti představuje splenektomie druhou linii léčby pacientů s ITP, je tedy doporučována až po selhání první linie.

Další léčebnou metodou ITP je rituximab, monoklonální chimérická protilátka proti receptoru CD20, který způsobuje snížení počtu B lymfocytů, a tím následně snižuje počet produkovaných autoprotilátek. Ukazuje se, že rituximab je účinný i u pacientů s autoimunitním onemocněním včetně ITP. V neposlední řadě jsou k dispozici i nové léky pro léčbu ITP, jako je fostamatinib jako inhibitor splenické tyrosinkinázy.

Doporučené postupy pro léčbu pacientů s ITP

Základem je individualizovaná a na míru šitá léčba profilu pacienta. Důležité je zohlednění komorbidit a životního stylu pacienta. Léčba by měla předcházet těžkým krvácivým projevům, být minimálně toxická a měla by zlepšit kvalitu života pacienta (HRQoL). Jejím cílem je dosažení a udržení koncentrace trombocytů nad 30 × 109/l alespoň pro symptomatické jedince.

Existuje řada doporučených postupů pro léčbu pacientů s ITP. Nejznámějším z nich jsou americká doporučení ASH 2019 (Neunert et al., Blood Adv. 2019;3(23):3829–3866). Tyto doporučené postupy uvádějí, že pacient s novým záchytem a s krvácivými projevy s trombocytopenií pod 20 × 109/l trombocytů by měl být jednoznačně léčen za hospitalizace. Důvodem je neznalost stavu nového pacienta, kdy není možné předpokládat, jakým způsobem se bude jeho stav vyvíjet v nejbližších dnech. Naopak pokud lékař zná pacienta z ambulance, zná jeho profil a jeho reakce na léčbu, tento pacient má nízké koncentrace trombocytů a nemá výrazné manifestní krvácivé projevy, je možné jej léčit ambulantně.

V první linii léčby u pacientů s ITP s hodnotami pod 30 × 109/l trombocytů jsou doporučeny kortikosteroidy. Je možné použití několika léčebných schémat. V první řadě je použitelný prednison ve standardní dávce 1,0 mg/kg/den. Další možností je snížení či snížení jeho dávky v rozmezí 0,5–2,0 mg/kg/den. Dalším z použitelných kortikosteroidů je dexamethason. V dávce 40 mg/kg/den podaný ve čtyřech po sobě jdoucích dnech je celosvětově doporučován jako možná alternativa léčby pacientů s novou ITP. „Já osobně tento režim příliš nepodporuji, neboť se mi zdá pro pacienty dosti toxický,“ komentoval MUDr. Červinek.

Další možností léčby pacientů v první linii jsou intravenózní imunoglobuliny. Jsou vhodné u pacientů, kteří nereagují na léčbu kortikosteroidy nebo je pro ně riziková, také u pacientů vyžadujících invazivní chirurgický výkon a dále u těhotných žen a u dětí. V další linii léčby ITP jsou doporučovány agonisté TPO receptorů a rituximab. Provedení splenektomie je v současných evropských i amerických guidelines doporučováno až po 12–24 měsících od stanovení diagnózy ITP.

V americkém algoritmu pro léčbu ITP je kladen důraz na konzultaci s pacientem a jeho vzájemnou shodu s ošetřujícím lékařem na volbě optimální léčebné metody. V USA jsou agonisté TPO receptoru používány už u perzistentní ITP, tzn. takové, která trvá tři až 12 měsíců. U pacientů s chronickou ITP jsou agonisté TPO receptoru také používány, v USA je doporučen i rituximab.

Evropská doporučení JWG 2018 pro léčbu ITP platná v Německu, Rakousku a Švýcarsku jsou podobná těm americkým. Malé rozdíly zde ale přesto najdeme: není doporučeno podávání intravenózních imunoglobulinů, jsou doporučeny pouze jako záchranná terapie. Naopak v těchto třech státech se výrazně více používá rituximab než v České republice. Evropské doporučené postupy nepreferují dlouhodobé použití kortikosteroidů v první linii léčby, důraz je zde kladen na kombinační léčbu rituximabem s kortikosteroidy. Ve druhé a další linii léčby je preferováno přednostní podání agonistů TPO receptoru. Splenektomie je doporučena při trvání nemoci delším než 12 měsíců s krvácivými projevy. Fostamatinib není doporučen.

Sumárně je možné shrnout zásadní změny a novinky v guidelines amerických a evropských odborných společností pro léčbu ITP následovně: Klíčové je ohraničení doby pro podávání kortikosteroidů. Podávání jejich vysokých dávek by nemělo přesáhnout šest týdnů, poté by se měly kortikosteroidy vysadit a je potřeba hledat jinou léčebnou variantu. Další klíčovou aktualitou je postavení splenektomie, kdy je tato metoda aktuálně doporučována pouze pro úzké spektrum pacientů, kteří neoptimálně reagují na léčbu agonisty TPO receptoru. Agonisté TPO receptoru se aktuálně dostávají do druhé linie léčby ITP. Poslední aktuální změnou je zavedení nových léků fostamatinibu a avatrombopagu pro léčbu ITP.

Léčba ITP v první linii

V běžné praxi jsou použitelné kortikosteroidy, především prednisolon nebo methylprednisolon. Intravenózní methylprednisolon se používá u pacientů v těžším stavu, kde je potřebná rychlá klinická odpověď. Léčba kortikosteroidy má velmi dobrou iniciální odpověď v rozmezí 50–90 procent (Singh et al., J Clin Med 2021;10(4):789), remise onemocnění je dosaženo pouze u jedné třetiny nemocných. Z nežádoucích účinků kortikosteroidů se nejčastěji vyskytují hypertenze, diabetes, žaludeční vředy, myopatie, glaukom, osteoporóza, mohou nastat změny spánku a poruchy nálady.

Intravenózní imunoglobuliny jako léčebná metoda při ITP jsou používány v dávce 1 g/kg/den. Tato léčba je efektivní, ale nákladná a používá se u pacientů, u kterých nelze použít kortikosteroidy. Odpověď na léčbu je až 92 procent, remise dosahují až dvě třetiny pacientů. Léčba intravenózními imunoglobuliny s sebou nese určitá úskalí, mezi něž patří především riziko aseptické meningitidy, což je nejvýraznější komplikace projevující se bolestí hlavy. Dále se může vyskytnout zvýšená teplota, akutní renální selhání či trombotické komplikace.

Druhá a další linie léčby ITP

V dalších liniích léčby ITP je možné použít řadu dalších přípravků (viz tabulku). Jedná se o agonisty TPO receptoru: eltrombopag je perorální přípravek podávaný denně, dále romiplostin, což je subkutánní přípravek na podobné bázi aplikovaný jednou týdně. Dále se jedná o avatrombopag, perorální přípravek podávaný jednou denně.

Rituximab je anti‑CD20 monoklonální protilátka, která se používá především k léčbě non‑Hodgkinova velkobuněčného lymfomu, ale také i u pacientů s autoimunitními onemocněními. „Bohužel v éře covidu je použití rituximabu více méně kontraindikováno, neboť pacienti léčení tímto přípravkem mají velké problémy s covidovou infekcí i s vakcinací, takže rituximab je v současné době v léčbě neonkologických hematologických nemocí upozaděn,“ komentoval MUDr. Červinek.

Novým perorálním lékem je fostamatinib, jedná se o inhibitor splenické tyrosinkinázy.

Splenektomie jako operační metoda je velmi účinná a dosahuje až 80procentní kompletní remise onemocnění. Bohužel se při jejím použití vyskytují komplikace související s trombózami a infekcemi.

Zacílení léčby ITP dle patogeneze

Léčba ITP může být zacílena podle patofyziologie. Pokud je pozornost směřována na antigen prezentující buňku, je vhodné použití fostamatinibu, inhibitoru Brutonovy tyrosinkinázy (BTK) anebo inhibitoru neonatálního Fc receptoru (FcRn). V případě působení na oblast buněčné imunity je namístě použití imunosupresiv jako cyklosporin, mykofenolát, kortikosteroidy. V případě snahy ovlivnit oblast B lymfocytů jsou vhodné léky působící na CD20 receptor blokující B lymfocyty, tzn. rituximab.

„Patofyziologie ITP je komplexní a u každého pacienta je trochu odlišná, tzn. někdy úplně podobné pacienty léčíme zcela odlišnými léčebnými modalitami,“ poznamenal MUDr. Červinek.

Agonisté TPO receptoru představují v současnosti druhou linii léčby ITP a jsou zde k dispozici tři hlavní přípravky:

• Eltrombopag: perorální lék podávaný jednou denně pro dospělé i děti od jednoho roku věku pro primární ITP trvající déle než šest měsíců od diagnózy.
• Romiplostin: určen k podkožnímu podání jednou týdně u dospělých a dětí od jednoho roku věku s chronickou primární ITP.
• Avatrombopag: nejnovější přípravek, který je podáván perorálně jednou denně u dospělých s chronickou ITP.

Agonisté TPO receptoru se v současnosti nejvíce používají u pacientů s chronickou ITP (nad 12 měsíců). U pacientů s perzistentní ITP (trvání 3–12 měsíců) jsou rovněž používány, ovšem ne všechny mají v tomto období úhradu pojišťoven. U pacientů s nově diagnostikovanou ITP agonisté TPO receptoru zatím používány nejsou.

Mezi nové léčebné postupy při léčbě ITP jsou dnes řazeny čtyři nové přípravky, které jsou aktuálně v klinické praxi v rámci klinických studií. Jedná se o fostamatinib, což je perorální inhibitor splenické tyrosinkinázy. Druhým je perorální rozanolixizumab jako inhibitor FcRn a dále efgartigimod ze stejné kategorie určený pro intravenózní podání jednou za dva týdny. V rámci klinických studií je zkoumán také rilzabrutinib jako perorální inhibitor Brutonovy tyrosinkinázy (BTK). Tato kategorie inhibitorů BTK je dnes úspěšně používána v léčbě chronické a lymfocytární leukémie a je rovněž úspěšná i v léčbě ITP.

„Vidíme, že ITP má do budoucnosti mnoho nadějných léků v klinickém výzkumu i v běžné praxi, a je tedy předpoklad, že nebudeme pacienty léčit pouze kortikosteroidy,“ uzavřel své vystoupení MUDr. Červinek.