Co české onkology zaujalo na letošním ASCO?

Na snímku prezident ASCO George W. Sledge.

MUDr. Milada Zemanová,
Onkologická klinika 1. LF UK a VFN

Z hlediska organizace meetingu je pozitivní změnou plná dostupnost všech prezentací on‑line trvale i po ukončení kongresu na základě registračního čísla nebo členského čísla ASCO – včetně všech diskusí a komentářů apod. Ještě loni bylo nutné si plný on‑line přístup připlatit. Pokud jde o obsah, určitým zklamáním byl poměrně velký počet negativních studií fáze III u „velkých“ diagnóz, jako jsou nádory prsu a nádory střeva. Nejpřínosnější prezentace publikované na plenárním zasedání byly z oblasti „menšinových diagnóz“ – maligní melanom, sarkomy, pediatrická onkologie – a týkaly se většinou prostředků zacílených na molekulárně definované trasy (vemurafenib – BRAF) nebo imunoterapie (ipilimumab).

Také u dalších perspektivních výsledků, což je např. pro léčbu adenokarcinomů plic cílená inhibice c‑met trasy (MeMAB) nebo u karcinomu prostaty cabozatinib (inhibitor MET a VEGFR2), jde hlavě o využití známé biologie nádorové buňky a cílené ovlivnění jejích růstových výhod. Je zdůrazňováno, že většina klinických studií by měla být do budoucna zaměřena na cílenou, personalizovanou léčbu s nezbytnou podrobnou molekulární diagnostikou nádorové biopsie. Panuje ovšem obava, jak tyto poměrně explozivně nastupující prostředky cílené biologické léčby, jež však bohužel ve své většině neumožňují vyléčení, jen významně oddalují úmrtí, budou „ufinancovatelné“ v systémech veřejného zdravotního pojištění.

Prof. MUDr. Bohuslav Melichar, Ph.D.,
přednosta Onkologické kliniky FN Olomouc

Na letošním ASCO byla zveřejněna celá řada zajímavých sdělení, která radikálně změní naši praxi, např. v chemoprevenci karcinomu prsu, adjuvantní léčbě gastrointestinálních stromálních nádorů nebo léčbě metastatického melanomu. Vzhledem k českému kontextu bych využil omezeného prostoru ke shrnutí výsledků, jež jsem na letošním ASCO měl příležitost prezentovat já. Důvodem mé účasti byla studie BEVLiN, která probíhá na našem pracovišti. Navazuje na předchozí retrospektivní analýzu studie AVOREN (Melichar B, Koralewski P, Ravaud A, Pluzanska A, Bracarda S, Szczylik C, Chevreau C, Filipek M, Delva R, Sevin E, Negrier S, Mc‑ Kendrick J, Santoro A, Pisa P, Escudier B. First‑line bevacizumab combined with reduced dose interferon‑alpha 2a is active in patients with metastatic renal cell carcinoma. Annals of Oncology 2008;19:1470–1476), která naznačovala, že v první linii léčby metastatického karcinomu ledviny je při použití kombinace bevacizumabu s interferonem alfa možno redukovat dávku, aniž by byla snížena účinnost této kombinace.

Tento závěr retrospektivní analýzy bylo nutno potvrdit v prospektivní studii. BEVLiN je multicentrická mezinárodní studie u nemocných s metastatickým karcinomem ledviny, kteří dosud nebyli léčeni pro metastatické onemocnění. Do studie bylo zařazeno celkem 147 nemocných. Nemocní jsou léčeni kombinací bevacizumabu ve standardní dávce 10 mg/kg každých 14 dní a interferonu alfa v dávce 3 MU 3krát týdně.

Bylo provedeno srovnání nemocných léčených ve studii BEVLiN s odpovídající kohortou ze studie AVOREN, kteří byli léčeni bevacizumabem s interferonem alfa ve standardní dávce 9 MU 3krát týdně. Dle očekávání vedlo podání nižší dávky interferonu alfa k výraznému poklesu toxicity léčby ve srovnání s historickou kontrolní kohortou ze studie AVOREN.

Pozoruhodné je, že doba do progrese, hlavní hodnocený parametr ve studii BEVLiN, byla ve srovnání s odpovídající populací nemocných léčených ve studii BEVLiN významně prodloužena.

Redukce dávky tedy nejenže nezhoršila účinnost léčby, ta byla naopak zlepšena. Je však nutno poznamenat, že se jedná pouze o výsledky první analýzy, při níž byla významná část nemocných cenzorována. Prezentace studie BEVLiN byla zařazena do sekce Poster Discussion. Přestože prezentace posteru byla určena až na poslední den konference od 8 do 12 hodin (konference končila ve 13.00), byl o toto sdělení velký zájem. Výtisky posteru byly záhy rozebrány. O jeho obsahu diskutovala řada špičkových odborníků.

Výsledky studie mají potenciálně velký význam pro každodenní praxi, protože umožní u nemocných s metastatickým karcinomem ledviny podat režim, který je velmi dobře tolerován a jehož účinnost nejenže není horší, ale může být i lepší než u režimu, který je v současnosti podáván standardně. V první linii léčby metastatického karcinomu ledviny je v současné době několik možností, podávání bevacizumabu a interferonu alfa je však nejvýhodnější z hlediska možností další léčby. Při použití dalších linií léčby tak řada pacientů přežívá pět i více let.

Prim. MUDr. Igor Kiss, Ph.D.,
Masarykův onkologický ústav, Brno

Vemurafenib je prvním lékem, který objektivně zlepšuje léčebnou odpověď, prodlužuje dobu do progrese onemocnění a medián přežití ve srovnání se standardní chemoterapií. Je to velmi nadějný lék pro léčbu pacientů s metastatickým maligním melanomem s mutací genu BRAFV600E. Tato mutace je v případě maligního melanomu přítomná ve 40 až 60 % případů.

Na ASCO 2011 byly prezentovány výsledky interní analýzy studie fáze III BRIM3. V rámci této studie byli léčeni pacienti s dosud neléčeným, neresekabilním maligním melanomem stadia IIIC nebo IV, u nichž byla vyšetřována mutace BRAFV600E. Celkově bylo zařazeno 672 pacientů, s frekvencí mutace 47 %, kteří byli randomizováni k léčbě vemurafenibem nebo ke standardní chemoterapii dakarbazinem. Vemurafenib byl aplikován ve formě tbl 2krát denně v dávce 60 miligramů. Dakarbazin byl aplikován v intervalu 3 týdny.

Léčba vemurafenibem prokázala 63% redukci rizika úmrtí a 74% redukci progrese nádorů (p < 0,001). Přežití 1 rok bylo dosaženo v rameni s vemurafenibem v 84 %, zatímco v případě pacientů léčených v kontrolním rameni dakarbazinem jen 64 procent. Léčebná odpověď byla dosažena v 48,4 % v případě zkoušeného léku a v rameni s dakarbazinem pouze 5,5 procenta. Benefit léčby vemurafenibem byl prokázán u všech subpopulací pacientů, včetně pacientů s nepříznivou prognózou – metastatickým M1c stadiem onemocnění a vysokou koncentrací laktátdehydrogenázy. Na základě těchto průběžných výsledků studie se očekává registrace nového léčiva koncem roku 2011 FDA (Food and Drug Administration).

Prof. MUDr. Petra Tesařová, CSc.,
Onkologická klinika 1. LF UK a VFN

Kromě významných novinek, které budou jistě znamenat zásadní pokrok v léčbě zhoubných nemocí, jako je ipilumumab a vemurafenib u metastatického melanoblastomu, nebo nových léčebných postupů přinášejících pacientovi prodloužení přežití, jako je tříletá adjuvantní léčba imatinibem u gastrointestinálního stromálního nádoru nebo léčba abirateronem u metastatického karcinomu prostaty či bevacizumabem u ovariálního karcinomu, mě letos zaujala především zásadní změna atmosféry a filosofie edukativních sdělení. Zatímco ještě vloni řečníci nadšeně plánovali individualizovanou léčbu zhoubných nemocí jako na míru ušitý koktejl různých ibů a mabů, letos se velmi rezervovaně vyslovovali o nutnosti přísné volby vhodných pacientů na základě předem ověřených prediktivních faktorů. Dalším překvapením byla řada negativních studií fáze III u velmi slibných molekul.

MUDr. Zlatuše Bravencová,
Onkologická klinika FN Ostrava

Na ASCO 2011 byla prezentována studie E5103, fáze III, ve které byly léčeny pacientky s časným karcinomem prsu standardní adjuvantní chemoterapií samostatně nebo v kombinaci s bevacuzimabem podaným konkomitantně či sekvenčně. Ve všech 3 ramenech byl aplikován paclitaxel jednou týdně po dobu 12 týdnů. Ve studii byla zdokumentována neuropatie 2. až 4. stupně u 613 pacientů z celkového počtu 2 204. Signifikantními klinickými prediktory neuropatie byl věk (12,9 % vzestup na každých 10 let) a černá rasa.

Dr. Schneider z Indiana University School of Medicine poukázal na možné genetické biomarkery. Genovou analýzou bylo zjištěno vyšší riziko vzniku indukované neuropatie v souvislosti s mutací genu RWDD3. Bylo popsáno 27% riziko výskytu neuropatie u wild typu, 40% riziko u heterozygotní formy a 60% u homozygotní formy. Jedná se o první genetický biomarker predikující vznik taxany indukované neuropatie. Lze doufat, že další studium těchto poznatků povede v budoucnu k optimalizaci poměru riziko/benefit pro jednotlivé pacienty léčené taxanovými deriváty.

MUDr. Beatrix Bensciková,
Masarykův onkologický ústav, Brno

Studie fáze III srovnávající účinnost kapecitabinu a iv 5‑FU v adjuvantní nebo neoadjuvantní léčbě lokálně pokročilého karcinomu rekta potvrdila noninferioritu kapecitabinu (abstrakt č. 3504). Výsledky prezentoval dr. Hofheinz z Německa. Podání kapecitabinu konkomitantně s radioterapií může nahradit kontinuální iv 5‑FU vzhledem k výhodnějšímu bezpečnostnímu profilu, dosažení lepšího downstagingu a prodlouženému přežívání, pozorovaným ve studii. Studie zahrnuje celkově 392 pacientů, 197 ve skupině s kapecitabinem a 195 s 5‑FU. Počet pacientů léčených neoadjuvantně kapecitabinem je 81 a léčených 5‑FU 80. Hand‑and‑foot syndrom (HFS), únava a proktitida se vyskytují častěji v rameni s kapecitabinem. Leukopenie a alopecie jsou častější ve skupině s 5‑FU. V průběhu konkomitantní radioterapie byl vyšší počet průjmů ve skupině pacientů léčených kapecitabinem (p = 0,07).

Výsledky sledování po 52 měsících jsou srovnatelné v obou ramenech studie. Počet lokálních recidiv je 6,1 % u kapecitabinu a 7,1 % u 5‑FU; p = 0,7795, ale ve skupině pacientů s kapecitabinem dochází k méně častému vzniku vzdálených metastáz (18,8 % vs. 27,7 %; p = 0,0367). K 55 úmrtím z 93 došlo u pacientů léčených 5‑FU. Analýza 5letého celkového přežívání (OS) je srovnatelná u obou ramen léčby (75,7 % vs. 66,6 %; p = 0,0004). Tříleté DFS je delší ve skupině s kapecitabinem (75,2 %) vs. 5‑FU (66,6 %; p = 0,034). Vznik HFS koreloval s lepší léčebnou odpovědí, prodloužením tříletého DFS (83,2 %; p = 0,004) a 5letého OS (91,4 %; p < 0,0001).

Abstract 3503: Studie NSABP R‑04 také potvrdila srovnatelné výsledky kapecitabinu ve srovnání s iv 5‑FU v konkomitantní neoadjuvantní terapii karcinomu konečníku, ve smyslu počtu sfinkter zachovávajících výkonů a dosažených patologických kompletních remisí (pCR). Studie dále hodnotila přidání oxaliplatiny ke konkomitantní chemoradioterapii. Podání kapecitabinu nebo 5‑FU s oxaliplatinou nezlepšuje léčebné výsledky, ale zhoršuje toxicitu (grade 3 a 4 průjem). Studie zahrnuje 1 608 pacientů s karcinomem rekta II. nebo III. klinického stadia, randomizovaných do 4 skupin: kontinuální 5‑FU (225 mg/m2 5 dní v týdnu) +/‑ oxaliplatina (5x 50 mg/m2/týden) nebo kapecitabin (825 mg/m2 2x denně 5 dní v týdnu) +/‑ oxaliplatina. Definitivní analýza výsledků studie proběhne v roce 2013.

MUDr. Ilona Kocáková, Ph.D.,
Masarykův onkologický ústav, Brno

U gastrointestinálních stromálních tumorů (GIST) bylo jedním z hlavních diskutovaných témat adjuvantní podání imatinibu. Hlavními řečníky zde byli profesor Hejkki Joensuu, onkolog a expert pro léčbu GIST, a profesor Charles D. Blanke z University of British Columbia, Vancouver, Kanada. Bylo srovnáváno jednoleté versus prodloužené tříleté adjuvantní podávání imatinibu u pacientů s „high‑risk“ gastrointestinálním stromálním tumorem. Prodloužené podávání imatinibu vedlo k zlepšení tříletého relapse‑free survivalu (RFS) a overall survivalu (OS) u pacientů po radikální resekci GIST.

Jak uvedl profesor Heikki Joensuu, uvnitř spektra GIST, sahajícího od benigních až po výrazně maligní nádory, je řada z nich hraničně maligních. V současnosti mezi dva základní faktory agresivního chování patří maximální rozměr tumoru a mitotický index, podle nichž se nádory rozdělují do 4 skupin: s velmi nízkým, nízkým, středním a vysokým rizikem agresivního chování. Za další znaky agresivního chování jsou považovány tyto faktory: vysoký proliferační index (Ki‑67), vysoký počet nekróz v nádoru, průkaz infiltrace serózy, invaze do tukové tkáně, existence cytologických atypií, perineurální šíření, angioinvaze. Biologické chování nádoru ovlivňuje i primární lokalizace nádoru (nádory lokalizované v oblasti žaludku se vyznačují lepší prognózou než extragastrointestinálně lokalizované tumory a nádory tenkého střeva).

Vysoká incidence lokálních recidiv či vzdálených metastáz po makroskopicky kompletním odstranění GIST nebo po chirurgicky radikálně resekovaných MTS ukazuje na prevalenci mikroskopického onemocnění, a zákonitě tak vedla k iniciování investigativních studií (Z9000 a Z9001 Adjuvant Trial) s cílem odpovědět na významnou otázku, zda je přínos z adjuvantní terapie IM. Ve studii ACOSOG Z9000 bylo v období 9/2001 až 9/2003 zařazeno celkem 106 pacientů po radikálním chirurgickém odstranění nádoru. Pacienti byli léčeni 48 týdnů adjuvantní aplikací IM v denní dávce 400 miligramů. S ohledem na dobrý bezpečnostní profil léčby byla prováděna pokračovací studie ACOSOG Z9001. V této randomizované klinické studii fáze III byli pacienti s resekovaným primárním GIST ≥ 3 cm pooperačně léčeni imatinibem v dávce 400 mg/den nebo placebem po dobu 1 roku. Cílem studie byla délka přežití a délka přežití bez relapsu (RFS) nemoci. Zařazeno bylo 708 pacientů. Při analýze RFS vyzněl jednoznačně ve prospěch nemocných ve větvi s aktivní adjuvantní léčbou IM, údaje o celkovém přežití nejsou dosud k dispozici, ve studii se počítá s 10letým sledováním.

A jaká je optimální doba podávání léčiva po radikální resekci GIST? Byla iniciována randomizovaná klinická studie u high‑risk GIST s pozitivitou KIT, srovnávající jednoleté versus tříleté podávání imatinibu. Primárním cílem studie byl RFS, sekundárním cílem pak OS a bezpečnost léčby. Do studie bylo zařazeno 400 pacientů (200 pacientů v každém rameni). Nábor pacientů probíhal ve 24 centrech od února 2004 do září 2009. Nejčastější primární lokalizací nádoru byl žaludek, u 20 % pacientů byla zaznamenána ruptura nádoru. Pacienti dostávali imatinib v dávce 400 mg/den po dobu 1 nebo 3 roků. Medián sledování byl 54 měsíců. Dr. Joensuu prezentuje, že delší léčba statisticky významně snižuje riziko rekurence nemoci.

Pětiletý RFS ve skupině pacientů léčené imatinibem po dobu 3 let byl 65,6 % vs. 47,9 %; hazard ratio [HR] 0,46; p < 0,0001). Rovněž tak i 5letý OS byl výrazně lepší ve skupině léčené 3 roky (92,0 % vs. 81,7 %; HR 0,45; p = 0,019). Dr. Joensuu předkládá snížení rizika úmrtí v rameni s delším adjuvantním podáváním imatinibu o 55 procent.

Imatinib byl pacienty všeobecně dobře tolerován. Většina nežádoucích účinků byla mírného stupně. Nejčastěji byla pozorována anémie, únava, průjem, svalové křeče.

Dr. Blanke v diskusi uvádí, že studie ukazuje na výhodu delšího podávání imatinibu, 3leté podávání statisticky významně snížilo riziko relapsu nemoci a vedlo k prodloužení 5letého přežití. Jedna otázka však zůstává nezodpovězena: je 3leté podávání imatinibu opravdu dostatečné? Jsou nerandomizované studie podporující adjuvantní podávání imatinibu i po delší dobu (například 5 let)? K určení optimální doby podávání imatinibu by bylo potřeba dalších randomizovaných studií s různou délkou podávání imanitibu. To ovšem naráží i na problémy nejen ekonomické, ale i problémy spojené s nízkou incidencí onemocnění a problematickým náborem pacientů. Dr. Joensuu v závěru dodává, že bohudík adjuvantní podávání imatinibu nevede ke vzniku rezistence a v případě evidence rekurence nemoci je často dokumentována na imatinib léčebná odpověď.

MUDr. Markéta Palácová,
Masarykův onkologický ústav, Brno

U karcinomu prsu bylo prezentováno několik klinických studií, využívajících biologickou terapii v neoadjuvanci. Byly prezentovány dvě klinické studie s bevacizumabem – s rozporuplnými výsledky. Cílem studie NSABP B‑40 bylo zjistit, zda přidání gemcitabinu či kapecitabinu k docetaxelu, popř. přidání bevacizumabu přinese zlepšení v parametru patologické kompletní remise. Zařazeno bylo téměř 1 200 pacientek, které byly léčeny docetaxelem v monoterapii nebo v kombinaci s gemcitabinem či kapecitabinem, dále režimem FEC a současně byly randomizovány do ramene s bevacizumabem nebo placebem. V parametru patologické kompletní remise (pCR) nebyl zjištěn přínos gemcitabinu nebo kapecitabinu ve srováníní se samotným docetaxelem. Nebyl nalezen statisticky signifikantní rozdíl ani mezi bevacizumabem a placebem, rozdíl nebyl prokázán také u podskupiny pacientek s triple negativním karcinomem prsu. Dále byly prezentovány výsledky neoadjuvantní studie německých autorů – GBG 44 (Geparquinto) – týkající se pouze podskupiny pacientek s triple negativním karcinomem prsu. Pacientky byly léčeny kombinací EC (epirubicin, cyklofosfamid), následoval docetaxel + bevacizumab. V parametru pCR pro všechny pacientky nebyl nalezen signifikantní rozdíl, u podskupiny 684 žen s triple negativním nádorem byl nalezen statisticky signifikantní rozdíl v pCR – 27,8 versus 36,4 % (p = 0,021).

Dalšími biologickými přípravky zkoumanými v neoadjuvantním podání jsou trastuzumab (T) a lapatinib (L). Byla prezentována studie fáze II italských autorů CHER‑LOB, srovnávající monoterapii a kombinaci těchto biologických léků. Pacientky byly rozděleny do tří ramen, ve všech byl podáván paclitaxel (P) jednou týdně a byly randomizovány do ramen s trastuzumabem, lapatinibem nebo do kombinace trastuzumab a lapatinib. Primárním cílem stejně jako u výše uvedených studií bylo dosažení patologické kompletní remise. V ramenech léčených kombinací P + T a P + L bylo dosaženo srovnatelných odpovědí 25,7 versus 27,8 %, v kombinačním rameni P + T + L bylo dosaženo pCR u 43,1 % pacientek. Tato studie znovu potvrzuje předchozí data (studie neo‑ALTTO a Neosphere) o evidentně lepších výsledcích kombinace trastuzumabu a lapatinibu oproti monoterapii.

Zaujalo mě sdělení o možnosti využití genetických biomarkerů v predikci „taxany indukované neuropatie“. Periferní neuropatie jsou řazeny k nejčastějším nehematologickým komplikacím v důsledku léčby taxany. Těžké formy neuropatií omezují pacienty v každodenních činnostech a mohou být nezřídka ireversibilní. Vyšší incidence taxany indukované neuropatie je popisována u osob vyššího věku a diabetiků. Stupeň neurotoxicity také závisí na typu taxanu, jeho dávce a chemoterapeutickém režimu. Dosud nebyly zjištěny žádné specifické biomarkery predikující zvýšené riziko vzniku taxany indukované neuropatie.

Zdroj: Medical Tribune