Časté chyby při podávání penicilinů a jejich nežádoucí účinky

Peniciliny jsou ‑cidní bezpečná léčiva s dlouhou dobře známou a prozkoumanou a historicky prokázanou účinností. Modifikací původní molekuly penicilinu došlo k rozšíření spektra antibakteriální účinnosti, ale na druhou stranu to překvapivě také vedlo ke ztrátě účinnosti na některé mikroby, na což se někdy zapomíná. Nikoho tedy nepřekvapí, že velice časté předepisování vede k nadužívání se všemi důsledky, o nichž by mimo jiné měl být následující článek.

Jak již bylo uvedeno v úvodním článku týkajícím se historie antibiotik, penicilinová antibiotika jsou nejen jednou z nejstarších skupin antimikrobních přípravků, ale doposud zřejmě nejčastěji v praxi používanou skupinou antibiotik vůbec. Obecně je možno konstatovat, že beta‑laktamová antibiotika, mezi něž peniciliny patří, tvoří stále většinu předepsaných a podaných antibiotik i z celosvětového pohledu.

Tato široká „oblíbenost“ penicilinů je dána především jejich relativně nízkou toxicitou, která je logickým důsledkem mechanismu jejich účinku na vyvolavatele infekčního onemocnění. Peniciliny, resp. beta‑laktamy obecně útočí na strukturu bakterie, která není přítomná v savčích, tedy ani lidských buňkách. Takzvaný baktericidní účinek je zprostředkován navázáním molekuly těchto antibiotik na podjednotky bakteriální stěny množící se, rostoucí a dělící se bakterie. Mimochodem již zmiňovaný baktericidní účinek je dalším důvodem širokého použití penicilinů, ale zároveň může být na počátku jednoho specifického nežádoucího vedlejšího účinku antimikrobní léčby, který je znám z dob počátku antiinfekční terapie jako tzv. Jarischova‑Herxheimerova reakce.

Obecně lze nežádoucí účinky antimikrobních léčiv rozdělit podle mechanismu jejich vzniku na projevy:

toxické,

alergické,

bioalterační,

plynoucí z rezistence a superinfekce.

Pacienti se „neosypávají“ jen kvůli penicilinu

Co se týče toxicity, jsou peniciliny velice bezpečná antibiotika. Lze výjimečně zaregistrovat neurotoxické projevy typu poruch CNS a periferních nervů, a to při vysokých dávkách, případně po intratékální aplikaci. Hematotoxické projevy nejsou tak časté jako u chloramfenikolu, ale literatura je připouští. Hepatotoxicita, případně nefrotoxicita penicilinů je dosti nepravděpodobná, může se však objevit např. při kombinaci s aminoglykosidy.

V souvislosti s podáváním penicilinů se nejčastěji popisuje lokální reakce po depotní aplikaci. Obecně je intramuskulární podání penicilinů bolestivé, může ale dokonce vést při nesprávné aplikaci až k tzv. Hoigneho syndromu, tedy po průniku suspenze do krevního řečiště s případnou klinicky benigní embolizací do plic či mozku. Mnohem závažnější je průnik podané suspenze do arterií, což může rezultovat v Nicolauův syndrom projevující se ischémií až nekrózou dolních končetin, případně krvácením do GIT a ledvin.

Častěji než toxické se u podávání penicilinů projevují nežádoucí účinky typu alergických reakcí. To jistě nikoho nepřekvapí, zvlášť když si uvědomíme, že se jedná o produkty plísní. Tyto nežádoucí účinky se mohou projevit náhle nebo až s prodlevou. Bezprostředně po aplikaci v řádech minut se může objevit klinicky obávaná anafylaktická reakce, tedy anafylaktický šok či angioneurotický edém. V řádech několika hodin může vzniknout kopřivka. Teprve v řádech desítek hodin až dní se mohou projevit pozdní alergické reakce typu sérové nemoci, syndromů orgánových lézí, hemolytické anémie a pozdní kožní reakce. V tomto bodě je nutné konstatovat, že ne každá kožní reakce pozorovaná u pacienta v průběhu léčby penicilinovým antibiotikem je vždy alergického původu. Často bývá diagnóza kožní vyrážky automaticky dána do souvislosti s aplikací penicilinu a nejsou zvažovány ostatní možnosti. Následně má řada pacientů uvedenu ve zdravotní dokumentaci falešnou alergii na peniciliny, potažmo na ostatní beta‑laktamová antibiotika, což velice limituje volbu antimikrobních přípravků u případných budoucích infekčních onemocnění. Důvodem, proč se pacient „na penicilinu“ může „osypat“, je více. (Vztah EBV a aminopenicilinů viz dále.) Exantematické choroby včetně páté a šesté často v prvních stadiích mohou klinicky imitovat (např. značně vysokými horečkami) bakteriální onemocnění, a tudíž je často nasazena empirická antibakteriální léčba. Následně se objevující exantém virového původu je pak klinicky přisouzen alergii na antibiotikum.

O zvláštním nežádoucím účinku, resp. neúčinku antibiotik můžeme hovořit v případě, že dojde k inaktivaci antibiotik při jejich současném podání konkrétnímu pacientovi. K tomuto jevu dochází např. při kombinaci některých beta‑laktamů a aminoglykosidů podávaných současně za účelem dosažení synergického antibakteriálního působení. Z tohoto důvodu je nutné aminoglykosidy podávat v čase odděleně od beta‑laktamů a vůbec je nekombinovat v jednom infuzním setu.

Se stoupající rezistencí vzrůstá i význam antibiotických středisek

Je možná nepřesné i eticky sporné hovořit o jakémsi nežádoucím ekonomickém účinku podávání antimikrobních přípravků, nicméně faktem zůstává, že antibiotika patří mezi velice nákladná léčiva, zvláště pak ta, která jsou podávána pacientům parenterálně. Peniciliny jsou z tohoto pohledu různorodou skupinou léků. Najdou se mezi nimi velice levné i naopak velice drahé molekuly. Paradoxně neplatí, že levné znamená zákonitě méně účinné a naopak. V konkrétních případech je možné prakticky za desetikorunové náklady léčit tak závažné infekce, jako je plynatá sněť, nekrotizující fasciitida či antrax. Nebo naopak plýtvat drahocennými finančními prostředky z omezeného rozpočtu zdravotnického zařízení bez efektu na pacientův stav, a to v případě podání drahého antimikrobního širokospektrého přípravku na léčbu velice citlivého kmene z důvodu neznalosti aktuálního stavu jeho neexistující rezistence. Toto je důvod, proč je ve většině států rozvinutého světa předepisování antibiotik regulováno ve smyslu omezení zbytečného předepisování rezervních antibiotik včetně některých penicilinů. V České republice je aplikován a legislativně zakotven systém tzv. antibiotických středisek, která mají pravomoc blokovat vydávání a podávání některých rizikových antimikrobních přípravků ve spádové geografické oblasti. Efekt těchto respektovaných odborných institucí je nejen ekonomický, ale především patrný v boji se vzrůstající tolik obávanou bakteriální rezistencí. Důkazem pro toto tvrzení je fakt, že v zemích, kde nejsou podobná systémová opatření aplikována, docházelo a bohužel stále dochází k masivnímu rozvoji bakteriální rezistence. Dle mého názoru má mít každý klinický lékař právo se poradit se zkušeným zaměstnancem antibiotického střediska, přinejmenším telefonicky, lépe pak osobně, ohledně volby nejvhodnějšího konkrétního přípravku včetně optimálního dávkování i délky léčby pro konkrétní klinickou situaci. Antibiotické středisko je většinou přiřazeno k mikrobiologickému oddělení, a má tak téměř kompletní přehled o stavu rezistence ve spádovém regionu a hlavně o citlivosti vyvolavatele či vyvolavatelů infekčního onemocnění diskutovaného pacienta. Na odděleních typu ARO či hematoonkologie, kde jsou hospitalizováni rizikoví pacienti, je rutinní každodenní kontakt s mikrobiologem neodmyslitelnou součástí komplexní péče o kriticky nemocného pacienta. V některých nemocničních zařízeních je antibiotické středisko organizačně zařazeno pod infekční oddělení.

Přirozený penicilin je v perorální i parenterální formě stále jedním ze základních antibiotických přípravků. Obecně platí, že většina antimikrobních přípravků je předepsána v komunitě, myšleno mimo nemocnici. Hovoříme o tzv. podávání v primární péči. A právě zde dochází k časté chybě zvláště u respirační infekce, při níž je vlastně vhodnost přirozeného penicilinu nedoceněna, resp. podceněna, a to u tonsilitidy zvané laicky angína. Tonsillitis acuta je nejčastěji způsobena viry, které se neléčí žádným antibakteriálním přípravkem. Pakliže vezmeme v úvahu bakteriální etiologii, bereme v úvahu na prvním místě bakterii Streptococcus pyogenes (GAS). Celosvětově jsou všechny kmeny tohoto beta‑hemolytického streptokoka vždy citlivé na onen původní přirozený „Flemingův“ penicilin. Je tedy naprosto zbytečné léčit angínu aminopenicilinem, ať již bez nebo s inhibitorem beta‑laktamázy. Kmeny Streptococcus pyogenes totiž beta‑laktamázu neprodukují, ani nejsou v porovnání s přirozenými peniliciny citlivější k amimopenicilinům. Totéž platí o podání cefalosporinů v této indikaci.

Podání amimopenicilinu při infekci HCD lhostejno či s nebo bez inhibitoru může navíc pacientovi přivodit významnou komplikaci. Klinicky je totiž obtížné rozlišit bakteriální streptokokovou angínu od tonsilitidy způsobené virem EBV, která bývá součástí infekční mononukleózy. Virus EBV dokáže vazbou na aminopenicilin vyvolat velice nepříjemnou makulopapulózní vyrážku.

Dalším důvodem ke zbytečnému podávání aminopenicilinů při terapii tonsilitid je léčení pacientů kolonizovaných kmeny Staphylococcus aureus, případně Streptococcus pneumoniae a Haemophilus influenzae. Tyto bakterie jsou v jiných anatomických lokalizacích jistě velice významné patogeny, ale v krku se jako patogeny neprojevují. Hovoříme o tzv. nosičských kmenech, resp. o kolonizaci pacienta. Řada předepisujících lékařů však toto neví a jejich neznalost se pak projevuje v opakované marné snaze tuto neexistující infekci zvládnout. Kolonizace není infekce. Zde platí pravidlo, že neléčíme laboratorní výsledek, ale pacienta.

Na některá antibakteriální léčiva se neprávem zapomnělo

Předchozí odstavce lze shrnout do konstatování, že neznalostí v kombinaci se snahou prospět pacientovi volbou přípravku s širším spektrem lze napáchat více škody než užitku. Navíc by mělo být od prvních momentů uváženo, zda vůbec nasadit antibakteriální léčivo.

Postupem času došlo k jakémusi zapomenutí na některá antibakteriální léčiva, která však stále mají své místo v léčbě. U penicilinů tato situace nastala u protistafylokokového penicilinu – oxacilinu. Přesto, že to mnoho klinických lékařů neví, tento přípravek má vysokou účinnost jak na stafylokoky, tak i na streptokoky včetně pneumokoků. Mimo jiné je tedy možno jej používat v situacích, kdy jde o souběžnou infekci streptokokem a stafylokokem, či v momentu, kdy není iniciálně možné rozhodnout, který z těchto patogenů je původcem infekce. Například proto, že mikroskopie není v reálném čase jasně určující v jasný prospěch jednoho z těchto grampozitivních koků. Nasazení oxacilinu je pak bezpečné a z celé řady výše i níže jmenovaných důvodů vhodnější než uchýlení se k chráněnému aminopenicilinu. Tato situace nastává často u infekcí měkkých tkání typu flegmony či impetiga. Bohužel v ČR vypršela registrace perorálnímu oxacilinu, a tak kolegům v primární péči není tento osvědčený účinný přípravek dostupný.

Ve světle posledních celosvětových trendů lze konstatovat, že vzrůstajícím nežádoucím účinkem podávání antibiotik je poslední skupina úvodně zmiňovaných projevů plynoucí z rezistence a superinfekce.

Semisyntetické peniciliny a cefalosporiny jsou sice širokospektrá léčiva, ale tato jejich vlastnost je, co se týče selekčního tlaku, spíše nevýhodou. Působí nejen za skutečné vyvolavatele infekčních onemocnění v místě zánětu, ale prakticky i na všechny ostatní bakterie přítomné v organismu. Toto je jeden z důvodů vzniku a šíření bakteriální rezistence a rozvoje dysmikrobie se všemi důsledky.

Dysmikrobií se rozumí změna normálního složení přirozené mikroflóry. Relativní přemnožení přirozeně se vyskytujících patogenních zástupců na úkor bakterií „chránících“ sliznice může mít celou škálu důsledků od pro pacienta nepříjemných až po jeho život ohrožujících.

Zdroj: Medical Tribune