Časná léčba RS minimalizuje dopady onemocnění

Na světě žije zhruba 2,5 milionu nemocných s roztroušenou sklerózou mozkomíšní (RS), v ČR je podle odhadů přibližně 15 000 pacientů s touto chorobou. Předpokládá se, že onemocnění s největší pravděpodobností začíná již kolem patnáctého roku života, nicméně v současné době neexistují prediktivní biomarkery a onemocnění lze diagnostikovat až po první, resp. prvních dvou atakách. „Pacienti jsou proto obvykle diagnostikováni mezi dvacátým a třicátým rokem, v čase, kdy uvažují o zakládání rodin nebo se začínají plně realizovat v zaměstnání,“ podotýká prof. dr. Thomas Berger z Neurologické kliniky Univerzity v Innsbrucku. Dá se tedy říci, že se jedná o onemocnění mladých lidí, které je invalidizuje již během nejproduktivnější fáze života. To je důvod, proč tato diagnóza poutá stále větší pozornost jak lékařů, tak vědců.

Před definitivním stanovením diagnózy RS se musí vyloučit zhruba stovka jiných, především autoimunitních onemocnění, jako např. revmatoidní artritida nebo také borrelióza.

Pozadí onemocnění tvoří hyperaktivace nervového systému, kdy především T‑lymfocyty přestoupí hematoencefalickou bariéru a způsobí demyelinizaci. Kromě této patologické reakce imunitního systému zde hraje roli ještě fakt, že tito pacienti mají porušenou schopnost remyelinizace, která se navíc s postupem choroby stále zhoršuje.

V počátcích onemocnění dochází především k poškození senzorických funkcí (33 až 42 %), dále pak zraku (30 až 37 %), parézám (24 až 44 %), únavě a poškození kognitivních funkcí (0,5 až 4 procenta).

V případě, že nemocný s RS není adekvátně léčen již v časných stadiích choroby, dostaví se u něj průměrně po 10 až 15 letech přechod do sekundární progrese onemocnění s postupným nárůstem neurologické invalidity. Nemocný vedle motorického postižení pociťuje stoupající únavu a nakonec se dostává do bludného kruhu, který tvoří deprese – poruchy spánku – inkontinence – spastická zácpa – deprese, přičemž postižení fyzických a kognitivních funkcí se značným socioekonomickým dopadem je po 15 letech patrné asi u poloviny nemocných.

Roztroušená skleróza představuje velmi častý důvod rozvodu, v 33 % případů u mužů a v 19 % případů u žen. Dalším problémem je velmi snadné upadnutí do nezaměstnanosti, jíž je zatíženo 51 až 80 % pacientů, přičemž 13 až 50 % z nich pracovat chce. Nejrizikovější z hlediska ztráty zaměstnání je prvních šest měsíců nemoci.

Sexuální dysfunkce je příčinou nemalé části komplikací RS. Vzniká v důsledku přímého vlivu nemoci, nepřímo únavou, bolestí a v neposlední řadě z psychologických důvodů. Je známo, že 34 % žen a 13 % mužů se partnerům kvůli své nemoci vyhýbá, naopak 61 % mužů a 23 % žen se vyhýbá svým nemocným partnerům.

RS není jednotné onemocnění

Roztroušená skleróza mozkomíšní není jednotné onemocnění, dle patologického rozdělení lze rozlišit čtyři subtypy: T‑buněčnou, B‑buněčnou, makrofágovou a ischemickou s degenerativními změnami v oligodendritických buňkách. Dle klinického průběhu rozlišujeme remitentní formu RS, která je nejčastější (90 %) a probíhá v atakách a remisích.

Remise mohou být první léta zcela bezpříznakové, a to v případě, že předcházející ataka nezanechala žádný neurologický deficit. Ataky jsou nastartovány mnoha vlivy, především se jedná o virové infekce a stres, jejich cyklus je velmi individuální, totéž platí o jejich průběhu a následcích.

Této formě často předchází tzv. klinicky izolovaný syndrom, charakteristický přítomností dvou až tří ložisek, u nichž není jasné, zda jsou důsledkem lehčí virové infekce či počátkem rozvoje RS (ta je definitivně potvrzena při nálezu devíti ložisek na MR záznamu, který je potřeba obnovit do tří měsíců od prvozáchytu ložisek). Neléčená relaps‑remitentní forma RS přechází ve více než polovině případů do sekundární chronické progrese.

Během tohoto stadia pozvolna narůstá ireverzibilní neurologický deficit s výskytem či bez přítomnosti relapsů, které již nebývají tak dramatické jako v relaps‑remitentním stadiu. Zhruba do deseti let se pacient stává zcela nesoběstačným, upoutaným na kolečkové křeslo. V deseti procentech případů se objevuje forma primárně progresivní RS, která je charakterizována postupným zhoršováním motorických i kognitivních funkcí a je velmi špatně terapeuticky ovlivnitelná.

Další formou je relabující progredující RS, kdy je zánětlivá i degenerativní aktivita nemoci nejvyšší a často těžce invalidizuje pacienta během několika málo let.

Přestože je RS stále považována za nevyléčitelné onemocnění, poslední výsledky výzkumu potvrzují, že odborníci mají k dispozici terapeutické prostředky, které dokáží příznivě ovlivnit průběh nemoci a zpomalit, či snad dokonce zastavit její progresi.

Hlavní zásadou úspěšnosti léčby je její včasné nasazení již během prvních atak nemoci. Prof. Berger během své přednášky připomněl, že navzdory tomuto jasnému a prověřenému doporučení neexistují celosvětově závazné guidelines. Osud pacientů tak závisí na dostupnosti erudovaného centra pro léčbu RS

Léčba akutní ataky

V terapii akutní ataky RS se používají intravenózní kortikosteroidy, jejichž dávky se po odeznění postupně snižují až do úplného vysazení. Kortikoidy žádným způsobem neovlivňují následující ataky, jedná se pouze o jejich symptomatickou léčbu. Dlouhodobě, tak, aby se snížilo riziko relapsů na minimum, se pacientům podává jako lék první volby interferon beta (INFβ) nebo glatiramer acetát (GA). Klinické studie ukázaly, že interferony beta snižují ve srovnání s placebem aktivitu autoimunitního zánětu přibližně o třetinu.

Mechanismus INFβ je založen na antagonismu oproti IFNγ. Má protizánětlivý i antiproliferační účinek. Snižuje aktivitu lymfocytů Th1 a koncentraci prozánětlivých cytokinů (TNFα, interleukinu 1 apod.). Glatiramer acetát má duální účinek. Za prvé stimuluje jako falešný antigen subpopulaci Th2, specifickou pro GA; lymfocyty Th2 mají schopnost produkovat tzv. protizánětlivé cytokiny (transformující růstový faktor beta, interleukin 4, interleukin 10 a další). Za druhé brzdí poškození axonů tvorbou mozkem derivovaného růstového faktoru (BDGF).

Nejdůležitějším momentem v dlouhodobé terapii je její nasazení co nejdříve. Klinické studie prokázaly, že nasazení interferonu beta po prodělaném klinicky izolovaném syndromu (v ČR je pro tuto terapii schválen) oddaluje statisticky významně manifestaci další ataky, zejména u monosymptomatické formy. Při zahájení podávání interferonu a GA v pokročilejším stadiu onemocnění je účinek léčby významně nižší.

Z interferonů je na našem trhu dostupný interferon beta‑1a pod obchodním názvem Avonex a Rebif a také interferon beta‑1b s obchodním názvem Betaferon. Všechny tyto látky prošly rozsáhlými studiemi, krátkodobé klinické studie s interferonem beta‑1a (Avonex) ukázaly 51procentní snížení rizika rozvoje klinicky manifestní formy RS během tří let od počáteční diagnózy klinicky izolovaného syndromu. Při užívání přípravku Avonex byla zjištěna 37procentní redukce rizika progrese nesoběstačnosti během dvou let a 52procentní redukce nových mozkových lézí. Compliance pacientů dosáhla 85 procent.

Avonex prošel i dlouhodobou, otevřenou studií CHAMPIONS trvající deset let, jež zahrnovala 155 pacientů ze 24 různých pracovišť. Ukázala, že pacienti, kteří začali užívat Avonex v krátké době po diagnóze klinicky izolovaného syndromu, měli o 40 % nižší riziko rozvoje definitivní formy RS než ti, jimž začal být podáván se zpožděním (medián 30 měsíců). Na škále EDSS (Expanded Disability Status Scale) dosáhlo 91 % pacientů skóre méně než 4 po deseti letech a roční relaps rate čítal 0,25. Po 15 letech od počátku studie dosáhlo o 48 % méně pacientů, kteří užívali Avonex, EDSS 6 oproti pacientům bez Avonexu.

Možnosti ovlivnění relaps‑remitentní fáze

V případě, že při terapii jedním z uvedených přípravků dojde k relapsu onemocnění, je možné nasadit lék druhé volby, jímž je Tysabri (natalizumab). K selhání terapie interferonem beta dochází často z důvodu vytvoření protilátek. Z klinického pozorování vyplynulo, že natalizumab oddaluje rozvoj nesoběstačnosti, a to jak motorické, tak kognitivní.

Kolem dvou třetin pacientů léčených natalizumabem nemanifestuje žádné problémy. Natalizumab působí především na mozková ložiska, pokud je postižena mícha, je jeho účinek nižší. Účinek je rovněž oslaben u pacientů s abusem nikotinu. Účinnost natalizumabu již před časem potvrdila klinická studie fáze III AFFIRM. Její design i výsledky na setkání v Dubrovníku stručně připomenul prof. Berger.

Studie zahrnovala celkem 627 nemocných léčených natalizumabem proti skupině 315 pacientů, jimž byly podávány infuze s placebem. Po třech měsících léčby došlo k signifikantnímu snížení výskytu relapsů o 68 % (p < 0,001) a snížení progrese nesoběstačnosti o 42 %, po šesti měsících terapie byl dokonce patrný 54procentní pokles progrese nesamostatnosti. Po dvou letech se v aktivně léčené větvi signifikantně (o 92 %) redukoval počet gadolinium (Gd) enhancujících lézí na MR záznamu a významně (o 83 %) klesl počet nových nebo zvětšení stávajících T2‑vážených hyperintenzních lézí.

Kromě primárního cíle, počtu relapsů a progrese onemocnění byla hodnocena i úroveň kognitivních funkcí. Z tohoto pohledu bylo u nemocných užívajících natalizumab zaznamenáno signifikantní zlepšení kvality života v porovnání s pacienty v placebové skupině.

U klinické studie AFFIRM byla provedena ještě post hoc analýza, jež ukázala, že pacienti, kteří užívali natalizumab, se pětkrát častěji během dvou let pohybovali v remisi svého onemocnění. Terapie natalizumabem signifikantně zvýšila pravděpodobnost zlepšení soběstačnosti – jeden ze čtyř pacientů vykázal zlepšení o jeden bod na stupnici EDSS během 12 týdnů terapie. Navíc pacienti léčení natalizumabem udávali významné zlepšení kvality života (měřeno pomocí HrQLM) ve srovnání s placebem.

Natalizumab pomáhá

Natalizumab je monoklonální protilátka, antagonista α4‑integrinu selektivně působící inhibici jeho vazby na adhezivní molekuly‑1 vaskulárního endotelu (VCAM‑1). Ta je důležitá pro leukocytoendoteliální adhezi a migraci leukocytů přes hematoencefalickou bariéru. Alfa4‑integrinový antagonismus inhibuje migraci leukocytů do mozku a tak redukuje zánět spojený s lézí mozkové tkáně. Natalizumab má schopnost blokovat α4β1 a α4β7 vazbu, resp. jejich endoteliální vazebné receptory, VCAM‑1 a MAdCAM‑1.

Tyto molekulární interakce jsou potřebné pro vstup lymfocytů do CNS (zprostředkované α4β1 a VCAM‑1). Bylo prokázáno, že záchyt leukocytů z krve do tkáně je regulován následným spojením adhezivních signálních molekul na leukocyty a endoteliální buňky. Iniciální kontakt leukocytů s adhezivními molekulami jim dovoluje pomalý pokles a posun podél cévní stěny.

Ví se, že natalizumab zvyšuje riziko rozvoje, nicméně klinická praxe ukazuje, že toto riziko je velmi malé a ve srovnání s prokázanými pozitivními účinky nepodstatné. Prevalence progresivní multifokální leukoencefalopatie je 1 : 1 000, častěji se vyskytuje při podávání cytostatik.

Je způsobena virem, který je za normálních okolností přítomen v ledvinách, je aktivován protizánětlivými léky, což je důvod kontraindikace natalizumabu v kombinaci s interferonem beta. Hlavním příznakem jsou pomalu nastupující psychické obtíže (na rozdíl od rychle se rozvíjejících obtížích při atace RS). Nejčastěji se vyskytuje ve druhém roce léčby, terapeuticky ji lze ovlivnit kromě okamžitého skončení léčby natalizumabem výměnou plazmy, což, pokud se udělá včas, je život zachraňující výkon.

Čím dříve, tím lépe

Současná léčba RS není kauzální, principiálně ovlivňuje pouze její imunopatogenetické mechanismy a ve svém důsledku pouze redukuje a zpomaluje proces demyelinizace a ztráty axonů centrálního nervového systému. Tato skutečnost vede k neustálému hledání nové imunoterapie, která bude schopna měnit rovnováhu imunitního systému a bude použitelná k ovlivnění mechanismů autoimunity.

Hlavní zásadou úspěšné léčby roztroušené sklerózy však zůstává její nasazení co nejdříve od objevení prvních symptomů. „Nejlepší cestou k úspěchu je držet pacienty bez zánětu,“ říká prof. Berger. „Léčebné dogma doznalo velké změny, musíme léčit co nejdříve, abychom minimalizovali dopad onemocnění. Už jen neléčíme symptomy, ale usilujeme o prevenci progrese onemocnění tak, aby pacient žil svobodný život bez příznaků nemoci.“

Zdroj: MedicalTribune