Budoucností léčby hypertenze je kombinační terapie

Současná úroveň léčby hypertenze je zdrojem ambivalentních pocitů. Na jedné straně mohou být čeští lékaři hrdi, že 45 % hypertoniků užívajících farmakologickou léčbu má krevní tlak pod kontrolou, což řadí Českou republiku na evropskou špičku. Přes dostupnost široké palety antihypertenzních léčiv však zbývá větší část hypertoniků, jejichž tlak hodnotu 140/90 mm Hg přesahuje. Jednu z cest, jak tento podíl zlepšit, představuje větší důraz na kombinační léčbu, a to pokud možno fixní kombinací látek se synergickým a dostatečně dlouhým účinkem. Jednou z nových fixních kombinací na českém trhu je přípravek Egiramlon (s léčivými látkami ramipril a amlodipin), vyvinutý společností EGIS.

První evropská doporučení pro léčbu hypertenze pocházejí z roku 2003. V hodnocení expertů byl tento materiál zařazen mezi deset nejvlivnějších odborných prací z let 2003 až 2005. Další guidelines jsou z roku 2007, od té doby však doběhla řada stěžejních studií. Také proto došlo v roce 2009 k tzv. přehodnocení (reappraisal). Následující plná verze evropských doporučení se pak očekává v roce 2013. Jednoznačným trendem, patrným už v guidelines z roku 2007, je příklon ke kombinační léčbě. Tu potřebuje osm z deseti hypertoniků – reálně ji přitom dostává 50 procent. Teoretický podklad pro tento trend je jasný – různými léky se zasahuje na různých úrovních patogeneze hypertenze, čímž se omezuje aktivace kontraregulačních mechanismů. Ještě nedávno při nedostatečné kontrole hypertenze bylo jako další krok doporučováno zvýšení dávky nebo záměna antihypertenziva. Za několik málo posledních let však došlo k narušení tohoto základního paradigmatu. Velkou roli při tom hrála metaanalýza, již publikoval prof. David S. Wald v roce 2009 v American Journal of Medicine. Zahrnovala 42 randomizovaných studií s téměř 11 000 hypertoniky a mimo jiné z ní vyplývá, že přidání druhého antihypertenziva vede k pětkrát vyššímu účinku než maximalizace dávky prvního léku – a platí to napříč jednotlivými skupinami antihypertenziv. Stejně tak není účelná pouhá záměna jednoho léku za jiný v monoterapii.

Podle zmíněného přehodnocení z roku 2009 by při tlaku nad 160/100 mm Hg měla léčba dvojkombinací již začínat. Tento dokument pak vyzdvihuje kombinaci inhibitorů ACE a blokátorů kalciových kanálů. Podklad pro tuto preferenci dává například studie ACCOMPLISH. Ta prokázala, že kombinace inhibitoru ACE (benazepril) s blokátorem kalciového kanálu (amlodipin) byla v redukci kardiovaskulárních příhod u rizikových pacientů efektivnější než kombinace inhibitoru ACE s thiazidovým diuretikem. Podobně kombinaci inhibitoru ACE a blokátoru vápníku podpořila studie ASCOT, kde se ve větvi zaměřené na snižování krevního tlaku porovnávala kombinace amlodipinu a perindoprilu oproti beta‑blokátoru atenololu a thiazidovému diuretiku bendroflumethiazidu. Kombinace inhibitoru ACE a blokátoru kalciového kanálu je vhodná především pro skupiny nemocných s hypertenzí a současně s hypertrofií levé komory, asymptomatickou aterosklerózou, mikroalbuminurií, metabolickým syndromem a diabetes mellitus. Inhibitory ACE i blokátory kalciových kanálů nezávisle zlepšují endoteliální dysfunkci a zpomalují progresi aterosklerózy blokádou procesů na několika úrovních. Blokátory kalciových kanálů snižují přísun iontů vápníku do buněk hladké svaloviny cév, a vedou tak k vasodilataci. Inhibitory ACE způsobují vasodilataci zvýšením koncentrací bradykininu a také zvýšenou tvorbou oxidu dusného v endotelu, přičemž oba tyto mechanismy způsobují vasodilataci. Tento synergický účinek obou lékových skupin je klinicky zajímavý nejen pro možnost účinné kontroly krevního tlaku, ale také pro další zpomalení remodelace na úrovni cév a vaskuloprotekci.

Tato kombinace je preferována i z hlediska bezpečnosti léčby. Inhibitory ACE jsou (spolu se sartany) nejlépe tolerovaná antihypertenziva, i proto jsou vhodné pro iniciální terapii. Blokátory kalciového kanálu jsou, pokud jde o snášenlivost, hned na dalším místě. A synergické účinky zmíněné kombinace se pozitivně projevují, i pokud jde o nežádoucí účinky. Například výskyt periferních otoků při léčbě dihydropyridinovými blokátory kalciových kanálů v důsledku dilatace prekapilárních arteriol je zmírněn současným podáváním inhibitorů ACE, které vedou k dilataci postkapilárních venul, a tím snížení hydrostatického tlaku. Ve studii ATAR byl např. prokázán o 59 % nižší výskyt otoků u pacientů užívajících kombinaci ramiprilu s amlodipinem oproti monoterapii amlodipinem (viz graf 1).

Fixní kombinace = lepší spolupráce nemocných

Pokud však kombinační léčba znamená více tablet, přináší to zároveň snížení compliance. Jestliže pacient bere jednu tabletu, je jeho compliance po šesti měsících kolem 65 %, u dvou tablet 50 % a u tří tablet už jen 45 procent. V hypertenziologii se v této souvislosti široce cituje metaanalýza publikovaná v časopisu Lancet, kterou provedl Ajay K. Gupta. Porovnávala účinnost a compliance u volné a fixní kombinace antihypertenziv a zahrnovala patnáct studií. Fixní kombinace byla spojena se signifikantně lepší compliance a dopadla lépe, také pokud šlo o snížení tlaku a výskyt nežádoucích účinků. I na tomto základě přehodnocení z roku 2009 zdůrazňuje význam fixní kombinace pro zlepšení compliance a doporučuje ji všude, kde je možná. Jednou ze studií, která podporuje výsledky zmíněné metaanylýzy, je např. studie Adherence to AH Therapy, která prokázala, že fixní kombinace inhibitorů ACE s amlodipinem zlepšuje o 9 % compliance pacientů oproti volné kombinaci těchto antihypertenziv (viz graf 2).

Hlavním důvodem preference fixních kombinací je lepší spolupráce nemocných. Hlavním, ale ne jediným. Na ideální fixní kombinaci jsou kladeny i další požadavky – dobrá tolerance jednotlivých látek, vyšší účinnost kombinace než jednotlivých komponent, aditivní nebo potenciační synergie, podobné farmakokinetické vlastnosti, dostatečně dlouhý účinek a pozitivní vzájemné ovlivnění výskytu a závažnosti nežádoucích příznaků. Tím je pak dán předpokládaný efekt takové léčby: jednodušší titrace dávky, pohodlnější užívání léku, potenciace nebo synergie účinku, lepší účinek u vybraných subpopulací nemocných. Jednou z kombinací, jež se takovým vlastnostem blíží, je spojení amlodipinu – dihydropyridinového blokátoru kalciového kanálu – a ramiprilu – vysoce lipofilního inhibitoru ACE. Efektivitu používání této kombinace dokládají opět výsledky studie ATAR, z nichž vyplývá, že kombinace ramiprilu s amlodipinem snižuje krevní tlak o 24 % účinněji oproti monoterapii amlodipinem (viz graf 3). Jejich fixní kombinace je nyní na trhu dostupná pod obchodním názvem Egiramlon.

Blokátory kalciových kanálů jsou preferovány například z hlediska prevence cerebrovaskulárních příhod. Z výsledků několika metaanalýz vyplývá, že snižují výskyt CMP nad rámec pouhého snížení krevního tlaku. V této souvislosti je důležitá i variabilita krevního tlaku. Ta představuje významný prediktor první i následné CMP, vztah mezi fluktuací hodnot krevního tlaku a koronárními příhodami je méně strmý, ale také existuje – a právě blokátory kalciových kanálů zvýšenou variabilitu tlumí nejvíce.

Velkou výhodou amlodipinu je dostupnost celé řady mortalitních dat. Je z této skupiny léků výhodný i proto, že má dlouhý plazmatický poločas (35 až 50 hodin), poskytuje tak účinnou, 24hodinovou kontrolu krevního tlaku – i tím se dá vysvětlit jeho pozitivní vliv na riziko iktu. V časných hodinách může dojít u některých nemocných s arteriální hypertenzí kvůli nedostatečnému antihypertenznímu účinku k prudkému vzestupu krevního tlaku, což může zvyšovat riziko vzniku ischemické CMP.

Důležité je dostatečné dávkování

Mimořádně dlouhý plazmatický poločas má i druhá složka této kombinace – ramipril. Významnou oporu pro jeho podávání poskytuje především studie HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation). Ta způsobila změnu v pohledu na inhibitory ACE a vedla k následnému rozšíření jejich indikace u širokého spektra nemocných. Extenze studie HOPE navíc prokázala, že pozitivní efekt ramiprilu není pouze přechodný, ale že přetrvává dlouhodobě. Do této studie bylo zařazeno 9 541 nemocných s anamnézou kardiovaskulárního onemocnění – ICHS, cévní mozkové příhody nebo ICHDK – a nebo diabetu spojeného s některým z hlavních rizikových faktorů aterosklerózy – hypertenzí, hypercholesterolémií, mikroalbuminurií – či kouřením. Do studie vstoupilo 38,3 % diabetiků, 46,5 % hypertoniků, 65,8 % nemocných mělo zvýšený cholesterol, 10,8 % bylo po cévní mozkové příhodě a 80,2 % mělo prokázanou ischemickou chorobu srdeční. Pacienti byli randomizováni na podání 10 mg ramiprilu nebo placeba a měli povolenu základní léčbu, kyselinu acetylsalicylovou, beta‑blokátory. Malá skupinka pacientů (n = 244) dostávala pouze 2,5 mg ramiprilu. Celková průměrná doba sledování činila 4,5 roku. U celé populace došlo k signifikantnímu snížení primárního cílového ukazatele, jímž byl výskyt infarktu myokardu, cévní mozkové příhody nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin. Tento kombinovaný ukazatel byl redukován o 22 % oproti placebu. Došlo i k výraznému snížení u některých cílů, u nichž se příliš příznivý efekt nepředpokládal; například pokles cévních mozkových příhod – ramipril signifikantně snížil jejich výskyt o 32 %, došlo ke snížení potřeby revaskularizací, poklesu vzniku srdečního selhání, také vzniku nového diabetu, ale především se snížila o 16 % celková mortalita. V separátní analýze diabetických pacientů, tzv. micro‑HOPE, byly prokázány velmi příznivé efekty na řadu komplikací u diabetiků, kteří dosud žádnou kardiovaskulární příhodu neprodělali. Naprosto největšího benefitu dosáhli pacienti, kteří již prodělali nějaké kardiovaskulární onemocnění, nicméně studie ukázala, že z podávání ramiprilu profitují všechny zkoumané podskupiny probandů, včetně diabetiků i nediabetiků a pacientů bez hypertenze. Důležité je však dostatečné dávkování. Snížení krevního tlaku bylo srovnatelné s dávkou 2,5 mg denně i 10 mg ramiprilu denně.

Další substudie HOPE, studie SECURE (do níž bylo zařazeno 732 nemocných s ICHS, po centrální mozkové příhodě/transitorní ischemické atace, s ICHDK/diabetes mellitus a dalšími rizikovými faktory, z toho 34 % diabetiků, trvání 4,5 roku), prokázala, že dávka 10 mg ramiprilu za den vedla ke zpomalení progrese aterosklerózy.

Rozšíření antihypertenzního arsenálu

Nový přípravek s názvem Egiramlon spojuje v jedné tobolce výhody obou zmiňovaných osvědčených a prověřených léčivých látek – ramiprilu a amlodipinu. Tato fixní kombinace nabízí účinné snížení krevního tlaku, lepší compliance pacientů oproti volné kombinaci a redukci výskytu otoků oproti monoterapii amlodipinem. Je nabízena ve čtyřech kombinacích sil ramiprilu a amlodipinu umožňujících snadnou titraci dávky: 5 mg/5 mg, 5 mg/10 mg, 10 mg/5 mg, 10 mg/10 mg. Přípravek je plně hrazený z prostředků veřejného zdravotního pojištění a pro pacienty bez doplatku.

Zdroj: Medical Tribune