Bispecifické protilátky dominují v léčbě hematoonkologických nádorů

Další webinář z cyklu o nových léčebných principech a terapiích garantovaný ČLS JEP ve spolupráci s Asociací inovativního farmaceutického průmyslu (AIFP) se zaměřil na téma bispecifických protilátek, jejich vývoj a léčebné možnosti.

„Bispecifické protilátky jsou uměle vyrobené molekuly na základě protilátek. Zatímco klasická IgG protilátka má vazebné místo pro jeden antigen, bispecifická má vazebné místo pro dva různé antigeny a může přitáhnout T lymfocyt k cílové buňce. Nejvíce bispecifických protilátek patří do skupiny BITE (bispecific T cell engagers). Tyto molekuly představují jednu z nejrychleji se rozvíjejících oblastí vývoje nových léčiv. Svými naprosto jedinečnými vlastnostmi mají potenciál významně ovlivnit budoucí léčbu nádorových i nenádorových onemocnění,“ vysvětlil v úvodu MUDr. Aleš Kmínek.

Bispecifické protilátky přinášejí nové možnosti, jak zvýšit účinnost léčby. Díky kombinaci dvou vazebných míst na jedné molekule jsou bispecifické protilátky schopny:

• efektivně navádět buňky na místo jejich účinku, např. T lymfocyty k nádorovým buňkám,
• přemostit dva různé receptory, a tím spustit nebo blokovat různé biologické procesy,
• dopravit náklad na cílové místo (buněčný receptor),
• dopravit protilátku přes bariéru, kterou by jinak nepřekonala.

Bispecifické protilátky lze rozdělit do dvou skupin: IgG like a non‑IgG like. Zatímco IgG like bispecifické protilátky obsahující Fc fragment se vyznačují rozpustností, stabilitou, ale i toxicitou, non‑IgG like bispecifické protilátky, které neobsahují Fc fragment, mají vyšší penetraci do tkání a rychle se vylučují.

Jak MUDr. Kmínek vysvětlil, bispecifické protilátky mají různé mechanismy účinku. Může jít o vazbu buněk imunitního systému na cílovou buňku (BITE), kdy se jedna část molekuly váže na cílovou buňku a druhá na efektorovou buňku imunitního systému (T lymfocyt). Bispecifické protilátky mohou také blokovat signální cesty na cílové buňce překlenutím dvou různých receptorů nebo je stejným mechanismem aktivovat a dopravit náklad k cílové buňce.

V současné době je k dispozici velké množství bispecifických protilátek, některé z nich jsou již používány v klinické praxi. Jejich teoretický koncept sice vznikl již v 60. letech, ale k prvnímu využití v praxi došlo až v roce 2009 (catumaxomab), jehož používání ale bylo v roce 2017 pro značné nežádoucí účinky (NÚ) ukončeno. V roce 2014 byl zaregistrován binatumomab (BITE), který je používán dodnes. V roce 2022 byla zaregistrována bispecifická protilátka s podobným mechanismem účinku tebentafusp, která neobsahuje Fc fragment, nepodobá se tedy IgG (bispecifický peptid T cell engager, fusion protein – odtud koncovka fusp).

Produkce bispecifických protilátek, kde je cílem vytvořit jednotnou bispecifickou protilátku s omezenými nebo zanedbatelnými vedlejšími produkty a nečistotami, je velmi náročná. Výroba se liší u IgG like a non‑IgG like protilátek a existuje mnoho různých platforem pro jejich výrobu. „Pokročilé technologie proteinů a výrobního inženýrství v oblasti protilátek umožnily vývoj bi­spe­ci­fic­kých protilátek a jejich derivátů, takže představují jednu z nejrychleji rostoucích oblastí protilátek příští generace. Navíc přidání malých molekul k této platformě může dále rozšířit jejich použitelnost a vytvořit velké množství přípravků založených na využití protilátek,“ uvedl MUDr. Kmínek.

V současné době je v EU registrováno 13 bispecifických protilátek, většina z nich vychází z aktivace T lymfocytů a vesměs se jedná o léčbu nádorových, hematoonkologických onemocnění. Jsou mezi nimi ale i např. léky proti krvácení (emicizumab) nebo faricimab na makulární degeneraci/edém. Jak MUDr. Kmínek připomněl, i bispecifické protilátky mají svá omezení, jako je krátký poločas nebo to, že mohou způsobit cytotoxickou bouři a mohou být neurotoxické. Vzhledem k tomu, že velké množství přípravků je ve vývoji, jak v preklinické, tak v klinické fázi, jsou zde určitě cesty k jejich dalšímu zlepšování. Mimo onkologii existují výzkumné programy v oblasti diabetu, HIV, virové a bakteriální infekce, Alzheimerovy choroby, osteoporózy a regenerativní medicíny, kde mohou tyto látky do budoucna sehrát významnou roli.

„Budoucnost bispecifických protilátek by měla být v jejich lepším risk/benefit profilu. Uvažuje se o ‚pro‑drugs‘, o trispecifických protilátkách nebo o využití ‚vektorů‘ pro snížení výskytu NÚ. Další oblastí jejich využití by měla být možnost léčit solidní tumory a neonkologická onemocnění. Vývoj bispecifik je výrazně komplikovanější než protilátek monoklonálních, nicméně probíhající další výzkumy v této oblasti neustále rozšiřují vyhlídky na imunoterapii nádorových onemocnění,“ shrnul MUDr. ­Kmínek.

První zkušenosti s bispecifickými protilátkami v hematoonkologii

O své klinické zkušenosti a perspektivy využívání bispecifických protilátek se podělili lékaři ze IV. interní hematologické kliniky FN v Hradci Králové, kteří je ve své praxi, často v rámci klinických hodnocení, již běžně využívají.

Prof. MUDr. Jan Miloš Horáček, Ph.D., IV. interní hematologická klinika FN, LF UK a VLF UO Hradec Králové, sumarizoval zkušenosti s používáním blinatumomabu v léčbě akutní lymfoblastické leukémie (ALL). Ta je nejčastějším nádorovým onemocněním u dětí, zatímco u dospělých se objevuje jen vzácně. Na královéhradeckém pracovišti mají asi deset nových případů ročně. Onemocnění vyžaduje velmi komplexní léčbu soustředěnou do Centra intenzivní hematologické péče (CIHP), kde je k dispozici správně vybavená laboratoř, zkušený tým odborníků, přístup k centrovým lékům i možnost zapojení do klinických hodnocení.

Blinatumomab je bispecifická monoklonální protilátka (anti‑CD19 + anti‑CD3). CD‑19 je přítomen u více než 95 procent blastických ALL. Tato látka je indikována v léčbě relabované/refrakterní blastické ALL (R/R B‑ALL) a byla registrována na základě výsledků studie TOWER (n = 405). Ta prokázala CR 44 procent v kohortě na blinatumomabu vs. 25 procent ve srovnávací větvi. Medián OS činil 7,7 měsíce vs. 4,0 měsíce. Další studie BLAST (n = 116) u pacientů s MRD + B‑ALL ukázala CMR 78 procent a medián OS 36,5 měsíce při léčbě blinatumomabem.

Jak MUDr. Horáček vysvětlil, přípravek je podáván intravenózně a vzhledem ke krátkému biologickému poločasu (necelé dvě hodiny) formou kontinuálního podávání pumpou do centrální žíly po dobu 28 dnů s dvoutýdenní pauzou. Z NÚ upozornil na CRS (cytokine release syndrom) (3–5 %), neurotoxicitu (cca 9 %), neutropenii, infekce a depleci B lymfocytů.

Recentně se čtyři centra v ČR (Praha, Brno, Hradec Králové, Ostrava) zapojila do studie fáze II Blina‑CELL (the Czech leukemia study group for life) zaměřené na pacienty (18–65 let) s nově diagnostikovanou Ph‑negativní BCP‑ALL. Primárním cílem je procento kompletních molekulárních odpovědí po dvou cyklech indukční léčby složené z jednoho cyklu blinatumomabu následovaného jedním blokem chemoterapie. Sekundární cíle: MRN po skončení infuze blinatumomabu, EPS, OS, podíl pacientů s indikací k transplantaci z důvodu nedostatečné molekulární odpovědi, výskyt infekcí a NÚ souvisejících s podáním blinatumomabu. Realizaci studie podpořila a studijní lék poskytla firma Amgen. Do studie bylo nakonec zařazeno celkem 28 pacientů.

Toto klinické hodnocení ukázalo, že v linii s blinatumomabem došlo k výraznému zvýšení molekulárních odpovědí. V 11. týdnu bylo zaznamenáno 84 procent CMR vs. 60 procent se standardním protokolem. Lepší byly i výsledky přežití (2leté OS 86 % vs. 68 %, EFS 75 % vs. 62 %), srovnatelné s přežitím pacientů ve studii s blinatumomabem v konsolidační léčbě. K alogenní transplantaci bylo indikováno 23 procent pacientů (vs. 43 % se standardním protokolem). U všech relapsů byla zachována exprese CD19.

Budoucnost bispecifických protilátek v léčbě lymfomů

O své zkušenosti s bispecifickými protilátkami v léčbě lymfomů se podělil také doc. MUDr. David Belada, Ph.D., IV. interní hematologická klinika FN, LF UK a VLF UO Hradec Králové. Jak připomněl, k léčbě lymfomů je z bispecifických protilátek určen mosunetuzumab, glofitamab, epkoritamab a odronextamab. Mezi sebou se liší strukturou a způsobem aplikace. Ve všech případech se jedná o anti‑CD20/CD3.

Mosunetuzumab byl testován u pacientů s folikulárním lymfomem (FL), u nichž selhaly dvě předchozí linie léčby. Výsledky studie (GO29781) ukázaly, že 60 procent pacientů dosáhlo kompletní remise a celková léčebná odpověď dosáhla 78 procent. Medián PFS činil 24 měsíců (vs. 12 měsíců u poslední léčby). To podle doc. Belady bourá dosavadní vnímání, kdy platilo, že každou další linií léčby jsou výsledky horší. „V ČR je tento lék k dispozici pouze na paragraf 16 a zatím byl v Česku podán u deseti pacientů. My jsme jej zatím nepotřebovali, protože většinu pacientů s relapsem FL léčíme v rámci klinických hodnocení,“ vysvětlil doc. Belada.

V registrační studii s glofitamabem (n = 155) bylo CR dosaženo u 39 procent pacientů (těžce předléčených), ORR u 52 procent, trvání odpovědi 18,4 měsíce, PFS 4,9 měsíce. „Lék jsme měli k dispozici v rámci specifického léčebného programu Roche pro nemocné s R/R DLBCL (difuzní velkobuněčný B‑lymfom) ve 4. a vyšší linii léčby. Tento přípravek má od 1. 7. 2024 úhradu ve 3. a vyšší linii léčby právě u pacientů s DLBCL,“ konstatoval doc. Belada. Jak dodal, zkušenosti mají již i s epkoritamabem, používaným také zatím pouze v rámci klinických hodnocení. Obdobně k 1. 10. 2024 začali s léčbou u celkem 50 nemocných s FL a DLBCL s epkoritamabem v monoterapii nebo v kombinaci. Tento lék zatím nemá úhradu.

Podobně jako u ostatních léků, i zde dochází k posunu do časnějších linií léčby. Aktuálně probíhá řada klinických studií ve 2. i 1. linii léčby lymfomů, např.:

• DLBCL – 1L: Abbvie M20‑621: R‑CHOP + epkoritamab,
• FL – 1L: R2 + epkoritamab vs. imunochemoterapie,
• FL – 1L: odronextamab vs. imunochemoterapie.

Do doby, než všechny tyto léky získají registraci, mohou je na pracovišti FN HK nabídnout pacientům v rámci klinických studií. Zatím zde bispecifické protilátky v oblasti lymfomů nabídli šedesátce nemocných.

„V oblasti bispecifických protilátek u lymfomů dochází až k revolučnímu pokroku, zejména v léčbě relabujících nebo refrakterních onemocnění. K dispozici je v ČR aktuálně na úhradu jen glofitamab pro R/R DLBCL ve 3+ linii, epkoritamab lze používat zatím v rámci klinických studií s tím, že se očekává jeho úhrada u R/R DLBCL od začátku roku 2025. Mosunetuzumab a epkoritamab jsou pro pacienty s R/R FL zatím jen na paragraf 16,“ vyčíslil doc. Belada s tím že u všech těchto léků je nutné dbát na specifický profil pozdní toxicity a otázkou do budoucna bude i toxicita ekonomická.

Bispecifické protilátky u myelomu

Velká budoucnost bispecifických protilátek je i v terapii myelomu. Jak vysvětlil doc. MUDr. Jakub Radocha, Ph.D., IV. interní hematologická klinika FN, LF UK a VLF UO Hradec Králové, nových přípravků k léčbě myelomu se v poslední době objevila celá řada. Vedle bispecifických protilátek jsou to i CAR‑T buňky, a dokonce se již objevila i trispecifická protilátka. Z bispecifik je v současné době k dispozici teclistamab (hrazen od 1. 7. 2024), elranatamab a talquetamab, přičemž další látky jsou v klinickém hodnocení.

Celková léčebná odpověď je u všech těchto látek podle doc. Radochy u pacientů, kteří mají za sebou nejméně tři léčebné linie, impozantní (elra 61 %, tecl 63 %, telq 72–74 %), medián PFS se pohybuje od 12,5 do 17,2 měsíce, doba do progrese je mezi třemi a čtyřmi měsíci. Neurotoxicita je velmi nízká, většinou jde o stupeň 1 nebo 2, ale problémem jsou infekční komplikace, které se vyskytují ve všech stupních poměrně častěji.

Stále většímu poli působnosti se těší talquetamab, který se používá i u pacientů ve 3. a vyšší linii léčby a ve studiích dosáhl ORR 74,1 %, VGPR 59,4 %, mPFS 7,5 měsíce (0,04 mg/kg SC QW) a ORR 73,1 % a VGPR 57,2 %, mPFS 11,9 měsíce (0,08 mg/kg SC Q2W). Účinnost této léčby označil doc. Radocha za mimořádnou, nicméně upozornil na některá úskalí, která s sebou terapie bispecifickými protilátkami přináší.

Pomalou stimulací T‑buněčné imunity jednak ztrácíme efektorové buňky, jednak smazáváme protilátky tvořící imunitu, což vede k imunosupresi.

Jak vysvětlil, u pacientů po anti‑BCMA léčbě klesá hodnota IgG, často tudíž vyžadují subkutánní nebo intravenózní substituci imunoglobulinu, což léčbu komplikuje. „Jestliže jsme se dříve obávali, že terapii bispecifiky bude limitovat CRS, není tomu tak. Skutečným problémem jsou infekce, které se napříč všemi bispecifickými protilátkami objeví do jednoho roku ve třídě 3–5 u asi 30 procent pacientů, s jakoukoli infekcí se setká kolem 80–90 procent léčených. Medián výskytu infekce je 79 dní od terapie,“ doplnil.

Ukazuje se, že pokud se anti‑BCMA léčba opakuje, léčebné odpovědi nejsou tak impozantní, stejně jako doba do progrese. „Zdá se, že je potřeba zvolit co nejúčinnější látku co nejdříve a vydržet co nejdéle, aby pacient z léčby benefitoval,“ zdůraznil doc. Radocha.