Biotechnologická léčba pro třetí tisíciletí
Biologická léčba má základy již v druhé polovině dvacátého století – první biotechnologicky vyrobený lék pro komerční využití, humánní inzulin (Humulin, Eli Lilly), byl schválen k použití v roce 1982. Od počátku třetího tisíciletí nastal boom léčivých přípravků, při jejichž výrobě byly použity biotechnologické postupy. Před deseti lety bylo ve vývoji na 450 biotechnologických produktů. Mnohé završily svou dráhu předčasně neúspěchem, u mnoha došlo k překvapivým zvratům, které podnítily další výzkum. Koncem loňského roku se počet vyvíjených a testovaných biotechnologických přípravků přiblížil tisícovce, a to i pro medicínská odvětví, kde se jejich využití doposud vůbec nepředpokládalo. K dispozici jsou i první biosimilars, tedy „kopie“ úspěšných biologických přípravků.
Nelze na omezeném prostoru připomenout vše, co se za deset let biologické léčby v tomto léčebném odvětví událo. Dynamika vývoje přinesla nové léky i poznatky, ale především stovky otázek, které se týkají všech oblastí medicíny. Připomeňme si alespoň některé z nich.
Biologická léčba v roce 2005
První průkopnický Humulin již měl řadu následovníků v podobě dalších biotechnologicky vyrobených inzulinů. V roce 2005 byl schválen k použití exenatid (Byetta, první GLP‑1 agonista, Eli Lilly) k léčbě diabetu 2. typu. Biotechnologické postupy se využívaly při výrobě vakcín (například pneumokokové vakcíny, vakcíny proti hepatitidě B) či hormonů (růstový a folikulostimulační).
Bylo již několik monoklonálních protilátek, z nichž mnohé se používají s úspěchem doposud, jiné se ukázaly být slepou terapeutickou cestou. V onkologii byl již v roce 1998 schválen v indikaci léčby karcinomu prsu (HER2 pozitivního) trastuzumab (Herceptin, Genentech, Roche), o několik let později k němu přibyly monoklonální protilátky (nejprve) pro léčbu kolorektálního karcinomu bevacizumab, cetuximab, panitumumab (oba pro wild‑type KRAS) a další; v hematoonkologii byl používán rituximab, alemtuzumab. Průlomovým přípravkem nového tisíciletí byl inhibitor proteazomu bortezomib (Velcade, Janssen‑Cilag), určený k terapii mnohočetného myelomu.
Před deseti lety nastoupily svou úspěšnou éru v onkologii „malé molekuly“, tedy především inhibitory tyrosinkináz první generace erlotinib a gefitinib, jejichž rozporuplné léčebné výsledky podpořily rozvoj cílené personalizované onkologické léčby a výzkum prediktivních biomarkerů u nemalobuněčného karcinomu plic.
Komerčně nejúspěšnější přípravek uplynulé dekády adalimumab (anti‑TNFα monoklonální protilátka, Humira, Abbott) se používá v revmatologii, u idiopatických nespecifických chronických střevních zánětů a v léčbě psoriázy, stejně jako infliximab nebo solubilní receptor TNF etanercept.
Monoklonální protilátky našly využití v imunologii a alergologii (daclizumab, omalizumab a další). Biologická léčba zlepšuje prognózu pacientů se vzácnými chorobami a pochopitelně i kvalitu jejich života.
V této době vstoupily do klinické praxe tkáňové plazminové aktivátory – retepláza a altepláza, které umožnily trombolýzu u srdečních infarktů a iktů. Biotechnologický erytropoetin se díky dopingovým aférám stal nechvalně známým přípravkem, který však prodlužuje život dialyzovaným pacientům. Interferony a glatiramer acetát zpomalují progresi roztroušené sklerózy.
V roce 2005 existovalo několik desítek běžně užívaných přípravků biologické léčby. Jejich objev pomohl a pomáhá mnoha nemocným, ale nastolil mnoho dalších otázek nejen pro vědce a lékaře, ale i pro ekonomy, plátce zdravotní péče. Tragický konec studie fáze I (superagonistická protilátka CD28, TGN1412), kdy po podání pětsetkrát menší dávky, než jaká byla ve zvířecím experimentu shledána jako bezpečná, došlo u všech šesti dobrovolníků k život ohrožujícímu multiorgánovému selhání, vyvolal diskuse o bezpečnosti provádění klinických studií (v roce 2006).
Anglickému pojmu „challenge“ odpovídají i kritéria hodnocení účinnosti nových léků (požadovaná regulačními úřady), protože tradiční primární cíle se zdají být pro nové léky a prohlubující se znalosti patogeneze chorob nedostatečné, nebo dokonce vysloveně zastaralé.
Deset let otázek
S biologickou léčbou úzce souvisí rozvoj genetiky. V roce 2003 byl vědecký svět doslova šokován, když byly oznámeny výsledky zkoumání lidského genomu. Místo očekávaných statisíců genů jich bylo nalezeno jen 35 000, později se toto číslo ještě zmenšilo zhruba na 20 000 (Human Genome Project). „Přečtení“ lidského genomu bylo vzpruhou pro rozvoj farmakogenomiky a dodnes je věda na samém počátku nového přístupu k pochopení významu tohoto objevu. Bylo a je nutné přehodnotit principy a mechanismus vzniku buňky, jejího fungování, významu exprese jednotlivých genů ve fyziologických i patologických podmínkách, transkripční mechanismy na základě epigenetických změn, vliv prostředí na změny genetické informace, a to jsou jen zlomky toho, co je nutné vzít na vědomí při plánování nových léčebných cílů. Jen malou část nových poznatků se zatím podařilo převést do praktické medicíny. Rozvíjení těchto poznatků zřejmě přispěje k pochopení individuální reakce, resp. snížené účinnosti jednotlivých přípravků u různých pacientů. Prediktivní biomarkery známe jen u některých genových mutací nádorů. Ostatní onemocnění na ně zatím čekají.
Nikdy už nebudou levné léky?
Biologika patří k těm nejdražším léčivům. Do jejich ceny se promítá dlouhý a nákladný výzkum, náročné výrobní postupy, kontrolní a evaluační mechanismy při výrobě i mnohaleté klinické studie. Jejich nesporným přínosem je jejich cílené působení a v indikovaných případech vysoká účinnost. Tyto léky doslova vracejí nemocné zpět do života (těžká revmatická onemocnění, psoriáza), významně prodlužují přežití u onkologických pacientů. Farmakoekonomům se mnohdy daří prokázat přínos moderní léčby, zejména když se sloučí zdravotní a sociální „nákladové středisko“. Nezpochybnitelně to platí u pacientů s roztroušenou sklerózou, kde je již opakovaně prokázáno, že účinná léčba ve stadiu CIS (klinický izolovaný syndrom) předchází progresi onemocnění, která probíhá i v tzv. remisi, kdy je pacient bez příznaků. Tím se oddaluje disabilita a prodlužují produktivní roky pacienta. O kvalitě života nemocného, který je schopen normálního života, včetně pracovního, rodinného a společenského, oproti člověku na vozíku nelze diskutovat.
Nikde na světě není financování farmaceutického výzkumu zcela bez problémů. Zatím tento závazek i riziko na sebe vzal soukromý sektor – farmaceutické společnosti. Již mnoho let však existují snahy propojit veřejné a privátní zdroje k financování výzkumu, který bude mít po dokončení praktické uplatnění. Příkladem takového projektu byl v 7. rámcovém plánu EC projekt IMI (Innovative Medicines Initiative), jehož 11. výzva byla nedávno vyhlášena (MT 1/2014, str. A7). Pokračování projektu partnerství soukromého a veřejného sektoru při výzkumu a vývoji nových léků a postupů je zahrnuto i do programu IMI 2 v rámci projektu Horizon 2020, do něhož bude alokováno ještě více zdrojů od Evropské komise i farmaceutických společností (http://www.imi.europa.eu/).
Aby se zajistil výzkum i dostupnost nové moderní a drahé léčby pro co nejvíce pacientů, bude v budoucnosti nutná spolupráce více sektorů. Kromě biotechnologických společností by podle možností měly přispět vlády, akademická centra i neziskové organizace.
Cestou k zlevnění biologických přípravků může být vstup biosimilars. Biotechnologické postupy jsou velmi složité, komplexní a citlivé. I malá změna (například v teplotě) má velký vliv na výsledný produkt. Proto není zcela jednoduché vyrábět „kopie“ biotechnologických léků. Jde však o perspektivní, i když nelehký směr. Již několik společností založilo divize pro výrobu a prodej biosimilars. Tím se kvalitní léčba dostane k většímu počtu nemocných.
Proč biologická léčba selhává?
V roce 2010 byly zastaveny klinické studie s monoklonální protilátkou proti nervovému růstovému faktoru (tanezumab), která měla tišit bolesti u pacientů s osteoartrózou. Důvodem zastavení bylo provedení totální náhrady kyčelního kloubu u několika pacientů. Při použití „selského rozumu“ za toto „selhání“ pravděpodobně může vysoká účinnost zmíněného přípravku. Bolest u koxartrózy je ochranným faktorem před přetížením artrotického kloubu. Pokud se odstraní, pak nemocný ztratí svůj „limit“ a může kloub neadekvátně zatížit, což vede k jeho značnému poškození progresí osteoartrózy. Škoda účinného léku.
Nemalobuněčný plicní karcinom – onkologický precedens?
S příchodem biologické léčby se NSCLC rozpadá do mnoha typů onemocnění s charakteristickými genetickými znaky, které mají prediktivní hodnotu pro účinnost konkrétní léčby. Ještě v roce 2005 si patologové v diagnostice plicních karcinomů vystačili s elektronovým mikroskopem. Příchod „chytrých léků“ počínaje pemetrexedem však vyžaduje stále přesnější diagnostiku. Požadavky klinických onkologů si vynutily na patologických laboratořích, aby se podílely na spolurozhodování o léčbě stanovením genových mutací v bioptických vzorcích NSCLC, které mají prediktivní charakter. Poznatky o diferencované účinnosti inhibitorů tyrosinkináz první i druhé generace (gefitinib, erlotinib, afatinib, crizotinib) u nádorů s genetickými mutacemi si vyžádaly i rozvoj metod molekulárního testování. V současnosti se nejčastěji vyšetřují mutace onkogenu KRAS (vyskytuje se u 20–30 % nádorů), receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR, 12–15 % NSCLC u bělošské populace), či fúze ALK‑EML 4 (méně než 5 %).
Jsou dosavadní hodnotící kritéria správná?
Nové přístupy, zejména ty, které využívají aktivaci imunitního systému, přinášejí i zcela nové nálezy, které nebyly známy u chemoterapie. Zatímco kritéria používaná u chemoterapie (WHO kritéria, RECIST kritéria) byla primárně vytvořena pro hodnocení cytotoxických účinků léčby, jejich aplikace u imunoterapie není zcela spolehlivá. Pro cytotoxické látky platí, že časné zvětšení nádoru a/nebo objev nové léze signalizuje progresi choroby.
Prvním rozdílem je doba nástupu účinků. U imunoterapie mohou být v porovnání s chemoterapií časově opožděné, což je nutné vzít v potaz při plánování hodnocení účinku léčby. Při imunoterapii dochází nejdříve k aktivaci buněk imunitního systému, k jejich vycestování do lokální spádové uzliny, k jejich pomnožení, návratu do místa protinádorového účinku a v optimálním případě k napadení a destrukci nádorové tkáně. Účinky se projeví mnohdy až v řádu měsíců a mohou mít atypickou podobu. A s tím souvisí druhý podstatný rozdíl oproti chemoterapii: nádor se může zvětšit pro infiltraci dělícími se T‑buňkami, které napadají nádorovou tkáň (pseudoprogrese). Mohou se též objevit nová nádorová ložiska, neboť původně neznatelná léze se po infiltraci buňkami imunitního systému zvětší a je mylně vyhodnocena jako progrese choroby. Také stabilizace choroby nabývá po imunoterapii značného významu (terapie dendritickými buňkami, anti‑CTLA‑4 terapie).
Jsou naše primární cíle relevantní?
Před deseti lety měli neurologové k dispozici dvě účinné biologické modality pro zpomalení progrese u roztroušené sklerózy (RS): interferony (tři) a glatiramer acetát. Hlavním hodnotícím kritériem účinnosti léku ve studiích byl anualizovaný počet atak (ARR, annualized relaps rate), o němž se předpokládalo, že je hlavním prediktorem progrese k disabilitě, která se hodnotila podle (upravených) McDonaldových kritérií (více v článku prof. Evy Havrdové na str. D6). S nástupem nových léků, zkoumáním mechanismů jejich účinnosti, což zpětně vede k rozkrývání patologických dějů samotné RS, vyvstalo zcela nové kritérium, které lze kvantifikovat – mozková atrofie, a to zejména oblasti corpus callosum. Časná atrofizace CNS je nyní považována za prediktivní faktor rychlejší progrese choroby. Vzhledem k tomu, že máme k dispozici metodologii měření (MRI) i nové účinné léky, je nutné přehodnotit, zda má smysl čekat na počítání ARR pro eskalaci léčby. Z klinického pohledu je odpověď poměrně jednoduchá, z hlediska úhrad jde o velmi komplikovaný problém. Mozková atrofizace ještě nebyla zahrnuta ani do kritérií hodnocení účinku léků evropskými regulačními úřady.
Co nás čeká?
Monoklonální protilátky (MAB). Ve vývoji jsou stovky monoklonálních protilátek, z nichž se jeví jako nadějné například:
- MAB blokující cytokin IL‑13, což je messenger spouštěčů zánětlivé reakce;
- MAB proti B‑lymfocytům pro blokádu tvorby protilátek v léčbě autoimunních onemocnění;
- MAB blokující interleukin17, což je klíčový zánětlivý cytokin při vzniku a trvání psoriázy;
- MAB působící proti interleukinu6 alfa, signálnímu proteinu v regulaci imunitní a zánětlivé odpovědi spojené s revmatoidní artritidou;
- MAB pro regeneraci míšních nervů po jejich akutním traumatickém poškození – monoklonální protilátka neutralizuje protein, který blokuje růst nervových vláken.
Antisense léky, které jsou ve vývoji, se zaměřují na genetické poruchy a infekci, ty nejnovější na terapii lymfomů. Inhibují produkci proteinů, které hrají významnou roli v angiogenezi, buněčném metabolismu, proliferaci, invazi i buněčné smrti. Prvním schváleným antisense lékem je Mipomersen (v USA, evropská EMA jej opakovaně zamítla). Jde o parenterální přípravek pro léčbu familiární monozygotní hypercholesterolémie, který přes komplementární sekvenci oligonukleotidů k mRNA pro apo‑lipoprotein B brání translaci, čímž se sníží produkce apo‑lipoproteinu B v játrech.
Terapeutické vakcíny, které „učí“ imunitní systém rozeznat nádorové buňky. Jde o kombinaci nádorových antigenů, které mají podobu rekombinantních proteinů, a adjuvantních látek, které stimulují imunitní odpověď vůči nádorovým buňkám.
Genová léčba. Viry (AAV, adeno‑associated virus) jsou použity jako vektor genu pro neurturin, u něhož se předpokládá schopnost obnovit a udržet funkci buněk u Parkinsonovy choroby a ochránit buňky před další degenerací. Genová léčba se zkoumá i u cystické fibrózy.
Inhibitory PCSK‑9. V roce 2003 byl u pacientů s velmi nízkými hladinami LDL cholesterolu popsán gen pro enzym proprotein konvertázu a subtilisin/keksin typ 9 (PCSK‐9). Jde o bílkovinu produkovanou hepatocyty a částečně také enterocyty, která se váže na LDL receptory a umožňuje jejich degradaci lyzozomy. Inhibicí PCSK‐9 dochází k tomu, že LDL receptory nejsou degradovány, ale naopak po internalizaci do cytoplazmy se jich část vrací vně buněčné membrány a může nadále vychytávat LDL cholesterol. Nyní se zkoumají ve fázi II až III klinických studií monoklonální protilátky proti PCSK‐9, které snižovaly koncentraci LDL částic až o 63 %. Cílovou skupinou pro tuto léčbu budou pacienti netolerující statiny, heterozygotní a pravděpodobně i homozygotní pacienti s familární hypercholesterolémií a osoby s vysokým kardiovaskulárním rizikem, u nichž se nedaří dosahovat cílových hodnot LDL cholesterolu jinou dostupnou léčbou.
Zdroj: MT
