Biosimilars 2017 – pokroky v přijatelnosti odbornou lékařskou veřejností

Druhý ročník rozebíral, zda je možné extrapolovat indikace biosimilárních léků podle vzoru originálních přípravků. Tématem letošního, třetího ročníku semináře Biosimilars byla zaměnitelnost (switch) z originálních na biosimilární přípravky. Nutno říci, že shoda mezi diskutujícími byla v tom, že k záměně by nemělo dojít bez souhlasu ošetřujícího lékaře a pacienta, tedy nikoli na úrovni lékárny nebo z nelékařských důvodů (pouze ekonomických). Seminář se konal 23. února v IKEM za podpory členů ČAFF.

Za řečnickým stolem se sešlo několik skutečných osobností české medicíny, jimž v mnohém oponoval zahraniční host, onkolog z britského Bristolu dr. Paul Cornes, jehož prezentaci se budeme věnovat v příští MT. Seminářem III. Biosimilars – budoucnost biologické léčby provázel ředitel Revmatologického ústavu v Praze prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc. Ekonomickou problematiku rozebrali ředitel iHETA MUDr. Tomáš Doležal, Ph.D., a náměstek VZP MUDr. JUDr. Petr Honěk, klinická hlediska připojili prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc. (gastroenterologie ISCARE), prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc., a primář IV. interní hematologické kliniky FN Hradec Králové MUDr. David Belada, Ph.D., jehož prezentaci v následujících řádcích ve zkrácené podobě přinášíme.

Pohled hematologa na problematiku biosimilars v léčbě lymfoproliferací

Primář David Belada zvolil jako hlavní téma postavení rituximabu v hematoonkologické léčbě a jeho srovnání s biosimilárním GP2013. První publikace o originálním rituximabu pochází již z roku 1997, časopis Nature uveřejnil první zprávu o biosimilárním přípravku v listopadu 2010 a publikací (zatím jich je na Pubmedu cca 50) postupně přibývá. Rituximab náleží v současnosti do standardní léčby lymfomů (s CD20+) a chronické lymfocytární leukémie, a to jak v monoterapii, tak v kombinaci s chemoterapií, někdy i v rámci udržovací terapie (u lymfomů).

Kromě medicínského hlediska je nutné mít na zřeteli i hledisko ekonomické, upozornil primář Belada. Ve zmíněných indikacích je léčba pacienta časově ohraničená, nemocný dostane v indukční léčbě šest až osm cyklů, v udržovací terapii až dvanáct terapeutických cyklů, což znamená, že jde o ekonomicky predikovatelnou výši nákladů na léčbu. Přesto léčba rituximabem pro zhruba dva tisíce nemocných představuje náklady v hodnotě téměř 700 milionů korun ročně.

Od roku 2015 se v hematoonkologii objevuje velké množství velmi nadějných biologik, jejichž velmi dobrá účinnost je však vyvážena vysokou cenou, která může u jednoho cyklu dosáhnout i milionových hodnot. Přitom počty pacientů profitujících z léčby moderní biologickou a cílenou léčbou jdou u jednotlivých diagnóz potenciálně až do stovek a pro kumulaci počtu úspěšně léčených nemocných každým rokem náklady dramaticky rostou. Je české zdravotnictví schopno tyto náklady ufinancovat?

Naštěstí na trh vstupují biosimilars, což jsou léky velmi podobné a srovnatelné s originálním přípravkem. Před schválením musejí prokázat fyzikálně‑chemickou, farmakokinetickou a farmakodynamickou podobnost (similaritu) s originálním přípravkem a následně je nutné prokázat srovnatelný terapeutický potenciál v klinické studii fáze III oproti originálu. Na trh tato léčiva samozřejmě vstupují až po vypršení patentové ochrany původního léku a většinou přinášejí podstatné snížení ceny v celé skupině.

Jaké je aktuální postavení rituximabu?

Více než polovina pacientů je léčena podle schválených indikací, což představuje folikulární lymfom, difuzní B‑velkobuněčný non‑Hodgkinův maligní lymfom, chronická lymfocytární leukémie – a to jak v první linii, tak i při relapsu a v případě folikulárního lymfomu i v udržovací terapii, řekl primář Belada. Druhá část nemocných je léčena v tzv. off‑label indikacích po schválení revizním lékařem podle paragrafu 16. Jde zejména o diagnózy: lymfom z plášťových buněk (MCL), lymfomy MALT (mucosa associated lymphoid tissue), Burkittův lymfom, Hodgkinův lymfom s lymfocytární predominancí a další. Jedná se tedy o onemocnění vzácnější, kdy je klinickými zkušenostmi ověřena účinnost, ale z administrativních důvodů nejsou uvedeny v souhrnné informaci o léčivém přípravku (SPC).

Primář Belada následně ukázal, co znamenal vstup biologických léků do oblasti hematoonkologie. Studie GELA porovnávala celkovou dobu přežití (OS) u pacientů s difuzním B‑velkobuněčným lymfomem. Při čtyřech letech sledování tato studie ukázala patnáctiprocentní zlepšení stran celkového přežití (OS) po přidání rituximabu k režimu CHOP oproti základní chemoterapii CHOP.

Další studie prokázala u pacientů s MCL významný rozdíl v OS při léčbě rituximabem (medián OS = 77 měsíců) v porovnání s léčbou interferonem (medián OC = 26 měsíců, p = 0,004) v udržovací terapii v rámci studie MCL elderly.

Co zvládne GP2013?

Jak lze z výše uvedeného vytušit, GP2013 je biosimilární přípravek podle originálního rituximabu. V preklinických studiích byla ověřena biosimilarita ve farmakokinetických i farmakodynamických parametrech. Stejná byla i účinnost in vitro z hlediska toxicity závislé na přítomnosti protilátek (ADCC). Následovala studie ASIST‑FL (klinická studie fáze III), která porovnávala účinnost GP2013 proti rituximabu. Bylo do ní zařazeno 629 nemocných s pokročilým folikulárním lymfomem nízkého gradingu (grade 1–3A). Po randomizaci polovina pacientů užívala standardní indukční terapii R‑CVP (rituximab, cyklofosfamid + vinkristin + prednison), druhá polovina pak CVP v kombinaci s GP 2013. V první fázi studie po dobu šesti měsíců absolvovali nemocní osm léčebných cyklů. Pak následovala druhá, dvouletá fáze, kdy byl aplikován buď rituximab, nebo GP2013 každé tři měsíce v rámci udržovací léčby. Primárním cílem byla celková léčebná odpověď (overall response rate, ORR), sekundárními cíli byly kompletní remise (CR), částečná odpověď na léčbu (PR), doba do progrese (PFS) a celková doba přežití (OS). Byla sledována bezpečnost (výskyt nežádoucích účinků, imunogenicita) a farmakokinetické i farmakodynamické parametry. Studii dokončilo v obou skupinách 274 pacientů, přičemž nejčastějším důvodem ukončení byly spíše administrativní záležitosti. Počet úmrtí, výskyt nežádoucích účinků vedoucích k ukončení terapie a progrese onemocnění se vyskytly u velmi malého počtu nemocných, který byl srovnatelný v obou ramenech studie.

Léčebná odpověď, tedy primární cíl studie, byla u obou skupin velmi podobná: u GP2013‑CVP činila ORR 87,1 procenta, u rituximab‑CVP pak 87,5 procenta – primární cíl studie tedy byl splněn. Procento kompletních remisí ve skupině GP2013 dosáhlo 14,8 procenta, u rituximabu 13,4 procenta; PR u GP2013 72,3 procenta vs. u rituximabu 74,1 procenta. Tyto výsledky svědčí pro non‑inferioritu GP2013 v porovnání s rituximabem. Nebyl shledán rozdíl ani v bezpečnostních kritériích, ani ve farmakokinetických a farmakodynamických parametrech. Nevýznamná byla též imunogenicita, tedy léčivým přípravkem navozená tvorba protilátek – v obou ramenech byla velmi nízká a srovnatelná (kolem jednoho procenta).

V závěru primář David Belada uvedl, že oba léčivé přípravky mají takřka identické vlastnosti. Otázkou je extrapolace indikace GP2013 na další lymfomy, ale již předchozí zkušenosti s originálním rituximabem svědčí ve prospěch možnosti extrapolovat i na další typy CD20+ lymfomů.

Velmi vítanou skutečností je fakt, že vstup biosimilárního GP2013 představuje minimální úsporu 200 milionů za rok, ale lze předpokládat, že realita bude ještě příznivější. „Tím se uvolní prostředky i pro vstup nových molekul do hematoonkologie a zvýší se možnost udržitelnosti financování léčby nákladných hematoonkologických diagnóz,“ řekl na závěr primář Belada.

Poznatky z reálné praxe

V rámci semináře primář MUDr. David Belada, Ph.D., odpověděl MT na dvě otázky.

• Pane primáři, jaké máte zkušenosti s biosimilárními přípravky v hematoonkologii?

Zatím máme v praxi ověřené přípravky pro podpůrnou terapii: biosimilární erytropoetin, který je na trhu již osm let a víme, že funguje stejně jako originální přípravek. Máme také bohaté a dobré zkušenosti s biosimilárním filgrastimem, který na naší klinice podáváme od roku 2011 místo originálního přípravku s velmi dobrými zkušenostmi.

• Nebyl pozorován častější výskyt nežádoucích účinků po podání biosimilárního léku?

Nebyl – jak účinnost, tak i výskyt nežádoucích účinků jsou prakticky identické. Protože však dochází na naší klinice díky použití biosimilárního filgrastimu k roční úspoře kolem 10–12 milionů korun oproti ceně originálu, můžeme si dovolit podávat filgrastim i v prevenci neutropenie, což přináší vyšší bezpečnost léčby a komfort pacientů. V současné době až dvě třetiny nemocných, kteří jsou léčeni imunochemoterapií, dostávají filgrastim už v primární profylaxi. U devadesáti pěti procent našich pacientů nedojde k rozvoji neutropenie, což znamená výrazné snížení rizika komplikací, sepse, pneumonií a mnoha dalších, především infekčních onemocnění. To pak znamená další úspory ze systému úhrad zdravotní péče. Avšak nutno zdůraznit, že z nižší ceny filgrastimu a zvýšené dostupnosti profitují především naši nemocní.

Zdroj: MT