Biologická léčba v terapii COVID‑19

V průběhu času se jasně ukázalo, že jedinou spolehlivou a bezpečnou cestou pro zavedení prokazatelně účinných terapeutických postupů je spolehnutí se na principy medicíny založené na důkazech – EBM (evidence‑based medicine). To jednoznačně potvrdil přehmat s celosvětově propagovaným hydroxychlorochinem, kterého jsme se dopustili i my, což byla velmi důležitá zkušenost, která nás vedla ke kritickému hodnocení dalších experimentálních způsobů léčby.

Největší nápor pacientů jsme pocítili v době zimní epidemie – při tzv. druhé vlně infekce SARS‑CoV‑2 v ČR, kdy na našem pracovišti přestali převládat pacienti seniorského věku, naopak se s vyšší četností začali objevovat nemocní ve věku produktivním, starší 35 roků. Tito nemocní často vyžadovali pro kritický průběh COVID‑19 intenzivní kyslíkovou léčbu. Podle klasifikace WHO šlo o pacienty s respirační insuficiencí a nutností oxygenační podpory vysokoprůtokovou oxygenoterapií podávanou nazální kanylou (HFNO, high flow nasal oxygenation), kteří nezřídka končili v intenzivní péči. Změna ve složení našich pacientů s kritickým průběhem COVID‑19 naznačovala úzkou souvislost s výskytem agresivnějších variant viru SARS‑CoV‑2. Situace se opakovala v zimě a na jaře 2021, přičemž jsme si opět potvrdili, jak nedostatečná je dosavadní terapie i u jinak zdravých, nicméně nyní těžce nemocných pacientů, z nichž velká část skončila na intenzivních lůžkách a ne každý se vrátil domů. Často používaný remdesivir a kortikoidy se ukázaly pro takto těžce nemocné jako nedostačující a celá situace byla nanejvýš frustrující a vyčerpávající pro ošetřující personál i rodiny nemocných. Mírný optimismus v zimě 2021 přinesly výsledky dvou studií, která ukázaly na příznivý účinek biologické léčby přípravky tocilizumab a baricitinib u některých pacientů s COVID‑19, což vedlo k jejich okamžitému zavedení do léčebných schémat používaných v naší nemocnici.

Tocilizumab

Na konci února 2021 byly zveřejněny v časopise New England Journal of Medicine výsledky studie REMAP‑CAP, které ukázaly celkem impresivní efekt biologické léčby COVID‑19 zaměřené na blokádu interleukinu 6 (IL‑6), což je důležitý mediátor zánětu s mnoha biologickými funkcemi. Je zajímavé, že o významu IL‑6 u COVID‑19 se diskutuje téměř od samého počátku pandemie infekce SARS‑CoV‑2. Opakovaně bylo demonstrováno, že koncentrace IL‑6 v krvi korelují s tíží průběhu COVID‑19, a to především u pacientů bez bakteriální superinfekce. Role tohoto mediátoru byla zvažována v hyperimunní reakci u fulminantních průběhů COVID‑19. Tato fakta nás vedla k zařazení IL‑6 mezi rutinně vyšetřované biochemické parametry u pacientů s COVID‑19 již v březnu 2020. Význam IL‑6 u COVID‑19 byl rovněž důvodem k testování blokátorů pro receptor IL‑6 v klinických studiích, v jejichž schématech se mimo jiné objevilo léčivo tocilizumab, přípravek doposud užívaný např. v léčbě juvenilní idiopatické artritidy. Uspořádání jednotlivých studií se lišila a ne všechny měly pro tocilizumab jasný závěr, nicméně z většiny se dalo vyčíst, že pro „nějaké“ pacienty by tocilizumab efekt mít mohl. Úspěchem studie REMAP‑CAP pak bylo vytipování ideální skupiny pacientů, pro které je vhodná léčba tocilizumabem, což jsou nemocní s rychlou progresí stavu (během 24 hodin od počátku hospitalizace) vedoucí k orgánové podpoře, definované jako respirační insuficience s nutností vysokoprůtokové oxygenoterapie s průtokem nad 30 l kyslíku za minutu a výše, případně s nutností oběhové podpory nebo kombinací obojího. Důležitým předpokladem pozitivního účinku tocilizumabu je jeho aplikace do 24 hodin od přijetí na lůžko intenzivní péče, přičemž hlavním sledovaným parametrem ve studii REMAP‑CAP byl počet dnů bez orgánové podpory s mediánem 10 dnů v případě léčby s tocilizumabem oproti 0 dnům ve skupině nemocných, kteří tocilizumab nedostali. Následná analýza přežití v průběhu 90 dní po aplikaci tocilizumabu prokázala jeho příznivý účinek i na tento zásadní parametr.

Podání tocilizumabu je zpravidla jednorázové v podobě pomalé nitrožilní infuze s dávkou vypočítanou dle hmotnosti pacienta (8 mg/kg tělesné hmotnosti, maximálně 800 mg). Jakákoli současná terapie jinou biologickou léčbou způsobující imunosupresi je sice možná, ale musí probíhat s maximální opatrností, protože po podání tocilizumabu dochází k významnému ovlivnění imunitní odpovědi. Protože onemocnění COVID‑19 je spojeno v menší míře s výskytem bakteriálních superinfekcí, musí být v případě léčby tocilizumabem zajištěno, že případné infekční komplikace jsou včas podchyceny a pacient je adekvátně zajištěn antimikrobiální terapií. Vzácnější infekční komplikací léčby tocilizumabem je rovněž možné vzplanutí latentní tuberkulózy či reaktivace nebo rekurence hepatitidy B, pro které u pacientů s indikací k léčbě tocilizumabem rutinně vyšetřujeme protilátky proti c antigenu viru hepatitidy B (anti‑HBc) a přítomnost povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg) v krvi.

Celkově je potřeba zdůraznit, že výsledek studie REMAP‑CAP, který ukazuje významné zkrácení doby s nutností orgánové podpory, je velmi důležitý. Nesmíme totiž zapomenout, že zkrácení pobytu na lůžkách intenzivní péče pro pacienta znamená méně komplikací, a to především pokud se vyhne invazivní plicní ventilaci. Běžné komplikace u pacienta s COVID‑19 hospitalizovaného na lůžku intenzivní péče totiž zahrnují tromboembolickou nemoc, bakteriální a mykotické superinfekce vyvolané vysoce rezistentními patogeny a významně delší rekonvalescenci, zvláště pokud byl nemocný zaintubován, či dokonce tracheostomován. V případě léčby tocilizumabem tedy nejde jen o zkrácení délky hospitalizace, ale i větší šanci na přežití a zlepšení kvality života pacienta v dlouhodobém horizontu.

Na našem pracovišti jsme léčbu s tocilizumabem nemocným s fulminantním průběhem COVID‑19 poprvé podali v březnu 2021, přičemž osm z deseti léčených pacientů své kritické onemocnění přežilo; sedm nemocných je již v domácím léčení a jeden pacient nadále setrvává v dlouhodobé ošetřovatelské péči na standardním interním lůžku. Oba zemřelí pacienti byli vyššího věku (77 let – jednalo se o nejstarší pacienty z našeho malého souboru) a tocilizumab jim nebyl podán během 24 hodin od zahájení intenzivní péče.

Baricitinib

Další novinkou v léčbě COVID‑19 je přípravek baricitinib, který si našel místo vedle remdesiviru. Jedná se o selektivní inhibitor JAK kinázy 1 a 2, jenž byl pro léčbu COVID‑19 vybrán pomocí algoritmů umělé inteligence. Největší efekt baricitinibu byl zaznamenán u pacientů na HFNO, přičemž medián počtu dní nutných k uzdravení pacientů s COVID‑19 byl ve skupině nemocných léčených kombinací baricitinib + remdesivir 10 dnů oproti 18 dnům u pacientů léčených pouze remdesivirem. Jde o výsledky studie ACTT‑2, které byly publikovány 4. března 2021 rovněž v časopise New England Journal of Medicine. Výhodou baricitinibu je jeho perorální podání v podobě jedné 4mg tablety 1× denně. Lék jsme dosud využili především u pacientů s dekompenzovaným diabetem s těžkým až kritickým průběhem COVID‑19, u kterých by terapie dexamethasonem znamenala další interní komplikaci stran korekce glykémií, případně u pacientů s těžkým průběhem COVID‑19, kteří byli hospitalizováni v časné fázi infekce (tj. v průběhu prvních 5 dnů od počátku onemocnění), kdy léčba dexamethasonem není doporučena.

Na našem pracovišti jsme baricitinib dosud podali celkem 16 pacientům, z čehož 15 byli pacienti s kritickým průběhem, vyžadující HFNO. Z 15 pacientů s kritickým průběhem COVID‑19 léčených baricitinibem zemřeli celkem tři nemocní a další tři pacienti vyžadovali pro progresi stavu umělou plicní ventilaci; jeden z těchto nemocných zemřel.

Kazuistiky

Tocilizumab

Jedním z našich pacientů, který splňoval kritéria nasazení tocilizumabu při fulminantním průběhu COVID‑19, byl 60letý obézní hypertonik, exnikotinik, přijatý pro narůstající dušnost 9. den trvání příznaků onemocnění. Od počátku hospitalizace byl stav pacienta hodnocen jako kritický s významnou hyposaturací, cyanózou a nutností léčby HFNO, která byla zahájena okamžitě po přijetí. Při příjmu nebyly v laboratorním vyšetření známky bakteriálního superinfekce, na CT vyšetření plic bylo patrné 85% postižení plicního parenchymu. Po přijetí byla zahájena kombinovaná terapie remdesivirem s dexamethasonem a rovněž byl se souhlasem pacienta podán tocilizumab v jedné infuzi s 800 mg účinné látky. První dva až tři dny byl stav pacienta stále kritický, s mírným poklesem saturace v nočních hodinách. Nicméně pacient neprojevoval známky únavy či vyčerpání z dechové námahy, proto jsme po dohodě s intenzivisty vyčkali s překladem na lůžko intenzivní péče. Pacient po celou dobu hospitalizace velmi dobře spolupracoval, byl klidný a sám aktivně rehabilitoval. Během hospitalizace byl stav zkomplikován náhlým nárůstem D‑dimerů, což souviselo s následně potvrzenou plicní embolií, která je relativně častou a velmi závažnou komplikací COVID‑19. Na CT angiografii plic, která byla provedena pro podezření na plicní embolii 10. den po podání tocilizumabu, byl patrný ústup plicního nálezu s přibližně 15% regresí oproti vstupnímu CT vyšetření plic. Pacient byl propuštěn do domácího léčení po celkem 14 dnech hospitalizace bez potřeby oxygenoterapie.

Baricitinib

Příkladem vhodné volby baricitinibu je případ 42leté obézní, doposud interně neléčené pacientky s rodinnou anamnézou diabetes mellitus z matčiny strany, která byla přijata pro ketoacidózu při primomanifestaci diabetu a bilaterální SARS‑CoV‑2‑pozitivní pneumonii s 50% postižením plic a nutností použití HFNO. V laboratorním vyšetření byly přítomny známky bakteriální superinfekce. Vzhledem ke krátké anamnéze příznaků trvající pět dnů byla nasazena terapie remdesivirem (celkem na pět dnů) v kombinaci s baricitinibem, který byl podáván celkově deset dnů. Vzhledem k tomu, že pacientka přišla poměrně brzy po rozvoji příznaků, léčba kortikosteroidy nebyla indikována. Nasazení kortikoterapie nebylo vhodné ani 6. den trvání příznaků, což je nejkratší doporučovaný interval pro zahájení kortikoterapie u těžkých a kritických průběhů COVID‑19, protože by vedlo k prohloubení dekompenzace diabetu a rovněž by ztížilo nastavení inzulinoterapie. Stav pacientky se v průběhu hospitalizace vyvíjel příznivě, HFNO byla ukončena po třech dnech a nemocná byla po 12 dnech hospitalizace bez nutnosti další oxygenoterapie a mohla být propuštěna do domácího léčení.

Literatura

REMAP‑CAP Investigators, Gordon AC, Mouncey PR, Al‑Beidh F, et al. Interleukin‑6 Receptor Antagonists in Critically Ill Patients with Covid‑19. N Engl J Med. 2021;384(16):1491–1502. doi: 10.1056/NEJMoa2100433.

Kalil AC, Patterson TF, Mehta AK, et al.; ACTT‑2 Study Group Members. Baricitinib plus Remdesivir for Hospitalized Adults with Covid‑19. N Engl J Med. 2021;384(9):795–807. doi: 10.1056/NEJMoa2031994.

Zdroj: MT