Bezpečnost nesteroidních protizánětlivých léků

Nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID), jež patří k nejvíce používaným léčivům na světě, vesměs inhibují syntézu prostaglandinů. Protože prostaglandiny vykonávají nejrůznější fyziologické funkce v různých orgánech, NSAID mají časté vedlejší účinky. Prostaglandiny například přispívají k ochranné bariéře, která zabraňuje vzniku ulcerací v žaludeční sliznici, a jsou také rozhodující pro udržení renální a gastromukosální perfuze. NSAID tak mohou zvýšit riziko vzniku žaludečních ulcerací a renální dysfunkce, jež je však obvykle reverzibilní.

Existují nejméně dvě isoformy cyklooxygenázy (COX), enzymu, který je inhibován NSAID. COX-1 je spojen s orgánově protektivními účinky, jako je právě udržování protektivní slizniční bariéry žaludku;  COX-2 je enzym, který je indukován zánětem.

NSAID, které selektivně inhibují COX-2, včetně rofekoxibu a celekoxibu, byly vyvinuty ke zmírnění zánětu a minimalizaci rizika poškození žaludku. COX-2 je rovněž exprimován v endoteliálních buňkách, a inhibice COX-2 potlačuje syntézu prostacyklinu; tato suprese vede k vychýlení hemostatické rovnováhy na povrchu endoteliálních buněk směrem k trombóze, což vyvolává obavy, že COX-2 inhibitory mohou zvyšovat riziko onemocnění srdce.

A studie skutečně ukázaly, že rofekoxib, silný COX- 2 inhibitor, byl spojen se zvýšeným rizikem infarktu myokardu. Rofekoxib a jiné COX- 2 inhibitory byly následně staženy z trhu, avšak celekoxib zůstal. I když studie ukázaly, že vysoké dávky celekoxibu (≥400 mg denně) zvyšují kardiovaskulární riziko, důkazy u nižšího dávkování nebyly zřetelné.

„Vzhledem k této nevyřešené otázce, Nissen a jeho tým provedli PRECISION studii (Prospective Random­ized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety versus Ibuprofen or Naproxen), jejímž výsledkem byl mimo jiné poznatek, že celekoxib nepřináší větší riziko kardiovaskulárních příhod než naproxen nebo ibuprofen. Navíc se ukázalo, že celekoxib je bezpečnější než oba uvedené léky z aspektu závažných gastrointestinálních příhod a jeho renální bezpečnostní profil je lepší než u ibuprofenu, ale signifikantně se neliší od naproxenu,“ napsal v editorialu v New England Jourtnal of Medicine David T. Felson.

Výsledky studie PRECISION je podle něj třeba posuzovat v kontextu s dalšími studiemi. Velká evropská studie SCOT (Standard Care vs. Celecoxib Outcome Trial) rovněž ukázala, že KV riziko nebylo u pacientů užívajících celekoxib vyšší, než u těch, kteří užívali jiné NSAID.

Také v metaanalýze observačních studií nebylo u celekoxibu zjištěno, že by byl spojen se zvýšeným rizikem kardiovaskulárních příhod při dávkách nižších než 400 mg za den. Naproxen je jediným extenzivně studovaným zástupcem NSAID, u něhož KV riziko nebylo vyšší než v případě, kdy pacientům nebyly nesteroidní antirevmatika podávána.

V dalších studiích bylo zjištěno, že ibuprofen je spojen s mírně vyšším rizikem srdečních onemocnění než naproxen nebo terapie bez NSAID.

Nález studie PRECISION, podle kterého gastrointestinalní nežádoucí účinky jsou méně časté u celekoxibu než u konvenčních NSAID, je v souladu s výsledky studie CLASS (Celecoxib Long ­Term Arthritis Safety Study).

Dlouhodobá gastrointestinální bezpečnost celekoxibu je stále ještě nejasná. Průměrná dávka celekoxibu použitá ve studii PRECISION byla jen něco málo přes 200 mg za den.
Dávky vyšší než 200 mg za den byly zapovězeny pacientům s osteoartritidou.

I když celecoxib může být bezpečnější, než se předpokládalo, dvě nedávné metaanalýzy terapie gonartrózy či koxartrózy svědčí o tom, že celekoxib patří mezi nejslabší v třídě NSAID v analgetických účincích. Pouze 40 % pacientů léčených celekoxibem v dávce 200 mg na den ve srovnání s 78 % pacientů léčených 1 g naproxenu denně, mělo alespoň minimální klinicky signifikantní zlepšení.

Ve studii PRECISION bylo signifikantně větší zlepšení skóre bolesti u pacientů užívajících naproxen než u pacientů užívajících celekoxib, ačkoli rozdíly byly malé. Studie také ukázala, že diklofenak představuje zřetelně vyšší riziko kardiovaskulárních příhod než ostatní NSAID, a proto jeho perorální aplikace není doporučována. „Studie PRECISION naznačuje, že celekoxib, zejména v dávce nižší než 400 mg za den, si zaslouží výsadnější místo v protizánětlivé léčbě,“ uzavřel svůj editorial David T. Felson.

související článek: AHA: Studie potvrdila KV bezpečnost celekoxibu

Zdroj: NEJM