Balance mezi účinností a bezpečností – hlavní téma ECTRIMS 2016

K doporučením, která z ECTRIMS 2016 vzešla, byl závěr: počáteční stadia RS (clinically isolated syndrom, CIS) mají být léčena léky první linie, tedy glatiramer acetátem a interferony beta. K velmi sledovaným událostem v londýnském multifukčním centru ExCeL patřilo i sympozium pořádané společností TEVA.

Letošní sympozium společnosti TEVA bylo tematicky rozděleno do dvou bloků: prvním blokem bylo společné sdělení Kerstin Helwigové (neuroložka, Bochum, Německo) a Stefana Verlohrena (gynekolog, Berlín, Německo) o optimalizovaném přístupu k plánování rodičovství. V druhé části vysvětlil nizozemský mikrobiolog Jean‑Luc Murk, s jakými riziky může být útlum imunitního systému spojen. Celé sympozium zaštítil předsedající profesor Patrick Vermersch (neurolog, Lille, Francie).

Cesta k mateřství s RS

Předpokladem úspěšného těhotenství pacientky s RS je zvládnuté plánování, k němuž patří zvážení všech rizik a okolností. Již víme, že samotná RS neovlivňuje plodnost ani vývoj plodu, ale početí je nutné plánovat na období stabilizace onemocnění. Hormonální antikoncepce ani gravidita není u žen s RS kontraindikována.

Zásadní průlom v postoji neurologů k mateřství pacientek s RS přinesla v roce 1998 studie (Confavreux C et al.) uveřejněná v New England Journal of Medicine a potvrdila práce Vukusice (Brain, 2004), které se shodly ve zjištění, že gravidita je přirozeným obdobím imunotolerance a snížení aktivity choroby. Masera s kolegy prokázal, že těhotenství má protektivní efekt (Mult Scler 2015). Medián doby do progrese na EDSS 4 byl u žen, které rodily, o čtyři roky delší než u nullipar (13 let vs. 9 let). Medián doby do EDSS 6 byl u matek o tři roky delší (15 let vs. 12 let). Oba rozdíly jsou statisticky významné.

Zcela nepochybně ke správnému managementu plánování gravidity u žen s RS patří i úprava terapie. Potenciální riziko spojené s jakoukoli léčbou je nutné zvažovat vždy individuálně u každé konkrétní pacientky a vyvážit poměr rizika ku prospěchu. Zatím u žádného z léků první ani druhé linie nejsou dostatečná data o bezpečnosti podávání v průběhu těhotenství. Kerstin Hellwigová však ukázala na literárních datech, že jsou dokumentována těhotenství, a to ve značných počtech, která byla vystavena expozici dostupnými léky (viz tabulku).

Recentně publikovaná data z prospektivního sledování pacientek v německém RS registru vypovídají o tom, že injekční léky první linie nevedou ke zvýšenému výskytu předčasného porodu, vrozených vad či spontánních potratů (Thief S et al. Mult Scler. 2016; doi: 10.1177/1352458516634872; Herbstritt S et al. Mult Scler. 2016; doi: 10.1177/1352458515623366).

Přestože RS neovlivňuje průběh gravidity, porodu ani vývoj plodu, je nutná spolupráce neurologa, gynekologa, porodní asistentky a anesteziologa (je‑li anestezie nutná).

Kerstin Hellwigová uvedla, že počet relapsů po dobu dvou let před graviditou funguje jako nejsilnější prediktivní faktor pro časný poporodní relaps (do tří měsíců po porodu). Platí konsensus, že pokud matka nechce/nebude kojit, měla by se co nejdříve vrátit k léčbě RS. Nemáme dostatečně průkazná data o přestupu léků do mateřského mléka. Vždy jde o individuální rozhodovací algoritmus, který by měl zohledňovat aktivitu RS před graviditou, kojení a přání pacientky. Kerstin Hellwigová uveřejnila své vlastní pozorování (JAMA Neurol 2015), které vypovídá u o sníženém počtu relapsů po dobu prvních šesti měsíců po porodu u matek, které kojily (24,2 % vs. 38,3 %; HR = 1,7; p = 0,04). Zatím však nelze jednoznačně usuzovat, že kojení má protektivní účinek.

Pozor na oportunní infekce

V úvodu svého vystoupení shrnul mikrobiolog Jean‑Luc Murk (Utrecht, Nizozemsko), jaké změny probíhají v počátcích RS. Zánět (zprostředkovaný T a B lymfocyty) představuje přímé poškození navozené imunitním systémem, cytotoxickými T lymfocyty, protilátkami a aktivovanými makrofágy.

Následuje aktivace mikroglií, oxidační stres a poškození mitochondrií. Důsledkem je nedostatek energie. Histotoxická hypoxie ústí do iontové dysbalance, demyelinizace a poškození axonů. Celková hypoxie je způsobena omezenou perfuzí mozku a vede k akumulaci lézí a neurodegeneraci (Mahad DH et al. Lancet Neurol. 2015;14:183–193). Následně Jean‑Luc Murk představil hlavní cíle v imunitním systému, které by měly být terčem pro terapii RS. Na periferii jde o antigeny T lymfocytů: CD20, CD25, CD52. Při prostupu přes hematoencefalickou bariéru mají klíčový význam adhezní molekuly, které umožňují průnik aktivovaných lymfocytů do CNS. Detailně představené mechanismy sugestivně naznačují, že samotná choroba i její terapie některými léky vyšších linií je spojena s významnými změnami imunitního systému jak v CNS, tak i na periferii.

Protilátkové deficience jsou nejčastěji spojeny s infekcí pyogenními bakteriemi (S. aureus, S. pneumoniae, H. influenzae, P. aeruginosa) a některými viry (parvovirus B19, enteroviry – polio, ECHO). Protilátková deficience je také příčinou nedostatečného efektu očkování.

Poruchy buněčné imunity mají jiné spektrum infekčních důsledků: virové infekce (herpesviry: HSC, VZV, EBV, CMV), viry hepatitidy B, papilomaviry a polyomaviry. U tohoto defektu jsou časté i mykotické infekce (candida, aspergilus a pneumocystis). Z bakteriálních agens je nutné jmenovat mykobakterie a listerie, z prvoků cryptosporidium a toxoplazmózu.

U nespecifických poruch imunity přichází v úvahu infekce neisserií, stafylokoky a dalšími gramnegativními patogeny, aspergilem a candidou.

Velmi významné bylo sdělení Jeana‑ ‑Luca Murka o výskytu oportunních infekcí spojených s biologickou léčbou. Zde vyzdvihl rizika infekce tuberkulózou, netuberkulózními mykobakterii, infekce BK virem asociované s polyomavirovou infekcí, CMV infekce, reaktivace infekce virem hepatitidy B, infekce invazivními kmeny herpes virů, posttransplantační lymfoproliferativní poruchy (EBV) a progresivní multifokální leukoencefalopatie.

Za klinicky významné znamení imunodeficience při imunomodulační/imunosupresivní terapii je považována – a potvrzena – lymfopenie. Co se děje, když počet lymfocytů klesá? Objeví se soor, orální leukoplakie, tuberkulóza, pneumonie způsobená Pneumocystis carini, histoplazmóza, kokcidioidmykóza, kryptokokcidióza, toxoplazmóza, atypické infekce herpes simplex, kryptosporidióza, CMV a komplex onemocnění vyvolaných avinními typy mykobakterií.

Za běžné infekce při depleci lymfocytů CD4 označil Jean‑Luc Murk na základě práce Ahmada DS (Avicenna J Med, 2013;3:37–47) Cryptococcus neoformans (výskyt vyšší než 25 procent), infekci mykobakteriemi (17 procent), candidou (16 procent), varicellou (15 procent), herpes viry (14 procent), Pneumocystis carini (deset procent), CMV (osm procent), JCV (pět procent) a toxoplazmou (tři procenta). Z těchto nálezů vyvodil Jean‑Luc Murk následující závěry:

• Lymfopenie je spojena s výskytem oportunních infekcí (v kontextu s primární imunodeficiencí, HIV, imunosupresivní léčbou).

• Klinické studie jsou primárně zaměřeny na účinnost léčby RS a bezpečnostní data jsou druhotná. Pacienti, u nichž je zvýšené riziko oportunních infekcí, nejsou zastoupeni v klinických studiích v dostatečném počtu, a proto je bezpečnostní riziko ve studiích podceněno.

• Jako modelovou situaci je užitečné použít nemocné s HIV, kteří dobře reprezentují imunodeficientní nemocné.

Jean‑Luc Murk doložil svá tvrzení varovnou kasuistikou nemocné, u níž byly před graviditou zjištěny protilátky proti toxoplazmóze. Šlo o šestatřicetiletou ženu, která byla léčena biologickou léčbou pro podezření na Crohnovu chorobu. V sedmém měsíci těhotenství dochází k nitroděložnímu úmrtí plodu pro vrozenou toxoplazmózu.

Závěrem Jean‑Luc Murk zdůraznil, že ovlivnění imunitního systému vede k významnému snížení obranyschopnosti proti oportunní infekci:

• Potenciálně patogenní infekce jsou velkým problémem u všech imunodeficientních stavů.

• Mnohé infekce se objeví jen při dlouhodobé léčbě.

• U imunokomprimovaných pacientů mohou být příznaky infekce necharakteristické.

• Je nezbytně nutné sledovat počet leukocytů a ještě pečlivěji lymfocytů.

Pro multidisciplinární přístup při léčbě imunomodulačními/imunosupresivními přípravky je nutné vypracovat speciální postupy, které budou obsahovat:

• Zhodnocení rizika a doporučení primární/ sekundární prevence infekce.

• Zvláštní doporučení pro vakcinaci.

• Kontinuální sledování.

• Rychlou diagnostiku a léčbu infekcí.

„Zatím stále chybějí studie a výzkum, který by ozřejmil změny mimo imunitní systém u roztroušené sklerózy, jež by umožnily modifikovat průběh onemocnění,“ uzavřel Jean‑Luc Murk.

Zdroj: