ASCO přineslo robustní data o pembrolizumabu v kombinaci i v nových indikacích

Už po několik let programu onkologických kongresů dominuje téma imunoterapie. Pro výroční zasedání Americké společnosti klinické onkologie (ASCO) to platí dvojnásob. Klinickým hodnocením prochází celá řada postupů, které v různých místech zasahují do složité interakce mezi nádorem a imunitním systémem. Nejdále je ovlivnění kontrolního bodu imunitní reakce PD‑1. Dva léky zaměřené na tento cíl, pembrolizumab a nivolumab, jsou již schváleny. Na letošním ASCO byla prezentována záplava studií, které potenciál inhibice PD‑1 dále posilují – ať už šlo o dlouhodobá sledování, hodnocení kombinací nebo rozšíření tohoto konceptu na další a další typy nádorů.

„Při léčbě pembrolizumabem přežívá tři roky čtyřicet procent nemocných s pokročilým melanomem.“ Tento závěr dlouhodobého sledování ze studie KEYNOTE‑001 byl jednou z prvních informací z letošního zasedání ASCO, kterým se dostalo pozornosti odborných médií na celém světě. Organizátoři totiž toto sdělení spolu s dalšími čtyřmi studiemi vybrali na tiskovou konferenci, jež se konala ještě v předstihu před samotným zasedáním. Takový výběr podle všeho nebyl náhodný. Imunoterapie bez nadsázky hýbe současnou onkologií a maligní melanom je v tomto směru určitý model, který udává směr vývoje i u ostatních nádorů. Studie KEYNOTE‑001 k tomu přidává důležitý nadhled delšího časového období. „Tato data ukazují na přetrvávající benefit pembrolizumabu a potvrzují jeho pozici nového standardu léčby u nemocných s pokročilým melanomem,“ řekla hlavní investigátorka studie Caroline Robertová, která vede dermatoonkologický program v Institutu Gustave‑Roussy u Paříže.

Do této studie fáze Ib vstoupilo 655 pacientů s pokročilým melanomem. Tři čtvrtiny z nich měly za sebou minimálně jednu linii léčby. Pacienti dostávali pembrolizumab ve třech různých dávkováních – 2 mg/kg každé tři týdny, 10 mg/kg každé tři týdny nebo 10 mg/kg každé dva týdny. Během studie bylo dávkování 2 mg/kg každé tři týdny identifikováno jako optimální. Pacienti setrvávali na léčbě do progrese onemocnění, netolerovatelné toxicity anebo rozhodnutí investigátora, že je vhodné léčbu přerušit. Medián celkového přežití byl 24,4 měsíce. V této souvislosti dr. Robertová připomněla, že s využitím chemoterapie medián celkového přežití u pacientů s pokročilým melanomem nepřesahoval jeden rok, prvním lékem, který u těchto nemocných přežití prodloužil, byl inhibitor CTLA‑4 ipilimumab, schválený v roce 2011. Ve studii KEYNOTE‑001 přitom nebyl podíl pacientů, kteří přežívali po 36 měsíců, ovlivněn tím, zda byli předléčeni ipilimumabem, nebo ne.

Podíl léčebných odpovědí byl 33 procent, do toho patří i 95 pacientů s kompletní odpovědí podle irRC (immune related response criteria). Tato kritéria berou v úvahu některé specifické vlastnosti imunoterapie – pozdní nástup účinku, možnost přechodné počáteční progrese i eventuální vznik nových ložisek při celkovém zmenšování nádorové masy. Celkem 61 nemocných po dosažení kompletní odpovědi léčbu pembrolizumabem přerušilo. „Téměř všichni jsou stále bez léčby a udržují se v kompletní remisi,“ uvedla C. Robertová. Pouze dva pacienti s kompletní remisí zaznamenali progresi onemocnění po ukončení léčby pembrolizumabem, z toho u jednoho byla terapie tímto lékem obnovena s dosud neznámým výsledkem. Z pacientů, kteří na léčbu odpověděli, 73 procent mělo odpověď delší než dva roky, mediánu trvání odpovědi nebylo dosaženo.

Celkově byl pembrolizumab dobře tolerován, jeho bezpečnostní profil byl podobný jako u jiných studií s touto látkou. Nejčastějšími nežádoucími účinky byly únava, svědění a vyrážka. Pouze osm procent pacientů z důvodu nežádoucích účinků léčbu pembrolizumabem přerušilo. Dobrá snášenlivost je o to důležitější, že může jít o léčbu trvající v řádu let. „Někteří pacienti pembrolizumab užívali více než 3,5 roku a osmnáct účastníků studie jej bere pořád,“ upozornila dr. Robertová. Průměrná délka léčby pembrolizumabem přitom byla 11,3 měsíce. Podle autorů studie tyto nadějné výsledky ukazují, že nemocní mohou mít dlouhodobý prospěch z podávání pembrolizumabu bez ohledu na to, zda jsou předléčeni, či nikoli – i když samozřejmě nelze na základě studie první fáze bez kontrolní skupiny dělat definitivní závěry.

Už po několik let programu onkologických kongresů dominuje téma imunoterapie. Pro výroční zasedání Americké společnosti klinické onkologie (ASCO) to platí dvojnásob. Klinickým hodnocením prochází celá řada postupů, které v různých místech zasahují do složité interakce mezi nádorem a imunitním systémem. Nejdále je ovlivnění kontrolního bodu imunitní reakce PD‑1. Dva léky zaměřené na tento cíl, pembrolizumab a nivolumab, jsou již schváleny. Na letošním ASCO byla prezentována záplava studií, které potenciál inhibice PD‑1 dále posilují – ať už šlo o dlouhodobá sledování, hodnocení kombinací nebo rozšíření tohoto konceptu na další a další typy nádorů.

„Při léčbě pembrolizumabem přežívá tři roky čtyřicet procent nemocných s pokročilým melanomem.“ Tento závěr dlouhodobého sledování ze studie KEYNOTE‑001 byl jednou z prvních informací z letošního zasedání ASCO, kterým se dostalo pozornosti odborných médií na celém světě. Organizátoři totiž toto sdělení spolu s dalšími čtyřmi studiemi vybrali na tiskovou konferenci, jež se konala ještě v předstihu před samotným zasedáním. Takový výběr podle všeho nebyl náhodný. Imunoterapie bez nadsázky hýbe současnou onkologií a maligní melanom je v tomto směru určitý model, který udává směr vývoje i u ostatních nádorů. Studie KEYNOTE‑001 k tomu přidává důležitý nadhled delšího časového období. „Tato data ukazují na přetrvávající benefit pembrolizumabu a potvrzují jeho pozici nového standardu léčby u nemocných s pokročilým melanomem,“ řekla hlavní investigátorka studie Caroline Robertová, která vede dermatoonkologický program v Institutu Gustave‑Roussy u Paříže.

Do této studie fáze Ib vstoupilo 655 pacientů s pokročilým melanomem. Tři čtvrtiny z nich měly za sebou minimálně jednu linii léčby. Pacienti dostávali pembrolizumab ve třech různých dávkováních – 2 mg/kg každé tři týdny, 10 mg/kg každé tři týdny nebo 10 mg/kg každé dva týdny. Během studie bylo dávkování 2 mg/kg každé tři týdny identifikováno jako optimální. Pacienti setrvávali na léčbě do progrese onemocnění, netolerovatelné toxicity anebo rozhodnutí investigátora, že je vhodné léčbu přerušit. Medián celkového přežití byl 24,4 měsíce. V této souvislosti dr. Robertová připomněla, že s využitím chemoterapie medián celkového přežití u pacientů s pokročilým melanomem nepřesahoval jeden rok, prvním lékem, který u těchto nemocných přežití prodloužil, byl inhibitor CTLA‑4 ipilimumab, schválený v roce 2011. Ve studii KEYNOTE‑001 přitom nebyl podíl pacientů, kteří přežívali po 36 měsíců, ovlivněn tím, zda byli předléčeni ipilimumabem, nebo ne.

Podíl léčebných odpovědí byl 33 procent, do toho patří i 95 pacientů s kompletní odpovědí podle irRC (immune related response criteria). Tato kritéria berou v úvahu některé specifické vlastnosti imunoterapie – pozdní nástup účinku, možnost přechodné počáteční progrese i eventuální vznik nových ložisek při celkovém zmenšování nádorové masy. Celkem 61 nemocných po dosažení kompletní odpovědi léčbu pembrolizumabem přerušilo. „Téměř všichni jsou stále bez léčby a udržují se v kompletní remisi,“ uvedla C. Robertová. Pouze dva pacienti s kompletní remisí zaznamenali progresi onemocnění po ukončení léčby pembrolizumabem, z toho u jednoho byla terapie tímto lékem obnovena s dosud neznámým výsledkem. Z pacientů, kteří na léčbu odpověděli, 73 procent mělo odpověď delší než dva roky, mediánu trvání odpovědi nebylo dosaženo.

Celkově byl pembrolizumab dobře tolerován, jeho bezpečnostní profil byl podobný jako u jiných studií s touto látkou. Nejčastějšími nežádoucími účinky byly únava, svědění a vyrážka. Pouze osm procent pacientů z důvodu nežádoucích účinků léčbu pembrolizumabem přerušilo. Dobrá snášenlivost je o to důležitější, že může jít o léčbu trvající v řádu let. „Někteří pacienti pembrolizumab užívali více než 3,5 roku a osmnáct účastníků studie jej bere pořád,“ upozornila dr. Robertová. Průměrná délka léčby pembrolizumabem přitom byla 11,3 měsíce. Podle autorů studie tyto nadějné výsledky ukazují, že nemocní mohou mít dlouhodobý prospěch z podávání pembrolizumabu bez ohledu na to, zda jsou předléčeni, či nikoli – i když samozřejmě nelze na základě studie první fáze bez kontrolní skupiny dělat definitivní závěry.

Pembrolizumab posouvá fázi plató směrem vzhůru

Při léčbě ipilimumabem po třech letech přežívá kolem čtvrtiny pacientů. U ipilimumabu se také poprvé objevila křivka přežití typická pro imunoterapii. Ta od určitého bodu přechází do fáze plató – přibližně od třetího roku pravděpodobnost, že pacient na své onemocnění zemře, prudce klesá. I u pembrolizumabu podle všeho má mortalitní křivka tento tvar. Fáze plató je však posazena výše než u ipilimumabu, což znamená jediné – dlouhodobě přežívá podstatně více nemocných.

Tento posun mimo jiné potvrzují nová data ze studie KEYNOTE‑006, která na ASCO prezentoval dr. Jacob Schachter z Ella institutu pro výzkum a léčbu melanomu v izraelské Shebě. V této studii III. fáze byl pembrolizumab přímo porovnáván s monoterapií ipilimumabem v léčbě pokročilého melanomu. Celkem 834 pacientů bylo randomizováno buď k léčbě pembrolizumabem v dávce 10 mg/kg každé dva týdny nebo každé tři týdny, či k terapii ipilimumabem ve čtyřech dávkách 3 mg/kg každé tři týdny. Primární cílové ukazatele byly přežití bez progrese onemocnění a celkové přežití. Již dříve bylo zveřejněno, že po roce přežívalo 58 procent pacientů na ipilimumabu, 74 procent těch, kteří dostávali vyšší dávku pembrolizumabu (10 mg/kg každé dva týdny), a 68,4 procenta nemocných léčených nižší dávkou pembrolizumabu.

Na ASCO 2016 byla představena aktualizovaná data hodnotící přežití po 24 měsících. Po dvou letech léčby přežívalo 55 procent pacientů na pembrolizumabu oproti 43 procentům na ipilimumabu. (HR = 0,68; p = 0,0008). Mediánu celkového přežití při léčbě PD‑1 inhibitorem nebylo dosaženo, u ipilimumabu byl 16 měsíců.

Dva roky bez progrese onemocnění přežívalo 31,2 procenta pacientů na vyšší dávce pembrolizumabu a 27,8 procenta nemocných na nižší dávce. U ipilimumabu to bylo 13,5 procenta (HR = 0,61; 95% CI 0,50–0,75; p < 0,0001 pro obě ramena s pembrolizumabem). Léčba pembrolizumabem přitom byla zatížena nižší toxicitou.

První data o kombinaci s inhibicí BRAF

Kromě imunoterapie je druhým nosným pilířem moderní terapie melanomu cílená léčba zaměřená na mutaci BRAF V600. Tu má přibližně polovina nemocných a lze ji terapeuticky ovlivnit inhibitory BRAF (vemurafenib nebo dabrafenib). Tyto léky vedou k rychlé a dramatické odpovědi, bohužel se na ně rychle rozvíjí rezistence. Její vznik lze oddálit, pokud je inhibitor BRAF podáván spolu s inhibitorem MEK (cobimetinib nebo trametinib). Taková kombinace je dnes považována za standard léčby. Je stále otevřené, jak tento přístup v léčebném algoritmu propojit s potenciálem inhibice PD‑1. Na otázku, zda současná blokáda PD‑1 a BRAF bude mít aditivní, respektive synergický účinek, se zaměřuje studie KEYNOTE‑22, ve které se počítá s náborem 150 nemocných s neresekovatelným nebo metastatickým maligním melanomem stadia tři či čtyři s potvrzenou mutací BRAF V600. Ti jsou randomizovaně rozděleni do dvou skupin. V první dostávají pembrolizumab v dávce 2 mg/kg každé tři týdny spolu s dabrafenibem v dávce 150 mg a trametinibem jednou denně 2 mg. V kontrolní skupině nemocní dostávají pouze dabrafenib a trametinib. Na ASCO byla odborná veřejnost seznámena s prvními daty z této studie. Ta se týkala zatím patnácti nemocných léčených trojkombinací. Na tuto léčbu odpovědělo 60 procent z nich. Podle velmi časných výsledků taková terapie vykazuje zvládnutelnou toxicitu – pokud se objevily nežádoucí účinky stupně tři a čtyři, byly pouze přechodné.

Dlouhodobá data i u karcinomu plic

Druhou oblastí, kam imunoterapie založená na inhibici PD‑1 již masivně vstoupila, je pneumoonkologie. I zde se účastníci ASCO mohli seznámit s dlouhodobými výsledky velké studie fáze I. Šlo o aktualizaci dat ze studie KEYNOTE‑001, ve které bylo sledováno 550 nemocných s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC). V této práci byl kladen velký důraz na validaci exprese ligandu PD‑L1 jako prediktivního biomarkeru účinnosti pembrolizumabu. Ta byla hodnocena imunohistochemicky pomocí protilátky 22C3, s pozitivitou definovanou jako více než jedno procento nádorových buněk s expresí PD‑L1. V čase analýzy byl medián sledování 23 měsíců. Medián celkového přežití byl 22,1 měsíce pro nepředléčené pacienty a 10,6 měsíce pro předléčené nemocné. V 18 měsících přežívalo 58,2 procenta nepředléčených a 37 procent předléčených pacientů. Ve dvou letech žilo 44,5 procenta předléčených a 31,3 procenta nepředléčených nemocných. Celkové přežití se prodlužovalo spolu s vyšší expresí PD‑L1, studie tak podpořila význam tohoto biomarkeru. Podle autorů studie je zvláště výsledek 22 měsíců celkového přežití u nepředléčených pacientů s PD‑L1 pozitivním nádorem velmi slibný a dalece překračuje výsledky dosahované s použitím standardní chemoterapie.

V souladu s těmito závěry jsou výsledky studie KEYNOTE‑010, ve které byly dvě dávky pembrolizumabu (2 mg nebo 10 mg každé tři týdny) porovnávány se standardním dávkováním docetaxelu (75 mg/m2 každé tři týdny). Tato otevřená studie fáze II/III je první studií, která hodnotí přínos imunoterapie založené na inhibici PD‑1 v druhé a další linii léčby nemocných s refrakterním NSCLC, selektovaných podle exprese PD‑L1. Od srpna 2013 do dubna 2015 do ní vstoupilo 1 034 pacientů s pokročilým NSCLC z 24 zemí. Všichni předtím progredovali na režimu chemoterapie založené na platině. Nemocní byli stratifikováni podle PD‑L1 exprese (50 % a více vs. 1–49 % vs. 1 % a méně).

Již na kongresu ESMO Asie v Singapuru na sklonku roku 2015 bylo zveřejněno, že studie naplnila svůj primární cílový ukazatel, když prokázala, že pembrolizumab v obou dávkách signifikantně prodlužuje celkové přežití u PD‑L1 pozitivních nádorů. Medián celkového přežití byl 14,9 měsíce při nižší dávce pembrolizumabu, 17,3 měsíce při vyšší dávce a 8,2 měsíce na docetaxelu. Autoři studie zaznamenali jasný přínos z léčby pembrolizumabem u nemocných s expresí PD‑L1 vyšší než jedno procento, s poměrem rizik pro celkové přežití 0,71 pro nižší dávku pembrolizumabu a 0,61 pro dávku vyšší.

„Jak se předpokládalo, při vyšší expresi PD‑L1 byly výsledky celkového přežití lepší s poměrem rizik pembrolizumabu vůči placebu 0,54 při nižší dávce a 0,50 při dávce vyšší,“ uvedl v Singapuru hlavní investigátor studie prof. Roy Herbst, který vede program klinické onkologie v Yale Cancer Center v americkém New Haven a dodal: „Data ze studie KEYNOTE‑010 naznačují, že pembrolizumab by měl být podáván všem pacientům, jejichž nádor vykazuje PD‑L1 expresi. To by mohlo mít významný dopad na současné strategie léčby NSCLC.“

Bezpečnostní profil pembrolizumabu byl v této studii konzistentní s bezpečnostními daty z předešlých studií u NSCLC.

Na letošním ASCO byla publikována subanalýza studie KEYNOTE‑010, kde byly výsledky rozděleny podle ještě podrobnější stratifikace založené na expresi PD‑L1 (méně než 1 %, 1–24 %, 24–49 %, 50–74 %, 75 % a více). Tato práce potvrdila, že spolu s rostoucí hodnotou tohoto biomarkeru roste jak podíl celkových odpovědí, tak přežití bez progrese onemocnění i celkové přežití.

I u NSCLC je testována kombinace PD‑1 inhibitoru a ipilimumabu. Zaměřuje se na ni studie KEYNOTE‑021, zatím však bez přesvědčivých výsledků. Na základě dat z jiných studií o nezanedbatelné toxicitě této kombinace většina pacientů v souboru prezentovaném na ASCO dostávala dávku ipilimumabu 1 mg/kg ve čtyřech infuzích a 2 mg pembrolizumabu každé tři týdny. Takto bylo léčeno 45 nemocných, šest pacientů dostávalo dávku vyšší. U čtvrtiny pacientů byly zaznamenány nežádoucí účinky stupně tři až pět (vyskytla se jedna smrt na pankreatitidu, která byla posouzena jako spojená s léčbou); devět pacientů léčbu kvůli nežádoucím účinkům přerušilo. Podíl léčebných odpovědí byl 24 procent. Tato studie tedy naznačuje, že léčba kombinací ipilimumabu a pembrolizumabu je u NSCLC spojena se signifikantní toxicitou a podíl léčebných odpovědí je podobný jako při monoterapii pembrolizumabem.

Tak jako u jiných postupů v onkologii, i imunoterapie se postupně posouvá do nižších linií léčby. To se podle všeho týká i NSCLC. Krátce po ASCO společnost MSD zveřejnila, že na doporučení monitorovací komise byla přerušena studie KEYNOTE‑024. Došlo k tomu poté, co bylo zřejmé, že pacienti jednoznačně profitují z pembrolizumabu více než z chemoterapie. Do této studie byli zařazeni nepředléčení nemocní s NSCLC a PD‑L1 expresí 50 procent a více. Primárním cílem bylo přežití bez progrese onemocnění, sekundárním pak celkové přežití. Pembrolizumab uspěl v obou těchto ukazatelích – zatím se neví, jak moc, konkrétní výsledky budou prezentovány na některém nadcházejícím onkologickém kongresu. I nemocným z kontrolní větve tohoto klinického hodnocení ny

Už po několik let programu onkologických kongresů dominuje téma imunoterapie. Pro výroční zasedání Americké společnosti klinické onkologie (ASCO) to platí dvojnásob. Klinickým hodnocením prochází celá řada postupů, které v různých místech zasahují do složité interakce mezi nádorem a imunitním systémem. Nejdále je ovlivnění kontrolního bodu imunitní reakce PD‑1. Dva léky zaměřené na tento cíl, pembrolizumab a nivolumab, jsou již schváleny. Na letošním ASCO byla prezentována záplava studií, které potenciál inhibice PD‑1 dále posilují – ať už šlo o dlouhodobá sledování, hodnocení kombinací nebo rozšíření tohoto konceptu na další a další typy nádorů.

„Při léčbě pembrolizumabem přežívá tři roky čtyřicet procent nemocných s pokročilým melanomem.“ Tento závěr dlouhodobého sledování ze studie KEYNOTE‑001 byl jednou z prvních informací z letošního zasedání ASCO, kterým se dostalo pozornosti odborných médií na celém světě. Organizátoři totiž toto sdělení spolu s dalšími čtyřmi studiemi vybrali na tiskovou konferenci, jež se konala ještě v předstihu před samotným zasedáním. Takový výběr podle všeho nebyl náhodný. Imunoterapie bez nadsázky hýbe současnou onkologií a maligní melanom je v tomto směru určitý model, který udává směr vývoje i u ostatních nádorů. Studie KEYNOTE‑001 k tomu přidává důležitý nadhled delšího časového období. „Tato data ukazují na přetrvávající benefit pembrolizumabu a potvrzují jeho pozici nového standardu léčby u nemocných s pokročilým melanomem,“ řekla hlavní investigátorka studie Caroline Robertová, která vede dermatoonkologický program v Institutu Gustave‑Roussy u Paříže.

Do této studie fáze Ib vstoupilo 655 pacientů s pokročilým melanomem. Tři čtvrtiny z nich měly za sebou minimálně jednu linii léčby. Pacienti dostávali pembrolizumab ve třech různých dávkováních – 2 mg/kg každé tři týdny, 10 mg/kg každé tři týdny nebo 10 mg/kg každé dva týdny. Během studie bylo dávkování 2 mg/kg každé tři týdny identifikováno jako optimální. Pacienti setrvávali na léčbě do progrese onemocnění, netolerovatelné toxicity anebo rozhodnutí investigátora, že je vhodné léčbu přerušit. Medián celkového přežití byl 24,4 měsíce. V této souvislosti dr. Robertová připomněla, že s využitím chemoterapie medián celkového přežití u pacientů s pokročilým melanomem nepřesahoval jeden rok, prvním lékem, který u těchto nemocných přežití prodloužil, byl inhibitor CTLA‑4 ipilimumab, schválený v roce 2011. Ve studii KEYNOTE‑001 přitom nebyl podíl pacientů, kteří přežívali po 36 měsíců, ovlivněn tím, zda byli předléčeni ipilimumabem, nebo ne.

Podíl léčebných odpovědí byl 33 procent, do toho patří i 95 pacientů s kompletní odpovědí podle irRC (immune related response criteria). Tato kritéria berou v úvahu některé specifické vlastnosti imunoterapie – pozdní nástup účinku, možnost přechodné počáteční progrese i eventuální vznik nových ložisek při celkovém zmenšování nádorové masy. Celkem 61 nemocných po dosažení kompletní odpovědi léčbu pembrolizumabem přerušilo. „Téměř všichni jsou stále bez léčby a udržují se v kompletní remisi,“ uvedla C. Robertová. Pouze dva pacienti s kompletní remisí zaznamenali progresi onemocnění po ukončení léčby pembrolizumabem, z toho u jednoho byla terapie tímto lékem obnovena s dosud neznámým výsledkem. Z pacientů, kteří na léčbu odpověděli, 73 procent mělo odpověď delší než dva roky, mediánu trvání odpovědi nebylo dosaženo.

Celkově byl pembrolizumab dobře tolerován, jeho bezpečnostní profil byl podobný jako u jiných studií s touto látkou. Nejčastějšími nežádoucími účinky byly únava, svědění a vyrážka. Pouze osm procent pacientů z důvodu nežádoucích účinků léčbu pembrolizumabem přerušilo. Dobrá snášenlivost je o to důležitější, že může jít o léčbu trvající v řádu let. „Někteří pacienti pembrolizumab užívali více než 3,5 roku a osmnáct účastníků studie jej bere pořád,“ upozornila dr. Robertová. Průměrná délka léčby pembrolizumabem přitom byla 11,3 měsíce. Podle autorů studie tyto nadějné výsledky ukazují, že nemocní mohou mít dlouhodobý prospěch z podávání pembrolizumabu bez ohledu na to, zda jsou předléčeni, či nikoli – i když samozřejmě nelze na základě studie první fáze bez kontrolní skupiny dělat definitivní závěry.

Pembrolizumab posouvá fázi plató směrem vzhůru

Při léčbě ipilimumabem po třech letech přežívá kolem čtvrtiny pacientů. U ipilimumabu se také poprvé objevila křivka přežití typická pro imunoterapii. Ta od určitého bodu přechází do fáze plató – přibližně od třetího roku pravděpodobnost, že pacient na své onemocnění zemře, prudce klesá. I u pembrolizumabu podle všeho má mortalitní křivka tento tvar. Fáze plató je však posazena výše než u ipilimumabu, což znamená jediné – dlouhodobě přežívá podstatně více nemocných.

Tento posun mimo jiné potvrzují nová data ze studie KEYNOTE‑006, která na ASCO prezentoval dr. Jacob Schachter z Ella institutu pro výzkum a léčbu melanomu v izraelské Shebě. V této studii III. fáze byl pembrolizumab přímo porovnáván s monoterapií ipilimumabem v léčbě pokročilého melanomu. Celkem 834 pacientů bylo randomizováno buď k léčbě pembrolizumabem v dávce 10 mg/kg každé dva týdny nebo každé tři týdny, či k terapii ipilimumabem ve čtyřech dávkách 3 mg/kg každé tři týdny. Primární cílové ukazatele byly přežití bez progrese onemocnění a celkové přežití. Již dříve bylo zveřejněno, že po roce přežívalo 58 procent pacientů na ipilimumabu, 74 procent těch, kteří dostávali vyšší dávku pembrolizumabu (10 mg/kg každé dva týdny), a 68,4 procenta nemocných léčených nižší dávkou pembrolizumabu.

Na ASCO 2016 byla představena aktualizovaná data hodnotící přežití po 24 měsících. Po dvou letech léčby přežívalo 55 procent pacientů na pembrolizumabu oproti 43 procentům na ipilimumabu. (HR = 0,68; p = 0,0008). Mediánu celkového přežití při léčbě PD‑1 inhibitorem nebylo dosaženo, u ipilimumabu byl 16 měsíců.

Dva roky bez progrese onemocnění přežívalo 31,2 procenta pacientů na vyšší dávce pembrolizumabu a 27,8 procenta nemocných na nižší dávce. U ipilimumabu to bylo 13,5 procenta (HR = 0,61; 95% CI 0,50–0,75; p < 0,0001 pro obě ramena s pembrolizumabem). Léčba pembrolizumabem přitom byla zatížena nižší toxicitou.

První data o kombinaci s inhibicí BRAF

Kromě imunoterapie je druhým nosným pilířem moderní terapie melanomu cílená léčba zaměřená na mutaci BRAF V600. Tu má přibližně polovina nemocných a lze ji terapeuticky ovlivnit inhibitory BRAF (vemurafenib nebo dabrafenib). Tyto léky vedou k rychlé a dramatické odpovědi, bohužel se na ně rychle rozvíjí rezistence. Její vznik lze oddálit, pokud je inhibitor BRAF podáván spolu s inhibitorem MEK (cobimetinib nebo trametinib). Taková kombinace je dnes považována za standard léčby. Je stále otevřené, jak tento přístup v léčebném algoritmu propojit s potenciálem inhibice PD‑1. Na otázku, zda současná blokáda PD‑1 a BRAF bude mít aditivní, respektive synergický účinek, se zaměřuje studie KEYNOTE‑22, ve které se počítá s náborem 150 nemocných s neresekovatelným nebo metastatickým maligním melanomem stadia tři či čtyři s potvrzenou mutací BRAF V600. Ti jsou randomizovaně rozděleni do dvou skupin. V první dostávají pembrolizumab v dávce 2 mg/kg každé tři týdny spolu s dabrafenibem v dávce 150 mg a trametinibem jednou denně 2 mg. V kontrolní skupině nemocní dostávají pouze dabrafenib a trametinib. Na ASCO byla odborná veřejnost seznámena s prvními daty z této studie. Ta se týkala zatím patnácti nemocných léčených trojkombinací. Na tuto léčbu odpovědělo 60 procent z nich. Podle velmi časných výsledků taková terapie vykazuje zvládnutelnou toxicitu – pokud se objevily nežádoucí účinky stupně tři a čtyři, byly pouze přechodné.

Dlouhodobá data i u karcinomu plic

Druhou oblastí, kam imunoterapie založená na inhibici PD‑1 již masivně vstoupila, je pneumoonkologie. I zde se účastníci ASCO mohli seznámit s dlouhodobými výsledky velké studie fáze I. Šlo o aktualizaci dat ze studie KEYNOTE‑001, ve které bylo sledováno 550 nemocných s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC). V této práci byl kladen velký důraz na validaci exprese ligandu PD‑L1 jako prediktivního biomarkeru účinnosti pembrolizumabu. Ta byla hodnocena imunohistochemicky pomocí protilátky 22C3, s pozitivitou definovanou jako více než jedno procento nádorových buněk s expresí PD‑L1. V čase analýzy byl medián sledování 23 měsíců. Medián celkového přežití byl 22,1 měsíce pro nepředléčené pacienty a 10,6 měsíce pro předléčené nemocné. V 18 měsících přežívalo 58,2 procenta nepředléčených a 37 procent předléčených pacientů. Ve dvou letech žilo 44,5 procenta předléčených a 31,3 procenta nepředléčených nemocných. Celkové přežití se prodlužovalo spolu s vyšší expresí PD‑L1, studie tak podpořila význam tohoto biomarkeru. Podle autorů studie je zvláště výsledek 22 měsíců celkového přežití u nepředléčených pacientů s PD‑L1 pozitivním nádorem velmi slibný a dalece překračuje výsledky dosahované s použitím standardní chemoterapie.

V souladu s těmito závěry jsou výsledky studie KEYNOTE‑010, ve které byly dvě dávky pembrolizumabu (2 mg nebo 10 mg každé tři týdny) porovnávány se standardním dávkováním docetaxelu (75 mg/m2 každé tři týdny). Tato otevřená studie fáze II/III je první studií, která hodnotí přínos imunoterapie založené na inhibici PD‑1 v druhé a další linii léčby nemocných s refrakterním NSCLC, selektovaných podle exprese PD‑L1. Od srpna 2013 do dubna 2015 do ní vstoupilo 1 034 pacientů s pokročilým NSCLC z 24 zemí. Všichni předtím progredovali na režimu chemoterapie založené na platině. Nemocní byli stratifikováni podle PD‑L1 exprese (50 % a více vs. 1–49 % vs. 1 % a méně).

Již na kongresu ESMO Asie v Singapuru na sklonku roku 2015 bylo zveřejněno, že studie naplnila svůj primární cílový ukazatel, když prokázala, že pembrolizumab v obou dávkách signifikantně prodlužuje celkové přežití u PD‑L1 pozitivních nádorů. Medián celkového přežití byl 14,9 měsíce při nižší dávce pembrolizumabu, 17,3 měsíce při vyšší dávce a 8,2 měsíce na docetaxelu. Autoři studie zaznamenali jasný přínos z léčby pembrolizumabem u nemocných s expresí PD‑L1 vyšší než jedno procento, s poměrem rizik pro celkové přežití 0,71 pro nižší dávku pembrolizumabu a 0,61 pro dávku vyšší.

„Jak se předpokládalo, při vyšší expresi PD‑L1 byly výsledky celkového přežití lepší s poměrem rizik pembrolizumabu vůči placebu 0,54 při nižší dávce a 0,50 při dávce vyšší,“ uvedl v Singapuru hlavní investigátor studie prof. Roy Herbst, který vede program klinické onkologie v Yale Cancer Center v americkém New Haven a dodal: „Data ze studie KEYNOTE‑010 naznačují, že pembrolizumab by měl být podáván všem pacientům, jejichž nádor vykazuje PD‑L1 expresi. To by mohlo mít významný dopad na současné strategie léčby NSCLC.“

Bezpečnostní profil pembrolizumabu byl v této studii konzistentní s bezpečnostními daty z předešlých studií u NSCLC.

Na letošním ASCO byla publikována subanalýza studie KEYNOTE‑010, kde byly výsledky rozděleny podle ještě podrobnější stratifikace založené na expresi PD‑L1 (méně než 1 %, 1–24 %, 24–49 %, 50–74 %, 75 % a více). Tato práce potvrdila, že spolu s rostoucí hodnotou tohoto biomarkeru roste jak podíl celkových odpovědí, tak přežití bez progrese onemocnění i celkové přežití.

I u NSCLC je testována kombinace PD‑1 inhibitoru a ipilimumabu. Zaměřuje se na ni studie KEYNOTE‑021, zatím však bez přesvědčivých výsledků. Na základě dat z jiných studií o nezanedbatelné toxicitě této kombinace většina pacientů v souboru prezentovaném na ASCO dostávala dávku ipilimumabu 1 mg/kg ve čtyřech infuzích a 2 mg pembrolizumabu každé tři týdny. Takto bylo léčeno 45 nemocných, šest pacientů dostávalo dávku vyšší. U čtvrtiny pacientů byly zaznamenány nežádoucí účinky stupně tři až pět (vyskytla se jedna smrt na pankreatitidu, která byla posouzena jako spojená s léčbou); devět pacientů léčbu kvůli nežádoucím účinkům přerušilo. Podíl léčebných odpovědí byl 24 procent. Tato studie tedy naznačuje, že léčba kombinací ipilimumabu a pembrolizumabu je u NSCLC spojena se signifikantní toxicitou a podíl léčebných odpovědí je podobný jako při monoterapii pembrolizumabem.

Tak jako u jiných postupů v onkologii, i imunoterapie se postupně posouvá do nižších linií léčby. To se podle všeho týká i NSCLC. Krátce po ASCO společnost MSD zveřejnila, že na doporučení monitorovací komise byla přerušena studie KEYNOTE‑024. Došlo k tomu poté, co bylo zřejmé, že pacienti jednoznačně profitují z pembrolizumabu více než z chemoterapie. Do této studie byli zařazeni nepředléčení nemocní s NSCLC a PD‑L1 expresí 50 procent a více. Primárním cílem bylo přežití bez progrese onemocnění, sekundárním pak celkové přežití. Pembrolizumab uspěl v obou těchto ukazatelích – zatím se neví, jak moc, konkrétní výsledky budou prezentovány na některém nadcházejícím onkologickém kongresu. I nemocným z kontrolní větve tohoto klinického hodnocení nyní bude nabídnuta léčba pembrolizumabem.

Posun k dalším diagnózám

Imunoterapie se také rychle posunuje k dalším diagnózám, jen pembrolizumab je testován u třiceti různých nádorů. Letošní ASCO přineslo například pozitivní data týkající se rekurentního anebo metastatického karcinomu hlavy a krku. Mimo jiné šlo o studii KEYNOTE‑012. V ní hodnocený soubor tvořilo 192 pacientů, z toho 61 procent již dostalo dvě a více linií léčby. Podíl léčebných odpovědí byl 17,7 procenta, mediánu trvání odpovědi nebylo v čase uzavření dat pro analýzu dosaženo, u tří čtvrtin responderů odpověď přetrvá. Dosažení odpovědi bylo o něco pravděpodobnější u HPV asociovaných nádorů (ORR = 21,9 %) než u HPV negativních (ORR = 15,9 %). Medián celkového přežití byl 8,5 měsíce, půl roku bez progrese onemocnění přežívalo 25 procent pacientů. U 12 procent nemocných byly zaznamenány nežádoucí účinky stupně 3 až 4.

Tyto závěry o signifikantní protinádorové aktivitě pembrolizumabu v této indikaci zatím podporuje i studie druhé fáze KEYNOTE‑055. Do ní vstupují pacienti s rekurentním nebo metastatickým karcinomem hlavy a krku, u nichž již selhala léčba cetuximabem nebo platinovými deriváty. Podmínkou zařazení je PD‑L1 pozitivita. Na ASCO 2016 byla představena data od prvních padesáti pacientů. Z nich na léčbu pembrolizumabem odpovědělo devět, u pěti těchto nemocných odpověď přetrvávala.

ní bude nabídnuta léčba pembrolizumabem.

Posun k dalším diagnózám

Imunoterapie se také rychle posunuje k dalším diagnózám, jen pembrolizumab je testován u třiceti různých nádorů. Letošní ASCO přineslo například pozitivní data týkající se rekurentního anebo metastatického karcinomu hlavy a krku. Mimo jiné šlo o studii KEYNOTE‑012. V ní hodnocený soubor tvořilo 192 pacientů, z toho 61 procent již dostalo dvě a více linií léčby. Podíl léčebných odpovědí byl 17,7 procenta, mediánu trvání odpovědi nebylo v čase uzavření dat pro analýzu dosaženo, u tří čtvrtin responderů odpověď přetrvá. Dosažení odpovědi bylo o něco pravděpodobnější u HPV asociovaných nádorů (ORR = 21,9 %) než u HPV negativních (ORR = 15,9 %). Medián celkového přežití byl 8,5 měsíce, půl roku bez progrese onemocnění přežívalo 25 procent pacientů. U 12 procent nemocnýc

Už po několik let programu onkologických kongresů dominuje téma imunoterapie. Pro výroční zasedání Americké společnosti klinické onkologie (ASCO) to platí dvojnásob. Klinickým hodnocením prochází celá řada postupů, které v různých místech zasahují do složité interakce mezi nádorem a imunitním systémem. Nejdále je ovlivnění kontrolního bodu imunitní reakce PD‑1. Dva léky zaměřené na tento cíl, pembrolizumab a nivolumab, jsou již schváleny. Na letošním ASCO byla prezentována záplava studií, které potenciál inhibice PD‑1 dále posilují – ať už šlo o dlouhodobá sledování, hodnocení kombinací nebo rozšíření tohoto konceptu na další a další typy nádorů.

„Při léčbě pembrolizumabem přežívá tři roky čtyřicet procent nemocných s pokročilým melanomem.“ Tento závěr dlouhodobého sledování ze studie KEYNOTE‑001 byl jednou z prvních informací z letošního zasedání ASCO, kterým se dostalo pozornosti odborných médií na celém světě. Organizátoři totiž toto sdělení spolu s dalšími čtyřmi studiemi vybrali na tiskovou konferenci, jež se konala ještě v předstihu před samotným zasedáním. Takový výběr podle všeho nebyl náhodný. Imunoterapie bez nadsázky hýbe současnou onkologií a maligní melanom je v tomto směru určitý model, který udává směr vývoje i u ostatních nádorů. Studie KEYNOTE‑001 k tomu přidává důležitý nadhled delšího časového období. „Tato data ukazují na přetrvávající benefit pembrolizumabu a potvrzují jeho pozici nového standardu léčby u nemocných s pokročilým melanomem,“ řekla hlavní investigátorka studie Caroline Robertová, která vede dermatoonkologický program v Institutu Gustave‑Roussy u Paříže.

Do této studie fáze Ib vstoupilo 655 pacientů s pokročilým melanomem. Tři čtvrtiny z nich měly za sebou minimálně jednu linii léčby. Pacienti dostávali pembrolizumab ve třech různých dávkováních – 2 mg/kg každé tři týdny, 10 mg/kg každé tři týdny nebo 10 mg/kg každé dva týdny. Během studie bylo dávkování 2 mg/kg každé tři týdny identifikováno jako optimální. Pacienti setrvávali na léčbě do progrese onemocnění, netolerovatelné toxicity anebo rozhodnutí investigátora, že je vhodné léčbu přerušit. Medián celkového přežití byl 24,4 měsíce. V této souvislosti dr. Robertová připomněla, že s využitím chemoterapie medián celkového přežití u pacientů s pokročilým melanomem nepřesahoval jeden rok, prvním lékem, který u těchto nemocných přežití prodloužil, byl inhibitor CTLA‑4 ipilimumab, schválený v roce 2011. Ve studii KEYNOTE‑001 přitom nebyl podíl pacientů, kteří přežívali po 36 měsíců, ovlivněn tím, zda byli předléčeni ipilimumabem, nebo ne.

Podíl léčebných odpovědí byl 33 procent, do toho patří i 95 pacientů s kompletní odpovědí podle irRC (immune related response criteria). Tato kritéria berou v úvahu některé specifické vlastnosti imunoterapie – pozdní nástup účinku, možnost přechodné počáteční progrese i eventuální vznik nových ložisek při celkovém zmenšování nádorové masy. Celkem 61 nemocných po dosažení kompletní odpovědi léčbu pembrolizumabem přerušilo. „Téměř všichni jsou stále bez léčby a udržují se v kompletní remisi,“ uvedla C. Robertová. Pouze dva pacienti s kompletní remisí zaznamenali progresi onemocnění po ukončení léčby pembrolizumabem, z toho u jednoho byla terapie tímto lékem obnovena s dosud neznámým výsledkem. Z pacientů, kteří na léčbu odpověděli, 73 procent mělo odpověď delší než dva roky, mediánu trvání odpovědi nebylo dosaženo.

Celkově byl pembrolizumab dobře tolerován, jeho bezpečnostní profil byl podobný jako u jiných studií s touto látkou. Nejčastějšími nežádoucími účinky byly únava, svědění a vyrážka. Pouze osm procent pacientů z důvodu nežádoucích účinků léčbu pembrolizumabem přerušilo. Dobrá snášenlivost je o to důležitější, že může jít o léčbu trvající v řádu let. „Někteří pacienti pembrolizumab užívali více než 3,5 roku a osmnáct účastníků studie jej bere pořád,“ upozornila dr. Robertová. Průměrná délka léčby pembrolizumabem přitom byla 11,3 měsíce. Podle autorů studie tyto nadějné výsledky ukazují, že nemocní mohou mít dlouhodobý prospěch z podávání pembrolizumabu bez ohledu na to, zda jsou předléčeni, či nikoli – i když samozřejmě nelze na základě studie první fáze bez kontrolní skupiny dělat definitivní závěry.

Pembrolizumab posouvá fázi plató směrem vzhůru

Při léčbě ipilimumabem po třech letech přežívá kolem čtvrtiny pacientů. U ipilimumabu se také poprvé objevila křivka přežití typická pro imunoterapii. Ta od určitého bodu přechází do fáze plató – přibližně od třetího roku pravděpodobnost, že pacient na své onemocnění zemře, prudce klesá. I u pembrolizumabu podle všeho má mortalitní křivka tento tvar. Fáze plató je však posazena výše než u ipilimumabu, což znamená jediné – dlouhodobě přežívá podstatně více nemocných.

Tento posun mimo jiné potvrzují nová data ze studie KEYNOTE‑006, která na ASCO prezentoval dr. Jacob Schachter z Ella institutu pro výzkum a léčbu melanomu v izraelské Shebě. V této studii III. fáze byl pembrolizumab přímo porovnáván s monoterapií ipilimumabem v léčbě pokročilého melanomu. Celkem 834 pacientů bylo randomizováno buď k léčbě pembrolizumabem v dávce 10 mg/kg každé dva týdny nebo každé tři týdny, či k terapii ipilimumabem ve čtyřech dávkách 3 mg/kg každé tři týdny. Primární cílové ukazatele byly přežití bez progrese onemocnění a celkové přežití. Již dříve bylo zveřejněno, že po roce přežívalo 58 procent pacientů na ipilimumabu, 74 procent těch, kteří dostávali vyšší dávku pembrolizumabu (10 mg/kg každé dva týdny), a 68,4 procenta nemocných léčených nižší dávkou pembrolizumabu.

Na ASCO 2016 byla představena aktualizovaná data hodnotící přežití po 24 měsících. Po dvou letech léčby přežívalo 55 procent pacientů na pembrolizumabu oproti 43 procentům na ipilimumabu. (HR = 0,68; p = 0,0008). Mediánu celkového přežití při léčbě PD‑1 inhibitorem nebylo dosaženo, u ipilimumabu byl 16 měsíců.

Dva roky bez progrese onemocnění přežívalo 31,2 procenta pacientů na vyšší dávce pembrolizumabu a 27,8 procenta nemocných na nižší dávce. U ipilimumabu to bylo 13,5 procenta (HR = 0,61; 95% CI 0,50–0,75; p < 0,0001 pro obě ramena s pembrolizumabem). Léčba pembrolizumabem přitom byla zatížena nižší toxicitou.

První data o kombinaci s inhibicí BRAF

Kromě imunoterapie je druhým nosným pilířem moderní terapie melanomu cílená léčba zaměřená na mutaci BRAF V600. Tu má přibližně polovina nemocných a lze ji terapeuticky ovlivnit inhibitory BRAF (vemurafenib nebo dabrafenib). Tyto léky vedou k rychlé a dramatické odpovědi, bohužel se na ně rychle rozvíjí rezistence. Její vznik lze oddálit, pokud je inhibitor BRAF podáván spolu s inhibitorem MEK (cobimetinib nebo trametinib). Taková kombinace je dnes považována za standard léčby. Je stále otevřené, jak tento přístup v léčebném algoritmu propojit s potenciálem inhibice PD‑1. Na otázku, zda současná blokáda PD‑1 a BRAF bude mít aditivní, respektive synergický účinek, se zaměřuje studie KEYNOTE‑22, ve které se počítá s náborem 150 nemocných s neresekovatelným nebo metastatickým maligním melanomem stadia tři či čtyři s potvrzenou mutací BRAF V600. Ti jsou randomizovaně rozděleni do dvou skupin. V první dostávají pembrolizumab v dávce 2 mg/kg každé tři týdny spolu s dabrafenibem v dávce 150 mg a trametinibem jednou denně 2 mg. V kontrolní skupině nemocní dostávají pouze dabrafenib a trametinib. Na ASCO byla odborná veřejnost seznámena s prvními daty z této studie. Ta se týkala zatím patnácti nemocných léčených trojkombinací. Na tuto léčbu odpovědělo 60 procent z nich. Podle velmi časných výsledků taková terapie vykazuje zvládnutelnou toxicitu – pokud se objevily nežádoucí účinky stupně tři a čtyři, byly pouze přechodné.

Dlouhodobá data i u karcinomu plic

Druhou oblastí, kam imunoterapie založená na inhibici PD‑1 již masivně vstoupila, je pneumoonkologie. I zde se účastníci ASCO mohli seznámit s dlouhodobými výsledky velké studie fáze I. Šlo o aktualizaci dat ze studie KEYNOTE‑001, ve které bylo sledováno 550 nemocných s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC). V této práci byl kladen velký důraz na validaci exprese ligandu PD‑L1 jako prediktivního biomarkeru účinnosti pembrolizumabu. Ta byla hodnocena imunohistochemicky pomocí protilátky 22C3, s pozitivitou definovanou jako více než jedno procento nádorových buněk s expresí PD‑L1. V čase analýzy byl medián sledování 23 měsíců. Medián celkového přežití byl 22,1 měsíce pro nepředléčené pacienty a 10,6 měsíce pro předléčené nemocné. V 18 měsících přežívalo 58,2 procenta nepředléčených a 37 procent předléčených pacientů. Ve dvou letech žilo 44,5 procenta předléčených a 31,3 procenta nepředléčených nemocných. Celkové přežití se prodlužovalo spolu s vyšší expresí PD‑L1, studie tak podpořila význam tohoto biomarkeru. Podle autorů studie je zvláště výsledek 22 měsíců celkového přežití u nepředléčených pacientů s PD‑L1 pozitivním nádorem velmi slibný a dalece překračuje výsledky dosahované s použitím standardní chemoterapie.

V souladu s těmito závěry jsou výsledky studie KEYNOTE‑010, ve které byly dvě dávky pembrolizumabu (2 mg nebo 10 mg každé tři týdny) porovnávány se standardním dávkováním docetaxelu (75 mg/m2 každé tři týdny). Tato otevřená studie fáze II/III je první studií, která hodnotí přínos imunoterapie založené na inhibici PD‑1 v druhé a další linii léčby nemocných s refrakterním NSCLC, selektovaných podle exprese PD‑L1. Od srpna 2013 do dubna 2015 do ní vstoupilo 1 034 pacientů s pokročilým NSCLC z 24 zemí. Všichni předtím progredovali na režimu chemoterapie založené na platině. Nemocní byli stratifikováni podle PD‑L1 exprese (50 % a více vs. 1–49 % vs. 1 % a méně).

Již na kongresu ESMO Asie v Singapuru na sklonku roku 2015 bylo zveřejněno, že studie naplnila svůj primární cílový ukazatel, když prokázala, že pembrolizumab v obou dávkách signifikantně prodlužuje celkové přežití u PD‑L1 pozitivních nádorů. Medián celkového přežití byl 14,9 měsíce při nižší dávce pembrolizumabu, 17,3 měsíce při vyšší dávce a 8,2 měsíce na docetaxelu. Autoři studie zaznamenali jasný přínos z léčby pembrolizumabem u nemocných s expresí PD‑L1 vyšší než jedno procento, s poměrem rizik pro celkové přežití 0,71 pro nižší dávku pembrolizumabu a 0,61 pro dávku vyšší.

„Jak se předpokládalo, při vyšší expresi PD‑L1 byly výsledky celkového přežití lepší s poměrem rizik pembrolizumabu vůči placebu 0,54 při nižší dávce a 0,50 při dávce vyšší,“ uvedl v Singapuru hlavní investigátor studie prof. Roy Herbst, který vede program klinické onkologie v Yale Cancer Center v americkém New Haven a dodal: „Data ze studie KEYNOTE‑010 naznačují, že pembrolizumab by měl být podáván všem pacientům, jejichž nádor vykazuje PD‑L1 expresi. To by mohlo mít významný dopad na současné strategie léčby NSCLC.“

Bezpečnostní profil pembrolizumabu byl v této studii konzistentní s bezpečnostními daty z předešlých studií u NSCLC.

Na letošním ASCO byla publikována subanalýza studie KEYNOTE‑010, kde byly výsledky rozděleny podle ještě podrobnější stratifikace založené na expresi PD‑L1 (méně než 1 %, 1–24 %, 24–49 %, 50–74 %, 75 % a více). Tato práce potvrdila, že spolu s rostoucí hodnotou tohoto biomarkeru roste jak podíl celkových odpovědí, tak přežití bez progrese onemocnění i celkové přežití.

I u NSCLC je testována kombinace PD‑1 inhibitoru a ipilimumabu. Zaměřuje se na ni studie KEYNOTE‑021, zatím však bez přesvědčivých výsledků. Na základě dat z jiných studií o nezanedbatelné toxicitě této kombinace většina pacientů v souboru prezentovaném na ASCO dostávala dávku ipilimumabu 1 mg/kg ve čtyřech infuzích a 2 mg pembrolizumabu každé tři týdny. Takto bylo léčeno 45 nemocných, šest pacientů dostávalo dávku vyšší. U čtvrtiny pacientů byly zaznamenány nežádoucí účinky stupně tři až pět (vyskytla se jedna smrt na pankreatitidu, která byla posouzena jako spojená s léčbou); devět pacientů léčbu kvůli nežádoucím účinkům přerušilo. Podíl léčebných odpovědí byl 24 procent. Tato studie tedy naznačuje, že léčba kombinací ipilimumabu a pembrolizumabu je u NSCLC spojena se signifikantní toxicitou a podíl léčebných odpovědí je podobný jako při monoterapii pembrolizumabem.

Tak jako u jiných postupů v onkologii, i imunoterapie se postupně posouvá do nižších linií léčby. To se podle všeho týká i NSCLC. Krátce po ASCO společnost MSD zveřejnila, že na doporučení monitorovací komise byla přerušena studie KEYNOTE‑024. Došlo k tomu poté, co bylo zřejmé, že pacienti jednoznačně profitují z pembrolizumabu více než z chemoterapie. Do této studie byli zařazeni nepředléčení nemocní s NSCLC a PD‑L1 expresí 50 procent a více. Primárním cílem bylo přežití bez progrese onemocnění, sekundárním pak celkové přežití. Pembrolizumab uspěl v obou těchto ukazatelích – zatím se neví, jak moc, konkrétní výsledky budou prezentovány na některém nadcházejícím onkologickém kongresu. I nemocným z kontrolní větve tohoto klinického hodnocení ny

Už po několik let programu onkologických kongresů dominuje téma imunoterapie. Pro výroční zasedání Americké společnosti klinické onkologie (ASCO) to platí dvojnásob. Klinickým hodnocením prochází celá řada postupů, které v různých místech zasahují do složité interakce mezi nádorem a imunitním systémem. Nejdále je ovlivnění kontrolního bodu imunitní reakce PD‑1. Dva léky zaměřené na tento cíl, pembrolizumab a nivolumab, jsou již schváleny. Na letošním ASCO byla prezentována záplava studií, které potenciál inhibice PD‑1 dále posilují – ať už šlo o dlouhodobá sledování, hodnocení kombinací nebo rozšíření tohoto konceptu na další a další typy nádorů.

„Při léčbě pembrolizumabem přežívá tři roky čtyřicet procent nemocných s pokročilým melanomem.“ Tento závěr dlouhodobého sledování ze studie KEYNOTE‑001 byl jednou z prvních informací z letošního zasedání ASCO, kterým se dostalo pozornosti odborných médií na celém světě. Organizátoři totiž toto sdělení spolu s dalšími čtyřmi studiemi vybrali na tiskovou konferenci, jež se konala ještě v předstihu před samotným zasedáním. Takový výběr podle všeho nebyl náhodný. Imunoterapie bez nadsázky hýbe současnou onkologií a maligní melanom je v tomto směru určitý model, který udává směr vývoje i u ostatních nádorů. Studie KEYNOTE‑001 k tomu přidává důležitý nadhled delšího časového období. „Tato data ukazují na přetrvávající benefit pembrolizumabu a potvrzují jeho pozici nového standardu léčby u nemocných s pokročilým melanomem,“ řekla hlavní investigátorka studie Caroline Robertová, která vede dermatoonkologický program v Institutu Gustave‑Roussy u Paříže.

Do této studie fáze Ib vstoupilo 655 pacientů s pokročilým melanomem. Tři čtvrtiny z nich měly za sebou minimálně jednu linii léčby. Pacienti dostávali pembrolizumab ve třech různých dávkováních – 2 mg/kg každé tři týdny, 10 mg/kg každé tři týdny nebo 10 mg/kg každé dva týdny. Během studie bylo dávkování 2 mg/kg každé tři týdny identifikováno jako optimální. Pacienti setrvávali na léčbě do progrese onemocnění, netolerovatelné toxicity anebo rozhodnutí investigátora, že je vhodné léčbu přerušit. Medián celkového přežití byl 24,4 měsíce. V této souvislosti dr. Robertová připomněla, že s využitím chemoterapie medián celkového přežití u pacientů s pokročilým melanomem nepřesahoval jeden rok, prvním lékem, který u těchto nemocných přežití prodloužil, byl inhibitor CTLA‑4 ipilimumab, schválený v roce 2011. Ve studii KEYNOTE‑001 přitom nebyl podíl pacientů, kteří přežívali po 36 měsíců, ovlivněn tím, zda byli předléčeni ipilimumabem, nebo ne.

Podíl léčebných odpovědí byl 33 procent, do toho patří i 95 pacientů s kompletní odpovědí podle irRC (immune related response criteria). Tato kritéria berou v úvahu některé specifické vlastnosti imunoterapie – pozdní nástup účinku, možnost přechodné počáteční progrese i eventuální vznik nových ložisek při celkovém zmenšování nádorové masy. Celkem 61 nemocných po dosažení kompletní odpovědi léčbu pembrolizumabem přerušilo. „Téměř všichni jsou stále bez léčby a udržují se v kompletní remisi,“ uvedla C. Robertová. Pouze dva pacienti s kompletní remisí zaznamenali progresi onemocnění po ukončení léčby pembrolizumabem, z toho u jednoho byla terapie tímto lékem obnovena s dosud neznámým výsledkem. Z pacientů, kteří na léčbu odpověděli, 73 procent mělo odpověď delší než dva roky, mediánu trvání odpovědi nebylo dosaženo.

Celkově byl pembrolizumab dobře tolerován, jeho bezpečnostní profil byl podobný jako u jiných studií s touto látkou. Nejčastějšími nežádoucími účinky byly únava, svědění a vyrážka. Pouze osm procent pacientů z důvodu nežádoucích účinků léčbu pembrolizumabem přerušilo. Dobrá snášenlivost je o to důležitější, že může jít o léčbu trvající v řádu let. „Někteří pacienti pembrolizumab užívali více než 3,5 roku a osmnáct účastníků studie jej bere pořád,“ upozornila dr. Robertová. Průměrná délka léčby pembrolizumabem přitom byla 11,3 měsíce. Podle autorů studie tyto nadějné výsledky ukazují, že nemocní mohou mít dlouhodobý prospěch z podávání pembrolizumabu bez ohledu na to, zda jsou předléčeni, či nikoli – i když samozřejmě nelze na základě studie první fáze bez kontrolní skupiny dělat definitivní závěry.

Pembrolizumab posouvá fázi plató směrem vzhůru

Při léčbě ipilimumabem po třech letech přežívá kolem čtvrtiny pacientů. U ipilimumabu se také poprvé objevila křivka přežití typická pro imunoterapii. Ta od určitého bodu přechází do fáze plató – přibližně od třetího roku pravděpodobnost, že pacient na své onemocnění zemře, prudce klesá. I u pembrolizumabu podle všeho má mortalitní křivka tento tvar. Fáze plató je však posazena výše než u ipilimumabu, což znamená jediné – dlouhodobě přežívá podstatně více nemocných.

Tento posun mimo jiné potvrzují nová data ze studie KEYNOTE‑006, která na ASCO prezentoval dr. Jacob Schachter z Ella institutu pro výzkum a léčbu melanomu v izraelské Shebě. V této studii III. fáze byl pembrolizumab přímo porovnáván s monoterapií ipilimumabem v léčbě pokročilého melanomu. Celkem 834 pacientů bylo randomizováno buď k léčbě pembrolizumabem v dávce 10 mg/kg každé dva týdny nebo každé tři týdny, či k terapii ipilimumabem ve čtyřech dávkách 3 mg/kg každé tři týdny. Primární cílové ukazatele byly přežití bez progrese onemocnění a celkové přežití. Již dříve bylo zveřejněno, že po roce přežívalo 58 procent pacientů na ipilimumabu, 74 procent těch, kteří dostávali vyšší dávku pembrolizumabu (10 mg/kg každé dva týdny), a 68,4 procenta nemocných léčených nižší dávkou pembrolizumabu.

Na ASCO 2016 byla představena aktualizovaná data hodnotící přežití po 24 měsících. Po dvou letech léčby přežívalo 55 procent pacientů na pembrolizumabu oproti 43 procentům na ipilimumabu. (HR = 0,68; p = 0,0008). Mediánu celkového přežití při léčbě PD‑1 inhibitorem nebylo dosaženo, u ipilimumabu byl 16 měsíců.

Dva roky bez progrese onemocnění přežívalo 31,2 procenta pacientů na vyšší dávce pembrolizumabu a 27,8 procenta nemocných na nižší dávce. U ipilimumabu to bylo 13,5 procenta (HR = 0,61; 95% CI 0,50–0,75; p < 0,0001 pro obě ramena s pembrolizumabem). Léčba pembrolizumabem přitom byla zatížena nižší toxicitou.

První data o kombinaci s inhibicí BRAF

Kromě imunoterapie je druhým nosným pilířem moderní terapie melanomu cílená léčba zaměřená na mutaci BRAF V600. Tu má přibližně polovina nemocných a lze ji terapeuticky ovlivnit inhibitory BRAF (vemurafenib nebo dabrafenib). Tyto léky vedou k rychlé a dramatické odpovědi, bohužel se na ně rychle rozvíjí rezistence. Její vznik lze oddálit, pokud je inhibitor BRAF podáván spolu s inhibitorem MEK (cobimetinib nebo trametinib). Taková kombinace je dnes považována za standard léčby. Je stále otevřené, jak tento přístup v léčebném algoritmu propojit s potenciálem inhibice PD‑1. Na otázku, zda současná blokáda PD‑1 a BRAF bude mít aditivní, respektive synergický účinek, se zaměřuje studie KEYNOTE‑22, ve které se počítá s náborem 150 nemocných s neresekovatelným nebo metastatickým maligním melanomem stadia tři či čtyři s potvrzenou mutací BRAF V600. Ti jsou randomizovaně rozděleni do dvou skupin. V první dostávají pembrolizumab v dávce 2 mg/kg každé tři týdny spolu s dabrafenibem v dávce 150 mg a trametinibem jednou denně 2 mg. V kontrolní skupině nemocní dostávají pouze dabrafenib a trametinib. Na ASCO byla odborná veřejnost seznámena s prvními daty z této studie. Ta se týkala zatím patnácti nemocných léčených trojkombinací. Na tuto léčbu odpovědělo 60 procent z nich. Podle velmi časných výsledků taková terapie vykazuje zvládnutelnou toxicitu – pokud se objevily nežádoucí účinky stupně tři a čtyři, byly pouze přechodné.

Dlouhodobá data i u karcinomu plic

Druhou oblastí, kam imunoterapie založená na inhibici PD‑1 již masivně vstoupila, je pneumoonkologie. I zde se účastníci ASCO mohli seznámit s dlouhodobými výsledky velké studie fáze I. Šlo o aktualizaci dat ze studie KEYNOTE‑001, ve které bylo sledováno 550 nemocných s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC). V této práci byl kladen velký důraz na validaci exprese ligandu PD‑L1 jako prediktivního biomarkeru účinnosti pembrolizumabu. Ta byla hodnocena imunohistochemicky pomocí protilátky 22C3, s pozitivitou definovanou jako více než jedno procento nádorových buněk s expresí PD‑L1. V čase analýzy byl medián sledování 23 měsíců. Medián celkového přežití byl 22,1 měsíce pro nepředléčené pacienty a 10,6 měsíce pro předléčené nemocné. V 18 měsících přežívalo 58,2 procenta nepředléčených a 37 procent předléčených pacientů. Ve dvou letech žilo 44,5 procenta předléčených a 31,3 procenta nepředléčených nemocných. Celkové přežití se prodlužovalo spolu s vyšší expresí PD‑L1, studie tak podpořila význam tohoto biomarkeru. Podle autorů studie je zvláště výsledek 22 měsíců celkového přežití u nepředléčených pacientů s PD‑L1 pozitivním nádorem velmi slibný a dalece překračuje výsledky dosahované s použitím standardní chemoterapie.

V souladu s těmito závěry jsou výsledky studie KEYNOTE‑010, ve které byly dvě dávky pembrolizumabu (2 mg nebo 10 mg každé tři týdny) porovnávány se standardním dávkováním docetaxelu (75 mg/m2 každé tři týdny). Tato otevřená studie fáze II/III je první studií, která hodnotí přínos imunoterapie založené na inhibici PD‑1 v druhé a další linii léčby nemocných s refrakterním NSCLC, selektovaných podle exprese PD‑L1. Od srpna 2013 do dubna 2015 do ní vstoupilo 1 034 pacientů s pokročilým NSCLC z 24 zemí. Všichni předtím progredovali na režimu chemoterapie založené na platině. Nemocní byli stratifikováni podle PD‑L1 exprese (50 % a více vs. 1–49 % vs. 1 % a méně).

Již na kongresu ESMO Asie v Singapuru na sklonku roku 2015 bylo zveřejněno, že studie naplnila svůj primární cílový ukazatel, když prokázala, že pembrolizumab v obou dávkách signifikantně prodlužuje celkové přežití u PD‑L1 pozitivních nádorů. Medián celkového přežití byl 14,9 měsíce při nižší dávce pembrolizumabu, 17,3 měsíce při vyšší dávce a 8,2 měsíce na docetaxelu. Autoři studie zaznamenali jasný přínos z léčby pembrolizumabem u nemocných s expresí PD‑L1 vyšší než jedno procento, s poměrem rizik pro celkové přežití 0,71 pro nižší dávku pembrolizumabu a 0,61 pro dávku vyšší.

„Jak se předpokládalo, při vyšší expresi PD‑L1 byly výsledky celkového přežití lepší s poměrem rizik pembrolizumabu vůči placebu 0,54 při nižší dávce a 0,50 při dávce vyšší,“ uvedl v Singapuru hlavní investigátor studie prof. Roy Herbst, který vede program klinické onkologie v Yale Cancer Center v americkém New Haven a dodal: „Data ze studie KEYNOTE‑010 naznačují, že pembrolizumab by měl být podáván všem pacientům, jejichž nádor vykazuje PD‑L1 expresi. To by mohlo mít významný dopad na současné strategie léčby NSCLC.“

Bezpečnostní profil pembrolizumabu byl v této studii konzistentní s bezpečnostními daty z předešlých studií u NSCLC.

Na letošním ASCO byla publikována subanalýza studie KEYNOTE‑010, kde byly výsledky rozděleny podle ještě podrobnější stratifikace založené na expresi PD‑L1 (méně než 1 %, 1–24 %, 24–49 %, 50–74 %, 75 % a více). Tato práce potvrdila, že spolu s rostoucí hodnotou tohoto biomarkeru roste jak podíl celkových odpovědí, tak přežití bez progrese onemocnění i celkové přežití.

I u NSCLC je testována kombinace PD‑1 inhibitoru a ipilimumabu. Zaměřuje se na ni studie KEYNOTE‑021, zatím však bez přesvědčivých výsledků. Na základě dat z jiných studií o nezanedbatelné toxicitě této kombinace většina pacientů v souboru prezentovaném na ASCO dostávala dávku ipilimumabu 1 mg/kg ve čtyřech infuzích a 2 mg pembrolizumabu každé tři týdny. Takto bylo léčeno 45 nemocných, šest pacientů dostávalo dávku vyšší. U čtvrtiny pacientů byly zaznamenány nežádoucí účinky stupně tři až pět (vyskytla se jedna smrt na pankreatitidu, která byla posouzena jako spojená s léčbou); devět pacientů léčbu kvůli nežádoucím účinkům přerušilo. Podíl léčebných odpovědí byl 24 procent. Tato studie tedy naznačuje, že léčba kombinací ipilimumabu a pembrolizumabu je u NSCLC spojena se signifikantní toxicitou a podíl léčebných odpovědí je podobný jako při monoterapii pembrolizumabem.

Tak jako u jiných postupů v onkologii, i imunoterapie se postupně posouvá do nižších linií léčby. To se podle všeho týká i NSCLC. Krátce po ASCO společnost MSD zveřejnila, že na doporučení monitorovací komise byla přerušena studie KEYNOTE‑024. Došlo k tomu poté, co bylo zřejmé, že pacienti jednoznačně profitují z pembrolizumabu více než z chemoterapie. Do této studie byli zařazeni nepředléčení nemocní s NSCLC a PD‑L1 expresí 50 procent a více. Primárním cílem bylo přežití bez progrese onemocnění, sekundárním pak celkové přežití. Pembrolizumab uspěl v obou těchto ukazatelích – zatím se neví, jak moc, konkrétní výsledky budou prezentovány na některém nadcházejícím onkologickém kongresu. I nemocným z kontrolní větve tohoto klinického hodnocení nyní bude nabídnuta léčba pembrolizumabem.

Posun k dalším diagnózám

Imunoterapie se také rychle posunuje k dalším diagnózám, jen pembrolizumab je testován