ASCO 2017 českýma očima

Prof. MUDr. Jindřich Fínek, Ph.D., MHA,

ORAK FN Plzeň

Překvapil mne stálý zájem o „velký kongres“, zahrnující komplexní onkologickou problematiku, v době, kdy získávají na popularitě úžeji zaměřené konference na jednu nádorovou skupinu, když většina amerických onkologů z pracovních důvodů v neděli odlétá domů, přitom kongres trvá do úterka.

Čeští kliničtí onkologové jsou ovlivněni nejenom guidelines, ale hlavně úhradami z veřejného zdravotního pojištění. Pokud stanovení úhrady trvá více než rok, je nemoudré nechat se nadchnout konferenčními novinkami.

Studie APHINITY prokázala, že anti‑HER terapie je účinná u karcinomu prsu, což jsme věděli, kombinace s pertuzumabem ještě o trochu účinnější, za daň nikoli bezvýznamného nárůstu toxicity. Proto nevíme, jak budeme hledat ony vhodné nemocné, u nichž se poměr efektivity, nákladů na léčbu a toxicity převáží na stranu přidání pertuzumabu. MONALEESA, PALOMA – ještě nemáme úhradu ani u jednoho inhibitoru CDK4/6 a již máme v této terapeutické řadě tři molekuly. A vhodných nemocných nebudou stovky, hormonálně pozitivní nádory zase tak často nemetastazují. Pokud však tyto molekuly úhradu získají, přinesou jednu linii léčby navíc u dlouhodobě léčitelného onemocnění a zcela se změní léčebné guidelines.

MUDr. Katarína Petráková, Ph.D.,

MOÚ Brno

Na konferenci ASCO 2017 byla prezentována řada zajímavých výsledků klinických studií u karcinomu prsu. Velká pozornost byla věnována inhibitorům CDK4/6 k léčbě ER pozitivního metastazujícího karcinomu prsu, k jehož léčbě jsou v současné době FDA schváleny dva inhibitory CDK4/6: ribociclib a palbociclib. Byly prezentovány první výsledky klinických studií s třetím inhibitorem CDK4/6 abemaciclibem, výsledky klinické studie fáze III MONARCH‑2. Studie srovnávala léčbu fulvestrantem vs. fulvestrant plus abemaciclib u pacientek s ER pozitivním HER2 negativním hormonálně rezistentním metastazujícím karcinomem prsu. Kombinační léčba přinesla prodloužení přežití bez progrese onemocnění (PFS) z 9,3 na 16,4 měsíce. Svými nežádoucími účinky se abemaciclib liší od předešlých dvou inhibitorů CDK 4/6. Jeho hlavním nežádoucím účinkem je průjem, který se vyskytoval celkem v 86,4 procenta, grade 3 v 13,4 procenta. Studie je navržena podobně jako studie PALOMA‑3, která hodnotí přínos léčby palbociclibem ve stejné sekvenci, jen pacientkám neumožňuje předchozí léčbu chemoterapií pro metastazující karcinom prsu. To může být i důvod, proč má kontrolní rameno s fulvestrantem ve studii MONARCH‑2 delší PFS než ve studii PALOMA‑3, ve které byla léčba jednou linií chemoterapie povolena. Výhodou abemaciclibu je jeho průnik hematoencefalickou bariérou, který byl prokázán ve studiích fáze I. Během konference byly prezentovány výsledky klinické studie, ve které abemaciclib prokázal účinnost v léčbě mozkových metastáz. Zatím žádná ze studií s CDK4/6 neprokázala přínos v parametru celkového přežití (OS). Registrační studií pro palbociclib byla klinická studie PALOMA‑1. Během letošní konference byly prezentovány nejnovější výsledky této klinické studie v mediánu sledování 65 měsíců. Více úmrtí početně, i když nesignifikantně, bylo pozorováno v rameni s monoterapií. Pacientky léčené kombinací měly jednoznačně delší dobu do zahájení léčby chemoterapií (26,7 vs. 17,7 měsíce).

V posledních letech proběhla řada klinických studií, které hledají postavení inhibitorů PARP v léčbě karcinomu prsu asociovaného s mutací genů BRCA 1 a 2. Přidání veliparibu do první linie léčby metastazujícího karcinomu prsu u pacientek s mutací BRCA 1 a 2 k chemoterapii CBDCA a paklitaxelu do první linie léčby neprokázalo přínos v léčbě ve srovnání s chemoterapií samotnou (studie prezentované na SABCS 2016). Na letošní konferenci ASCO byly prezentovány i výsledky neoadjuvantní klinické studie u pacientek s TNBC, kde přidání veliparibu k neoadjuvantní chemoterapii v kombinaci CBDCA a paklitaxel nezvýšilo počet dosažených pCR (53,2 % vs. 57,5 %; p = 0,36). O to překvapivější byly výsledky klinické studie OlympiAD, které byly prezentovány během plenární schůze ASCO. Studie srovnává léčbu inhibitorem PARP olaparibem s chemoterapií v první linii léčby u pacientek s mutací BRCA 1 a 2. Medián PFS byl 7,0 vs. 4,2 měsíce (HR = 0,58; p = 0,0009).

Duální inhibice HER2 receptoru kombinací pertuzumab a trastuzumab nebo lapatinib a trastuzumab u pacientek s HER pozitivním karcinomem prsu prokázala zvýšení počtu dosažených pCR v neoadjuvantní léčbě. Přínos duální kombinace lapatinibem a trastuzumabem proti samotnému trastuzumabu v adjuvantním podání však byl zklamáním a studie ALTT0 byla hodnocena jako negativní studie. O to větším překvapením byly prezentované výsledky klinické studie APHINITY, které byly dlouho netrpělivě očekávány. Adjuvantní léčba pertuzumab + trastuzumab + chemoterapie signifikantně redukovala riziko rekurence onemocnění u pacientek s časným HER2 pozitivním karcinomem prsu. Ve srovnání s placebem + trastuzumab + chemoterapie (HR = 0,81; 95% CI 0,66–1,00; p = 0,045). Největší přínos z léčby měly pacientky s ER negativním karcinomem nebo pacientky s postižením axilárních uzlin. Nebyl pozorován rozdíl v incidenci kardiotoxicity mezi rameny.

MUDr. Tomáš Svoboda, Ph.D.,

ORAK FN Plzeň

Počátkem června proběhlo již tradiční největší celosvětové setkání onkologů a dalších odborníků spolupracujících na léčbě pacientů se zhoubnými nádory. Konferenci ASCO 2017 navštívilo kolem 40 000 účastníků především z toho důvodu, že se jedná o oblíbené místo z hlediska prezentace nejnovějších výsledků, jejichž cílem je aspirovat na pojmenování praxi měnících. Z tohoto pohledu však je možné konstatovat, že až takový zázrak vymykající se současným znalostem a praktikám se nekonal. Přesto však byly prezentovány závěry řady studií, které byly velmi očekávány a představují potvrzení současných trendů.

Do klinické praxe se tak dostanou přinejmenším tři nové látky pro terapii postmenopauzálních pacientek s hormonálně závislým HER2 negativním karcinomem prsu. Po loňském předvedení palbociclibu v kombinaci s letrozolem ve studii PALOMA‑2 se letos na základě výsledků studií MONALEESA‑2 a MONARCH‑2 do této skupiny přidají ribociclib (rovněž spolu s letrozolem), resp. abemaciclib (zatím pro druhou linii v kombinaci s fulvestrantem). Nástup všech těchto inhibitorů CDK4/6 tak bude velmi razantní a bude znamenat hledání volby optimálního režimu pro první linii léčby. Rozhodovat se bude možno podle komorbidit nebo poněkud odlišeného profilu toxicity těchto přípravků a následně bude třeba definovat správnou sekvenci, neboť vedle klasických inhibitorů aromatázy nebo fulvestrantu již nyní máme k dispozici kombinaci everolimu s exemestanem.

Podobnou situaci můžeme očekávat také u nemocných s ovariálním karcinomem a nádory prsu ve vztahu k přítomné mutaci některého z genů BRCA. Zde bude možno v brzké době kromě olaparibu volit mezi řadou dalších inhibitorů PARP – byla prezentována čerstvá data např. s veliparibem nebo niraparibem, které by mohly být účinnější. Ruku v ruce s dlouhodobým čekáním na přiznání úhrady, na které jsme u nás v podání SÚKL bohužel zvyklí, se tak lze „těšit“ na možný cenový souboj jednotlivých farmaceutických firem. Tento postoj oficiálně zaujalo i ASCO, resp. FDA a EMA, které všechna tato léčiva schválily současně především s tímto záměrem. Takto bychom měli mít jako novinku v terapii metastatického uroteliálního karcinomu močového měchýře k dispozici naráz až šest imunoterapeutik, např. nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, durvalumab nebo avelumab.

Pokud totiž z letošního ASCO něco zásadního vyplývá, je to poměrné rychlé rozšiřování možností imunoterapie do léčby širokého spektra nádorových onemocnění. Již sama tato skutečnost dokáže bezproblémově vyčerpat plátci zdravotní péče přidělené, úhradově nadměrně limitované a dlouhodobě adekvátně nenavyšované budgety onkologických pracovišť, zvláště pak když v některých prezentovaných studiích byla tato terapie např. kombinována s rovněž nákladnou léčbou cílenou.

Některé studie vyzněly samozřejmě negativně nebo byl jejich závěr nejasný. Např. ve studii APHINITY, ve které byl u nemocných s HER2 pozitivním karcinomem prsu zkoumán eventuální přínos přidání pertuzumabu k adjuvantní chemoterapii s trastuzumabem. Ten se celkově jevil jako omezený, ale nejspíše by šlo definovat podskupinu pacientek, pro jejichž přežití by tato kombinace měla větší význam. Podobně v hlavním programu zazněly výsledky studie IDEA, představující metaanalýzu šesti trialů třetí fáze u pacientů s kolorektálním karcinomem III. stadia. Celkový soubor tak čítal téměř 13 000 nemocných, ale možná rozdílnou charakteristikou pacientů a použitých režimů (FOLFOX vs. CAPOX) se nepodařilo prokázat non‑inferioritu tříměsíční adjuvantní léčby proti standardní půlroční (překročeny potřebné hranice non‑inferiority). Výjimkou by mohli být pacienti nižší rizikové skupiny (pT1–3, N1), u které by tato eventualita byla možná, lépe s použitím kombinace XELOX. Pro pacienty s nádory pT4 a pN2 zůstává vhodnějším postupem léčba v trvání šest měsíců.

Zajímavý a po dlouhé době férový byl blok věnovaný srovnání efektu radioterapie metodou IMRT a protonovým svazkem. Pro něj stále platí pouze fyzikální výhody možné lepší dozimetrie a šetření zdravých tkání, navíc obtížně doložitelné, přínos však nelze potvrdit dlouhodobými výsledky, a to dokonce ani u pacientů s nádory dětského věku nebo oblasti hlavy a krku. Nejsou ani data ohledně možné výhody ve smyslu nižší celkové integrální dávky u protonů, začíná se však při jejich vyšší kožní toxicitě naopak hovořit o možném riziku vyvolání sekundárních melanomů. Současná praxe v USA tak na většině pracovišť spočívá v zařazování pacientů do srovnávacích trialů proti metodě IMRT, přičemž pro běžné případy tato metoda není prakticky používána, abychom za cca 10–15 let měli výsledky tohoto porovnání k dispozici.

Jednoznačně tak lze potvrdit, že přímá účast na takovéto konferenci je pro lékaře a potažmo jejich pacienty obrovským, ničím nenahraditelným přínosem. I když lze v dnešní době získat k jednotlivým prezentacím ve velmi krátké době přístup, chybí však jejich okomentování a reakce prezentujícího na dotazy z publika. Pozitivní závěry tak nemusejí znamenat vůbec nic a naopak výsledky negativní mohou být velmi dobře použitelné, což ze stažených prezentací vůbec nemusí vyplývat. Skutečnost se totiž od hezkých obrázků značně liší, navíc při pouhém přebírání nekomentovaných závěrů hrozí možné ovlivnění zájmy výrobců léčiv, pro něž jsou pochopitelně nejdůležitější čísla prodejů. A vůbec nezmiňuji možnost osobní konzultace s předními světovými odborníky nebo získání příslibu jejich aktivní účasti na našich předních onkologických konferencích.

Zdroj: MT