APL – typ leukémie, u níž je dnes vyléčeno 90 procent pacientů
Akutní promyelocytární leukémie (APL) má v hematoonkologii některá výrazná specifika. Jednak jde o onemocnění s velmi dobrou prognózou, které je dnes u větší části pacientů vyléčitelné. A pak také zde může být mimořádně důležitý faktor času – k APL je někdy nutné přistupovat jako k vysoce akutnímu stavu, kde jde o minuty. Hovořilo se o tom i na jednom ze sympozií, která proběhla v rámci zasedání Evropské hematologické asociace v Kodani (EHA). Tuto část programu podpořila společnost TEVA.
Akutní promyelocytární leukémie (APL) tvoří asi deset procent akutních myeloidních leukémií. Jako samostatná klinická jednotka byla identifikována v roce 1957 a je charakteristická chromosomální translokací t(15;17) vytvářející fúzní gen PML‑RARα. V porovnání s ostatními typy leukémií jde o velmi dobře léčitelné onemocnění, přesto je u něj prostor pro další zlepšení osudu nemocných. Na management tohoto onemocnění se zaměřilo jedno ze sympozií letošního kongresu EHA v Kodani. Zahájil je prof. Pierre Fenaux z Hôpital Saint‑Louis v Paříži, který byl hlavním investigátorem několika studií, jež vedly ke změně klinické praxe u APL. „APL představuje jedno z nejlépe definovaných hematoonkologických onemocnění a dobrá znalost patofyziologie je v tomto případě podkladem pro úspěšné léčebné strategie,“ řekl v úvodu svého sdělení.
Až do šedesátých let minulého století byla APL fatálním onemocněním. Pravidlem byla závažná koagulopatie s hypofibrinogenémií a rychlým rozvojem krvácivé diatézy; více než polovina pacientů umírala na intrakraniální krvácení a jiné komplikace ještě před zahájením jakékoli léčby. První látkou, která přinesla určitou změnu, bylo cytostatikum daunorubicin, které se v této indikaci používalo od roku 1967. Díky heparinu se také zlepšily výsledky zvládání koagulopatie v indukční fázi léčby.
„Od konce osmdesátých let jsme pak svědky kontinuálního pokroku v léčbě tohoto onemocnění. Zásadní zlom přišel v roce 1988 spolu s nástupem all‑trans retinové kyseliny (ATRA),“ uvedl prof. Fenaux. Závěrem prvních prací bylo, že monoterapie ATRA navodí remisi prakticky u všech pacientů s APL a že po nasazení ATRA dochází k velmi rychlé úpravě koagulopatie, u velké části pacientů však docházelo k relapsu.
„Posléze jsme získali data o tom, že udržovací léčba ATRA a nízkodávkovaná chemoterapie redukuje výskyt relapsů. Přibližně od roku 2000 pak víme, že terapie ATRA může být přerušena u nemocných se standardním rizikem. Touto léčbou vyléčíme až 80 procent nemocných – ovšem dnes je zřejmé, že se lze posunout ještě dále,“ popsal.
Další posun v úspěšnosti léčby APL je založen především na oxidu arsenitém (ATO). Ten působí na buňky APL duálním efektem, který je do jisté míry závislý na dosažené koncentraci. Ve vyšších koncentracích vede spíše k apoptóze, v nižších koncentracích a při dlouhodobém podávání indukuje spíše diferenciaci.
Od roku 1996 byla publikována řada sdělení, která dokumentují dosažení kompletní remise pomocí ATO u 85 až 90 procent pacientů s APL, ať už jde o primární terapii, nebo o léčbu relapsu po předchozí terapii ATRA s cytostatiky. Jednu z prvních takových prací publikoval X. Shen v časopise Blood v roce 1997. Popisoval v ní efekt ATO u patnácti pacientů, kteří relabovali poté, co u nich díky léčbě ATRA a chemoterapii bylo dosaženo kompletní remise. K obnovení kompletní remise došlo u devíti z deseti nemocných léčenými ATO v monoterapii a u všech pěti pacientů, kteří dostávali ATO a zároveň ATRA s nízkodávkovanou chemoterapií.
Na podkladě těchto a dalších výsledků byl ATO v roce 2000 schválen v USA (Food and Drug Administration) a o dva roky později i v Evropě pro terapii relapsu APL.
Postavení ATO v úvodní léčbě APL není dosud zcela jasné. Jeho velkou výhodou by ale přitom mohlo být, že při jeho použití nedochází k postupnému rozvoji rezistence a že samotný ATO dokáže (na rozdíl od ATRA) navodit u APL molekulární remisi.
Pro fakt, že by ATO mohl mít význam i v konsolidační terapii, svědčí například studie, jejíž výsledky zveřejnil B. L. Powel v časopise Blood v roce 2010. V jejím rámci bylo randomizováno 481 nepředléčených pacientů s APL do dvou skupin. V první skupině byli léčeni standardní indukční a konsolidační terapií založenou na ATRA a chemoterapii. V druhé skupině nemocní v rámci konsolidační terapie dostali navíc dva 25denní cykly ATO. Poté byla nasazena standardní udržovací léčba – buď ATRA v monoterapii, nebo ATRA v kombinaci s chemoterapií. Po třech letech přežívalo bez relapsu 90 procent pacientů, kteří byli léčeni ATO, a 70 procent nemocných z kontrolní skupiny.
Jednou z posledních významných prací upravujících postavení ATO v léčbě APL je studie třetí fáze, kterou publikoval Francesco Lo‑Coco v časopise New England Journal of Medicine v roce 2013. Porovnávala léčbu ATRA s chemoterapií oproti ATRA s ATO u nemocných v nízkém a středním riziku (s leukocyty méně než 10 × 109/l). Pacienti byli randomizovaně rozděleni buď do skupiny, která dostala ATRA a ATO pro indukční a konsolidační terapii, anebo do skupiny, kde byla pro indukční, konsolidační i udržovací terapii využita ATRA s různými chemoterapeutickými režimy. Kompletní remise bylo dosaženo u všech 77 pacientů ve skupině ATRA a ATO a u 75 ze 79 (95 procent) nemocných z ramene s ATRA a chemoterapií. Dva roky bez relapsu přežívalo 97 procent pacientů z ATRA a ATO skupiny a 86 procent nemocných ze skupiny ATRA a chemoterapie.
Celkové přežití bylo rovněž lepší u nemocných léčených ATRA a ATO (p = 0,02). Léčba ATRA a ATO bylo doprovázena nižší hematologickou toxicitou a nižším výskytem infekcí, naproti tomu u ní byla dokumentována vyšší hepatální toxicita. „ATRA a ATO v první linii tak nemocným přinášejí signifikantní benefit,“ komentoval tento závěr prof. Fenaux s tím, že na nemocné s vyšším rizikem (leukocyty nad 10 × 109/l) se zaměřuje právě probíhající studie APOLLO, která má podobný design. „ATRA a ATO jsou dvě různé cílené léčby u APL. Navozují apoptózu a diferenciaci leukemických buněk, ovšem každá jiným způsobem. Podle všeho mají aditivní a možná synergický účinek,“ zakončil prof. Fenaux.
Když jde v hematoonkologii o minuty
Další přednášející, prof. Miguel A. Sanz z University Hospital La Fe ve španělské Valencii, se zaměřil na časnou mortalitu u APL. V klinickém obraze APL dominují velmi závažné krvácivé projevy na základě získané poruchy krevní srážlivosti, výrazně aktivované fibrinolýzy a trombocytopenie. Závažné krvácení tedy není u APL jen důsledkem trombocytopenie, ale především (nebo současně) je příčinou získaná závažná porucha krevního srážení, která je laboratorně charakterizována syndromem diseminované intravaskulární koagulopatie (DIC) s různě vystupňovanou hyperfibrinolýzou. Pokud k takové eskalaci dojde, jedná se o nejurgentnější stav v hematoonkologii.
Jak moc může jít v takovém případě o čas, doložil prof. Sanz na kasuistice 74letého muže, který se dostal do nemocnice krátce před polednem s pancytopenií, zvýšenou teplotou a abscesem v podpaží. Už ve 12:30 byla zahájena léčba ATRA a následovala drenáž abscesu. Přes veškerou intenzivní péči pacient zemřel na multiorgánové selhání v 19:30. „Podobní pacienti přitom nikdy nebudou zahrnuti v klinické studii. To je jeden z důvodů, proč jsou údaje o incidenci časného úmrtí u APL tak rozdílné. Situaci komplikují i různé definice časného úmrtí. Podle mého názoru má smysl takovou smrt definovat jako jakékoli úmrtí do skončení iniciační terapie,“ řekl prof. Sanz a dodal, že nejčastější bezprostřední příčinou časného úmrtí u APL je intrakraniální krvácení (a to až u dvou třetin pacientů).
Prof. Sanz zdůraznil, že po příjmu takového pacienta je třeba co nejdříve začít s ATRA terapií, ta se zahajuje již při důvodném podezření na APL a nečeká se s ní na genetickou konfirmaci diagnózy. Zároveň se musí nemocnému dostat intenzivní podpůrné péče směřující ke zvládnutí koagulopatie.
Prof. Sanz se věnoval i otázce, zda léčba založená na ATO snižuje riziko časné smrti. „Pro takové tvrzení zatím nemáme data, v každém případě ATO představuje jediný lék, který v monoterapii může vyléčit APL,“ řekl prof. Sanz.
Starší nemocní stále dopadají hůře
Dr. Pau Montesinos ze Španělska, rovněž z University Hospital La Fe ve Valencii, se věnoval problematice starších pacientů: „Nemocní nad 75 let jsou často vyloučeni ze studií a nedostávají optimální terapii,“ uvedl své sdělení. „Od nástupu ATRA došlo k dramatickému zlepšení osudu pacientů s APL, včetně těch starších, přesto nemocní z vyšších věkových kategorií pořád dopadají hůře. Přitom mezi staršími pacienty je více nemocných s nízkým rizikem – vysoce rizikových je jen dvacet procent.“ Dr. Montesinos upozornil také na to, že nemocní nad šedesát let mají nízkou koncentraci albuminu, což je podstatné pro časnou mortalitu. V posledních letech je však starším nemocným s APL věnována specifická pozornost. Vznikly i zvláštní protokoly pro tuto skupinu, v této souvislosti zmínil dr. Montesinos například protokol používaný ve studii LPA 2005.
Pozor na diferenciační syndrom
Managementu komplikací především léčby založené na ATRA se věnovala dr. Laura Cicconiová z University Tor Vergada v Římě. Mimo jiné upozornila na riziko tzv. diferenciačního syndromu, který postihuje přibližně pětinu nemocných léčených ATRA. Tento syndrom je charakterizován horečkou, retencí tekutin, pleurálním a perikardiálním výpotkem, dušností s obrazem intersticiálních plicních infiltrátů. V dalším průběhu může dojít k rozvoji respirační insuficience s nutností umělé plicní ventilace, hypotenze a multiorgánového selhání. Syndrom se objevuje obvykle mezi 2. a 21. dnem po nasazení ATRA. „Diferenciační syndrom je častější u nemocných s vyšším počtem leukocytů, abnormální koncentrací sérového kreatininu a vysokým BMI,“ uvedla dr. Cicconiová s tím, že dosud není zcela jasné, u kterých nemocných přistupovat k profylaxi kortikosteroidy. Zcela jistě je však nutné nasazení kortikoidní terapie při prvních příznacích syndromu. Jsou‑li symptomy závažné, je nezbytné přechodné vysazení ATRA.
Nadějná data z registru PROMYSE
Sympozium zakončila prof. Eva Lengfelderová z univerzity v německém Mannheimu. Ve svém sdělení zdůraznila důležitost registrů pro zlepšování výsledků léčby vzácných onemocnění obecně a APL obzvlášť. Blíže se pak zabývala daty z registru PROMYSE, který byl založen v roce 2008 a zaměřuje se na pacienty s APL po relapsu na ATRA a chemoterapii. Jednou z otázek, na kterou databáze odpovídá, je, zda dochází ke zlepšení prognózy sledovaných pacientů.
Podrobnou analýzu dat z tohoto registru prof. Lengfelderová publikovala loni v časopise Leukemia. Byla založena na datech od 155 pacientů z osmi zemí, kteří byli léčeni ATO po relapsu následujícím po léčbě ATRA s chemoterapií v první linii. U 104 nemocných šlo o hematologický relaps a léčba ATO vedla k hematologické remisi u 91 procent z nich. U 40 procent pacientů byl dokumentován molekulární relaps a z nich molekulární remise po léčbě ATO dosáhlo 62 procent. U zbytku nemocných se jednalo o relaps extramedulární a všichni dosáhli kompletní remise. Tříleté celkové přežití v tomto souboru bylo 80 procent, kumulativní incidence relapsu během tří let od zahájení terapie ATO byla 42 procent.
„V období před ATO v podstatě nebylo možné vyléčit ty nemocné, u nichž selhala léčba ATRA s chemoterapií. V našem registru jsme viděli, že po třech letech od začátku léčby ATO už další relapsy nenastávaly, deset let přežívá polovina pacientů. Můžeme tedy říci, že polovina pacientů po relapsu po léčbě ATRA a chemoterapií je vyléčena díky terapii ATO,“ shrnula prof. Lengfelderová.
Zdroj: Medical Tribune