Anti‑TNF léčba v průsečíku gastroenterologie, revmatologie a dermatologie

Začátkem listopadu proběhlo v Praze již druhé sympozium IMID, zaměřené na mezioborovou spolupráci v péči o nemocné s autoimunitními onemocněními. Jeho program propojovala dvě hlavní témata – dlouhodobá data popisující bezpečnost a účinnost biologické léčby a také styčné plochy mezi revmatologií, gastroenterologií a dermatologií. Akci podpořila společnost AbbVie a toto setkání bylo i příležitostí k připomenutí, že přípravkem Humira (adalimumab) bylo léčeno již přes milion pacientů.

Role moderátora se ujal farmakolog MUDr. Tomáš Doležal, Ph.D. „Stojíme nyní na pomezí mezi první a druhou generací biologické léčby. První inovativní léky již mají své biosimilární podoby a máme obrovské množství dat z reálné praxe, podchycených v registrech. Navíc je v klinickém zkoušení velké množství nových molekul,“ uvedl na úvod.

Zásadní změnu pro nemocné s imunitně podmíněnými zánětlivými onemocněními v revmatologii a posléze i v dalších oborech znamenal nástup inhibitorů TNF‑α, ke kterému došlo kolem roku 2000. MUDr. Heřman Mann z Revmatologického ústavu v Praze se ve svém úvodním sdělení zaměřil na dlouhodobou bezpečnost této lékové skupiny: „Revmatoidní artritida je sama o sobě spojena se zvýšeným výskytem závažných infekcí, a to přibližně dvojnásobným. Biologická léčba podle všeho toto riziko dále zvyšuje, ale jen mírně a převážně v průběhu prvního roku léčby. U psoriázy se zatím nezdá, že by riziko závažné infekce bylo kvůli biologické léčbě zvýšené. Máme data i pro to, že kardiovaskulární mortalita a morbidita je lepší u nemocných léčených anti‑TNF terapií.“

V této souvislosti MUDr. Mann zmínil metaanalýzu bezpečnostních dat, kterou G. Burmester se svými kolegy publikoval v roce 2013 v časopise Annals of Rheumatology Diseases. Tato práce zahrnovala přes 23 000 pacientů, kteří byli v rámci klinických studií léčeni adalimumabem v různých indikacích napříč obory. „Vyplývá z ní, že výskyt nežádoucích účinků se liší podle diagnóz – frekvence závažných infekcí je nejvyšší u revmatoidní artritidy a Crohnovy nemoci. Výskyt malignit je srovnatelný s referenční populací, určitou výjimku představují nemelanomové kožní nádory z keratinocytů, kde jsou data poněkud nejednoznačná,“ uvedl MUDr. Mann. Podle této práce byl ve všech indikacích počet úmrtí mezi nemocnými léčenými adalimumabem nižší, než by odpovídalo obecné populaci.

Recentně publikovaná aktualizace zmíněné metaanalýzy se zaměřila i na těhotenství u revmatoidní artritidy z hlediska výskytu předčasného porodu a vrozených vad. „Nezdá se, že by byl rozdíl z hlediska těhotenství mezi pacientkami, které byly exponovány adalimumabu, pacientkami s revmatoidní artritidou bez této léčby a zdravou populací,“ shrnul MUDr. Mann a upozornil na to, že klinické studie nejsou ideálním nástrojem pro sledování nežádoucích účinků. „Pro tento účel jsou lepší klinické registry, a to z řady důvodů. Zahrnují zpravidla větší počty nemocných, sledování je v nich dlouhodobé a podchyceni jsou zde i pacienti s komorbiditami a komplikacemi, kteří často ze studií vypadávají. Je tak možné zachytit i raritní nežádoucí účinky.“

Platí to například i pro posouzení rizika vzniku lymfomů. „To je u revmatoidní artritidy závislé na aktivitě nemoci, u velmi aktivního onemocnění je riziko zvýšeno až sedmdesátkrát,“ upozornil MUDr. Mann. Nedávno zveřejněná analýza dat z britského registru ukázala, že riziko lymfomů se po statistické adjustaci neliší mezi nemocnými, kteří dostávali inhibitory TNF‑α, a nemocnými bez této léčby. „Můžeme předpokládat, že protizánětlivá léčba vede spíše ke snížení incidence lymfomů.“

V souvislosti s terapií inhibitory TNF‑α se hovoří o nebezpečí aktivace latentní tuberkulózy. „U revmatoidní artritidy je toto riziko zvýšené samo o sobě, pokud je nemocný léčen anti‑TNF přípravky, riziko dále roste.“ Důsledným přístupem k prevenci lze ale tuto komplikaci minimalizovat na úroveň blízkou zbytku populace. „Příkladem může být Španělsko. Zde byl zlomem březen 2002, kdy byl před zahájením biologické léčby zaveden screening na latentní TBC; od té doby výskyt této infekce dramaticky poklesl.“ Tento screening je nyní ve vyspělých zemích včetně České republiky normou.

MUDr. Mann také zdůraznil rizika plynoucí z doprovodné medikace. „U našich pacientů bychom měli být velmi opatrní s dávkováním glukokortikoidů. Vzhledem k jejich imunosupresivnímu účinku je zvýšené riziko infekce jedním z jejich nežádoucích účinků.“

Mechanismus účinku je klíčový pro výběr terapie

Dalším mluvčím na sympoziu byl vzácný host ze zahraničí – prof. Peter Taylor, který působí jako konzultant v Oxford University Hospital ve Velké Británii. Ten ve své prezentaci podrobně popsal, jak léky zacílené na TNF‑α působí. To je podle něj mimořádně důležité i z klinického hlediska. „Mechanismus účinku ovlivňuje naše rozhodnutí pro konkrétní terapeutickou modalitu,“ řekl prof. Taylor s tím, že anti‑TNF terapie nastavila nový standard léčby u pacientů s revmatoidní artritidou se špatnou prognózou i u dalších revmatologických onemocnění. „Změnila osud pacientů napříč různými fenotypy těchto nemocí. Došlo zde ke zcela zásadní změně. Nyní již máme více než patnáctiletou klinickou zkušenost s těmito léky a můžeme využívat data z klinických studií za dvacet let.“

Prof. Taylor zmínil také některé překážky, se kterými se klinici při používání inhibitorů TNF‑α setkávají. „Jako léková skupina jsou tyto léky velmi bezpečné. Aby tomu tak bylo, musíme zachovávat celou řadu pravidel. Dosud nás také omezovaly poměrně vysoké náklady. Dá se předpokládat, že spolu s tím, jak ceny těchto přípravků klesají a nastupují jejich biosimilární obdoby, budeme tento přístup používat v časnější fázi nemoci a u většího počtu nemocných.“

ATTRA – vzor českých klinických registrů

Poté se již pozornost přednášejících i auditoria přesunula k českým registrům mapujícím biologickou léčbu v běžné praxi. Nejstarší, nejvyspělejší a také největší takovou databází je registr ATTRA. Byl založen už v roce 2002 s cílem sledování bezpečnosti a účinnosti biologické léčby v revmatologii. Představil jej jeho koordinátor doc. MUDr. Jakub Závada, Ph.D., z Revmatologického ústavu. „Registr ATTRA představuje národní prospektivní observační kohortovou studii. Sběr dat v tomto případě začal u revmatoidní artritidy, postupně se rozšířil i na ankylozující spondylitidu, psoriatickou artritidu a juvenilní idiopatickou artritidu. Přispívá do něj třicet center biologické léčby. Podchycuje skoro 99 procent podání nových léků v revmatologii. Tato velmi dobrá záchytnost je určitě silnou stránkou registru, jíž převyšuje jiné takové databáze z ostatních zemí,“ popsal doc. Závada. Registr podle něj obsahuje i několik speciálních kohort, umožňujících sledování například nemocných s časnou formou onemocnění. „V některých případech tak pacienty sledujeme i v období od prvních manifestací choroby po první nasazení biologické léčby. Pokoušíme se o i nábor kontrolních kohort, ale zde jsme se zatím nedostali k číslům, která by umožnila solidní komparace.“

Registr ATTRA se vyvíjí nejen z hlediska kvality a kvantity dat, ale i z hlediska technologického. „Nechceme, aby byl černou skřínkou, chceme, aby se klinikům tato práce vracela. Je zde například možnost snadno vygenerovat kartu pacienta včetně stanovení klinické aktivity onemocnění a jejího vývoje v čase. Pacient může na tabletu vyplnit dotazník kvality života či práceschopnosti a data se snadno přenesou do registru. Jednou ročně jsou generovány podrobné analytické reporty pro každé onemocnění a pro každé centrum včetně perzistence na léčbě a důvodů jejího opuštění, což může být cenné pro zpětnou vazbu.“

Na základě registru ATTRA již vznikla celá řada publikačních výstupů, ať už se týkaly hodnocení kvality života, nebo například hodnocení účinnosti a bezpečnosti při snižování dávek biologických léků u pacientů, kteří dosáhli klinické remise. „V současnosti je velký trend tato data využívat ke sdíleným analýzám, protože vzácné nežádoucí účinky mohou být podchyceny pouze v rámci velkých souborů,“ popsal doc. Závada.

Pro ostatní registry je ATTRA vzorem, platí to i pro registr BIOREP, který mapuje podávání biologické léčby v dermatologii. Byl založen v roce 2005 a hovořila o něm MUDr. Martina Kojanová, Ph.D., z Dermatovenerologické kliniky 1. LF UK a VFN. V současnosti do něj přispívá sedmnáct z osmnácti center, kde se podávají inovativní léky nemocným s psoriázou. Tato databáze nyní obsahuje 1 759 záznamů, z toho u 253 nemocných byla léčba ukončena. Pokud jde o zastoupení léčiv, plných 60 procent připadá na adalimumab, po něm následují etanercept a ustekimumab. Necelých šedesát procent pacientů zatím bylo nebo je léčeno jedním biologikem, 28 procent dvěma těmito léky, necelých deset procent třemi přípravky. Celkem bylo v registru BIOREP za jedenáct let jeho existence zaznamenáno 623 nežádoucích účinků, z toho 65 závažných nežádoucích účinků, nejčastěji infekcí.

„Ukazuje se, že PASI skóre, hodnotící závažnost choroby, je u našich pacientů při zahájení biologické terapie poměrně vysoké – jeho průměrná hodnota je 19,5. Platí to i pro hodnocení omezení kvality života. Naši nemocní jsou v tomto směru na tom hůře než nemocní ze srovnatelných registrů v zahraničí. To může odpovídat tomu, že u nás léčba začíná později,“ komentovala některá podstatná zjištění MUDr. Kojanová.

Zatím na samém začátku je registr CREdIT, zaměřený na biologickou léčbu u idiopatických střevních zánětů. Ten byl spuštěn letos v dubnu. Posluchače s ním seznámil MUDr. Martin Bortlík, Ph.D., z centra ISCARE. „Náš registr byl spuštěn letos v dubnu. Za prvních sedm měsíců se do něj podařilo zadat data od 1 596 nemocných, u více než 70 procent šlo o zadání retrospektivní. Odhadujeme, že zatím je takto podchycena třetina nemocných léčených biologickými přípravky. Do této databáze přispívá 21 ze 30 funkčních center, samozřejmě usilujeme o to, aby spolupracujících pracovišť bylo co nejvíce. Tři čtvrtiny záznamů připadají na Crohnovu nemoc, čtvrtina na ulcerózní kolitidu,“ popsal Martin Bortlík a zmínil některé první informace, které z registru vyplývají: „Jde například o analýzu doprovodné terapie. Již nyní se potvrzuje, že jedním z významných efektů biologické léčby je výrazné snížení potřeby glukokortikoidů – v řádu desítek procent. Platí to i pro potřebu dalších léků včetně mesalazinu, což je relativně nákladný lék. Ostatně vysoký podíl nemocných primárně léčených mesalazinem je dalším možná překvapivým zjištěním. To nesvědčí o tom, že náš postup je vždy optimální.“

Sympozium nabídlo také prostor pro diskusi nad tím, co registry přinášejí. „Tyto databáze nám dávají informaci o tom, jak léčba probíhá v reálné klinické praxi. Jsou nedocenitelné při posuzování dlouhodobých strategií léčby, kdy potřebujeme odpovědi na otázky, co s pacienty, kteří jsou na terapii osm, deset let,“ uvedl například ředitel Revmatologického ústavu prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc.

Druhé části setkání dominoval důraz na mezioborové souvislosti. Tuto část programu otevřel prof. MUDr. Petr Arenberger, DrSc., přednosta Dermatovenerologické kliniky 3. LF UK a FN Královské Vinohrady, který vystoupil z pohledu specialisty na léčbu psoriázy: „To, co nás spojuje, je patogeneze zánětu, která působí obecně. Cytokiny, které se uvolňují z tak velkého orgánu, jako je kůže, vedou k celé řadě dalších onemocnění – obezitě, diabetu 2. typu, hypertenzi, hyperlipidémii, hyperurikémii. U našich nemocných se často setkáváme s kardiovaskulárními komorbiditami, nemocní se závažnou psoriázou dříve umírají na infarkt myokardu.“

Co všechno nás spojuje

O propojení problematiky psoriázy a revmatologie není podle prof. Arenbergera třeba pochybovat. Kloubní postižení má zhruba dvacet procent nemocných s lupénkou, tento údaj se velmi liší podle jednotlivých zdrojů a pohybuje se mezi 6 až 30 procenty. Výrazně zvýšený je u psoriatiků i výskyt Crohnovy choroby a ulcerózní kolitidy – a naopak: „Idiopatické střevní záněty jsou často doprovázeny výsevem připomínajícím psoriázu, častěji to vidíme u Crohnovy choroby. Je to dáno tím, že mezi těmito chorobami jsou sdílené genetické abnormality a zánět je zde aktivován stejnými cytokiny,“ vysvětlil prof. Arenberger.

Na úskalí a nutnost mezioborové spolupráce v péči o nemocné s autoimunitními onemocněními upozornila i série kasuistik. Jednu z nich prezentovala MUDr. Leona Procházková, Ph.D., revmatoložka z II. interní kliniky FN u sv. Anny v Brně. Tento případ popisoval peripetie léčby u mladé ženy, kterou ve věku kolem 20 let (v roce 2006) začaly sužovat bolesti zad. Ty byly nejdříve mírné, po dvou letech ji ale donutily kontaktovat lékaře. Na neurologii nebyla shledána žádná specifická příčina, byla doporučena léčba nesteroidními antirevmatiky. „Potíže, které už tehdy pacientka udávala, pro nás revmatology znějí typicky – bolest byla výraznější nad ránem, stěžovala si na ranní ztuhlost, cvičení přinášelo úlevu,“ řekla MUDr. Procházková. Posléze pacientka začala mít dyspeptické potíže, často se objevovaly průjmy. Na gastroenterologii konstatovali, že jde o mírnou formu gastropatie v důsledku užívání NSA, při kolonoskopii byl zaznamenán normální obraz sliznice. Byly nasazeny inhibitory protonové pumpy a léčba NSA byla nahrazena paracetamolem, což ale nemocné nepomáhalo. „Proběhlo tedy vyšetření na ortopedii s negativním RTG závěrem, kde pacientce bez ohledu na předchozí nález na gastroenterologii předepsali nimesulid.“ O rok později byla zaznamenána další osmitýdenní ataka průjmů, která byla léčena jen symptomaticky. Za další rok se ale tento problém objevil znovu a podstatně silněji – nemocná měla těžké profuzní průjmy s hlenem ve stolici, rozvinula se periproktální píštěl, která byla řešena chirurgicky. Gastroenterologické vyšetření bylo uzavřeno s nálezem indeterminovaná kolitida. Následovala terapie mesalazinem s dobrým účinkem. Zesílené bolesti zad a kyčlí byly přisuzovány zvýšené aktivitě střevního zánětu. V roce 2012 přetrvávala léčba mesalazinem, diagnóza již byla překvalifikována na Crohnovu nemoc. „Teprve po šesti letech od vzniku bolestí zad byla žena odeslána na revmatologické pracoviště. Zde nemocná podstoupila vyšetření zobrazovacími metodami a příslušné laboratorní testy. Vyšetřovací proces byl uzavřen jako neradiografická forma axiální spondylartritidy podle ASAS kritérií. Nemocné byl doporučen celecoxib v plné terapeutické dávce, ten byl velmi dobře tolerován a byl účinný. O dva roky později došlo k další progresi střevních potíží se zvýšením hodnoty kalprotektinu ve stolici. Tehdy poprvé se pacientka dostala k nám, do centra biologické léčby. My jsme zjistili na RTG oboustrannou sakroileitidu, vpravo až třetího stupně, na LS páteři byl nález stále bez patologie, laboratorní markery zánětu byly zvýšené. Byla tedy zahájena anti‑TNF terapie. Po dvanácti týdnech jsme dokumentovali její velmi dobrý efekt jak na ovlivnění bolesti, tak střevního nálezu. Po roce jsme ale u této mladé, nyní třicetileté ženy zaznamenali počínající syndesmofyty v oblasti páteře, tedy nevratné strukturální změny,“ popsala MUDr. Procházková a pokusila se formulovat poučení, které z tohoto případu vyplývá. „U této pacientky její symptomy v oblasti axiální trvaly deset let, než se rozvinuly syndesmofyty na páteři. K diagnóze revmatologického onemocnění přitom došlo až po šesti letech od prvních příznaků. Můžeme se samozřejmě ptát, co bychom z pohledu současných znalostí dnes udělali jinak. Už první popis potíží, který lékařům nemocná poskytla, je téměř učebnicová citace bolesti zad zánětlivé etiologie. Určitě bychom provedli magnetickou rezonanci a stanovení HLA antigenu. Dneska také víme, že asociace střevního zánětu a spondylartritid je zjevná. Jsou data, že přítomnost subklinického mikroskopického střevního zánětu je prokazatelná u poloviny nemocných se spondylartritidou. Mikroskopický střevní zánět je rizikovým faktorem pro rozvoj spondylartritidy do radiografické formy. U naší nemocné první kolposkopické vyšetření proběhlo v roce 2009, ale nebylo provedeno histologické vyšetření, ani v té době neproběhlo hodnocení koncentrace kalprotektinu ve stolici. Za zamyšlení stojí volba terapie. Mesalazin je účinný, podobně jako imuran nebo metotrexát, jen k ovlivnění střeva, na axiální projevy spondylartritidy nemá vliv. U monoklonálních protilátek proti TNF‑α je to zcela jinak, ty jsou schopny postihnout celé spektrum projevů spondylartritid. Mohli jsme dřívější léčbou zabránit rentgenové progresi? To není jednoznačně zodpověditelné, víme ale, že účinnost anti‑TNF léčby je vyšší u nemocných s kratším trváním onemocnění,“ zakončila MUDr. Procházková.

Prof. MUDr. Petra Cetkovská, Ph.D., z Dermatovenerologické kliniky FN Plzeň ve svém kasuistickém sdělení představila pacientku se závažnou psoriázou a psoriatickou artritidou, zpočátku neúspěšně léčenou konvenční systémovou léčbou. Po zahájení léčby TNF‑α inhibitory došlo k výraznému zlepšení psoriázy a ústupu klinických obtíží, nicméně se tato cílená léčba musela i přes velmi uspokojivý klinický efekt přerušit pro non‑compliance pacientky a nežádoucí účinky způsobené zejména abúzem alkoholu. Prof. Cetkovská v závěru své prezentace zdůraznila, že léčba pacientů se závažnou psoriázou je často výzvou pro různé specialisty zejména kvůli výskytu jak častých a typických komorbidit lupénky, jako jsou artritida, dna, obezita, metabolický syndrom, kardiovaskulární choroby včetně hypertenze, tak i vzácně se vyskytujících nemocí asociovaných s léčbou nebo vyvolávající chorobou (např. EBV hepatitida).

Revmatoidní artritida představuje určitý model, od kterého se pak odvíjí další vývoj nejen v revmatologii, ale i u dalších autoimunitních onemocnění. Na blízkou budoucnost léčby tohoto onemocnění se zaměřil prof. MUDr. Ladislav Šenolt, Ph.D., z Revmatologického ústavu v Praze. „Veškerá nová léčba je podmíněna tím, do jaké míry rozumíme patogenezi nemoci,“ zdůraznil. Jednotlivé nové léky zasahují do kaskády imunitních dějů na různých místech, intracelulárních i extracelulárních. „Může jít o další biologické přípravky, specificky zaměřené proti novým cílovým strukturám, anebo o modifikace již známých léků. Může se jednat o imunocytokiny, což jsou prozánětlivé látky, které mohou být vpraveny do organismu s cílem potlačit imunitní systém jiným mechanismem než způsobením imunosuprese. Klinickým zkoušením procházejí nové malé syntetické molekuly, působící na nitrobuněčnou signalizaci. Nadějnou cestu představují i bispecifické protilátky,“ popsal prof. Šenolt. Zajímavým přístupem je podle něj modifikace protilátek nanotechnologiemi, čímž vznikne velmi malá molekula, která bude vykazovat lepší penetraci a pravděpodobně i nižší imunogenitu. Ve vývoji je takový přípravek namířený i proti TNF‑α. „Důležitější než konkrétní lék je správná strategie léčby, to mimo jiné znamená léčit včas a léčit k cíli. Otázkou budoucnosti je léčba jedinců, kteří ještě nejsou pacienty v současném slova smyslu, ale mají jisté projevy aktivace imunitního systému, jež by s velkou pravděpodobností mohly vést k rozvoji autoimunitního onemocnění,“ uvedl prof. Šenolt.

Není reálné, abychom se sešli na jedné chodbě

Závěr sympozia pak patřil panelové diskusi o tom, jak by měla být nastavena spolupráce mezi jednotlivými obory. „Zatím se dá s nadsázkou říci, že čím více má ošetřující lékař kamarádů, tím je pacient léčen lépe. Každý z nás má léta vybudované vazby, které využívá. Přišel ale čas, abychom se dohodli, co bychom měli všichni dělat stejně. Měli bychom se bavit o schématech vyšetření, která by například u nemocného s psoriázou odhalila postižení kloubů nebo i idiopatický střevní zánět,“ řekla prof. MUDr. Jana Hercogová, CSc., přednostka Dermatovenerologické kliniky 2. LF UK a Nemocnice Na Bulovce.

Na to reagoval doc. MUDr. Radan Keil, Ph.D., z Interní kliniky 2. LF UK a FN Motol: „Vracíme se obloukem k tomu, co kdysi zavedl prof. Frič na fakultní poliklinice, kde, ač sám gastroenterolog, zřídil multioborové oddělení. Tam bylo zcela běžné, že pacient přišel na gastroenterologii a většinou pak zároveň navštívil i revmatologii a dermatologii. Řešením by bylo, kdyby se statut centra nepřiděloval jednotlivým oborům, ale pro imunitně podmíněná zánětlivá onemocnění napříč specializacemi. Já osobně bych tam třeba rád viděl i oftalmologii. Byl by jasný panel vyšetření, i když jistě by některými testy nemocný prošel zbytečně. Neléčili bychom paralelně, ale zároveň; zvýšila by se efektivita.“

K vytváření podobných center vyjádřil svou skepsi prof. Pavelka. „Diskuse o tom, že by to bylo prospěšné, trvají roky. Jediná země, kde to funguje, je Kanada, a i tam jde o centra spíše virtuální, kde potřebné informace a nálezy obíhají elektronicky. To se mi zdá, že by mohlo být jednou z cest. Není dnes už reálné, abychom se sešli na jedné chodbě.“

Zdroj: MT