Alergenová imunoterapie v léčbě astmatu

Dánská farmaceutická společnost ALK, specializovaná na alergenovou imunoterapii a diagnostiku, na kongresu Evropské respirační společnosti, který se konal na začátku září 2016 v Londýně, uspořádala pro tisk a odborníky v oboru respirační medicíny sympozium na téma alergenové imunoterapie (AIT). Rozšířila tak obzory posluchačů v používání AIT, do této doby indikované víceméně spíše v rámci alergické rinokonjunktivitidy.

Sympozium otevřel předsedající profesor Giorgio Walter Canonica z University of Genoa (Janov, Itálie), který upozornil na fakt, že AIT není většinou alergologů a pneumologů shledávána vhodnou pro léčbu průduškového astmatu. Studie z posledních let však prokazují, že se mohou mýlit. AIT navíc zapadá do trendu posledních let léčit pomocí takzvané personalizované medicíny. Při uplatňování personalizované medicíny jsou na základě poznatků o molekulárním podkladu onemocnění určeny diagnostické postupy vedoucí k léčbě zaměřené na blokádu těchto molekulárních procesů. AIT splňuje všechny tři kroky personalizované medicíny při léčbě alergických onemocnění včetně astmatu (Passalacqua, 2015).

O konceptu AIT promluvil profesor Stephen R. Durham z Royal Brompton Hospital a Imperial College London (Londýn, Velká Británie). AIT spočívá v opakovaném podávání alergenových extraktů pacientům s alergií k navození imunologické tolerance. Cesta podání může být buď subkutánní (SCIT), nebo sublingvální (SLIT). Imunoterapie byla poprvé představena přibližně před sto lety ve své subkutánní podobě, před 25 lety byla rozšířena o možnost sublingválního podání, které si postupně získávalo oblibu díky možnosti domácího podávání samotným pacientem bez nutnosti lékařské supervize.

Klíčovým efektem AIT je navození imunotolerance, jež přetrvává i po vysazení terapie na rozdíl od jiných léčiv proti astmatu a alergii včetně biologické léčby. Již studie z konce minulého století srovnávající výskyt symptomů u alergiků tři až čtyři roky po vysazení imunoterapie s alergiky bez užívání AIT dokazují, že terapie účinkuje i několik let po ukončení léčby (Durham, 1999). Co však tuto dlouhodobou toleranci způsobuje? Běžná alergická reakce v horních i dolních dýchacích cestách začíná provokací malým množstvím alergenu způsobující Th2 specifickou odpověď vedoucí k syntéze IgE. Díky produkci IL‑9 se účastní žírné buňky a díky IL‑5 i eosinofily. Oproti tomu při imunoterapii je podávána velká dávka alergenu pod kůži nebo sublingválně, což vede k Th1 odpovědi. Následně IFNγ indukuje tvorbu alergenově specifických IgG. Další mechanismy zahrnující Treg, TGF‑β a IL‑10 vyústí v syntézu alergenově specifických IgA a IgG₄. Protilátky IgG soutěží s IgE o vazbu na alergen a ve spojení s inhibičním působením Treg na Th2 dochází ke snížení alergické odpovědi (Shamji, 2015). Blokáda IgE probíhá dvěma mechanismy odvislými od IgG₄ protilátek, které jsou indukovány imunoterapií. IgG se naváže na alergen a zamezí tak jeho kontaktu s IgE na žírných buňkách a uvolnění histaminu a jiných mediátorů. Alergen obalený protilátkami IgG nemůže být navázán na IgE na antigen prezentujících buňkách, což by vedlo ke spuštění Th2 prozánětlivé odpovědi.

Tyto poznatky se opírají o studie zaměřené na biopsie nosní sliznice u pacientů s alergií na pyly trav užívající imunoterapii. V porovnání s pacienty na placebu se příznaky u AIT skupiny vyskytovaly v menší míře, potřeba medikace pro akutní obtíže se také snížila (Walker, 2001). S těmito výsledky koreloval nález eosinofilů ve sliznici; nález eosinofilních granulocytů byl u pacientů po AIT signifikantně menší (Wilson, 2001). Zároveň došlo při terapii AIT ke zvýšené expresi IL‑10 a TGF‑β ve sliznici nosu (Nouri‑Aria, 2004; Pilette, 2007).

Výše zmíněné patofyziologické mechanismy jsou podkladem pro léčbu alergických obtíží horních cest dýchacích pomocí imunoterapie. Je však imunoterapie účinná i pro pacienty trpící alergickým astmatem? Profesor Johann Christian Virchow z Universitätsmedizin Rostock (Rostock, Německo) představil jeden ze způsobů ovlivnění bronchiálního astmatu pomocí AIT. Vysoké procento astmatiků je vnímavé k roztočům, a naopak u lidí senzitivních k roztočům se ve vysokém procentu (> 85 %) rozvine astma. Alergie na roztoče je málokdy léčena AIT, ta je totiž obecně indikována u monosenzitizací, což alergie na roztoče většinou nebývá. Toto dogma bylo již však překonáno.

Společnost ALK vyvinula první sublingvální tabletu s obsahem alergenů dvou nejčastějších roztočů (ACARIZAX SQ HDM SLIT) podílejících se na alergii (Dermatophagoides pteronyssinus a Dermatophagoides farinae). Studie probíhající na 604 pacientech s alergickou rinitidou a astmatem senzibilizovaných k roztočům sledovala vliv SQ HDM SLIT na snížení potřeby inhalačních kortikosteroidů (IKS). U léčené skupiny došlo ke 42% snížení dávky IKS po čtyřiceti týdnech léčby (Mosbech, 2014). Další studie se zaměřila na čas do první středně těžké nebo vážné exacerbace po dobu užívání SLIT a snižování IKS, která následovala po sedmi‑ až dvanáctiměsíční stabilní terapii IKS a SQ HDM SLIT. Dvě třetiny pacientů měly kromě prokázané alergie na roztoče i jiné alergie (pyly stromů, trav, koně, psy, kočky atd.). Výsledky studie (MITRA) ukázaly nižší pravděpodobnost středně těžké nebo těžké exacerbace při snižování dávek IKS u pacientů užívajících SQ HDM SLIT v porovnání se skupinou užívající placebo (Virchow, 2016). Nejčastějším nežádoucím účinkem při užívání SLIT byly lokální reakce v dutině ústní a krku, žádné závažné reakce nebyly pozorovány.

Henrik Jacobi, viceprezident firmy ALK (Kodaň, Dánsko), ukázal, že imunoterapii lze využít i v sekundární prevenci astmatu. Studie GAP (Grazax Asthma Prevention), která do této doby nebyla publikována, si dala za primární cíl zjistit, zda AIT dokáže prodloužit čas do nástupu astmatu u dětí s alergickou rinitidou. Účastnilo se celkem 608 dětí ve věku od pěti do dvanácti let s alergickou rinitidou ve spojitosti se senzibilizací pyly trav a bez jakékoli anamnézy astmatu, pískotů nebo užívání astmatické medikace za dva roky předcházející studii. Po randomizaci děti v léčené skupině dostávaly přípravek GRAZAX SQ (alergenový extrakt z bojínku lučního) po dobu tří let a dále byly po dva roky sledovány. Kromě času do diagnózy astmatu byly sledovány astmatické symptomy, potřeba antiastmatické medikace, skóre VAS rinokonjunktivitidy a imunologické parametry včetně protilátek IgE a IgG proti bojínku lučnímu.

Data plynoucí ze studie sice neprokázala prodloužení doby nástupu astmatu při a po užívání alergenového extraktu, nicméně byla prokázána jeho účinnost v zabránění rozvoje astmatických symptomů. Alergenový extrakt účinně předcházel astmatickým příznakům nejen v pylové sezóně, ale i v zimním období. Tento efekt je výraznější s dobou užívání a je zachován i po vysazení, jak bylo pozorováno v průběhu dvouletého sledování po ukončení terapie. Děti užívající extrakt z bojínku měly až o třicet procent méně příznaků alergické rinokonjunktivitidy než děti užívající placebo, tento trend byl pozorován i ve dvou letech po vysazení terapie. Těmto klinickým pozorováním odpovídaly i laboratorní imunologické nálezy. Skupina dětí užívajících alergenový extrakt měla nižší specifické IgE protilátky proti bojínku, nižší celkové IgE a vyšší specifické IgG₄ proti bojínku.

Shrnutí poznatků plynoucích ze studií poslední doby přednesl profesor Eric D. Bateman z University of Cape Town (Kapské Město, Jihoafrická republika). Jaká plynou doporučení z rozsáhlých studií, které nám byly předloženy? Terapie astmatu od roku 1972, kdy byly na trh uvedeny inhalační kortikosteroidy, prošla mnohými modifikacemi. Ruku v ruce s poznáním patofyziologie se měnilo i spektrum celosvětově užívaných léčiv, přičemž každé z nich má své místo v doporučených postupech národních a nadnárodních společností. AIT prozatím nemá v uznávaných guidelines oporu (GINA 2015, British TS [SIGN] 2014). Problém tkví v malém počtu studií, o které lze doporučení opřít. Mnoho z těch, které se tématem AIT v terapii astmatu zabývají, není vhodně koncipováno. Studie prezentované na sympoziu však mají potenciál prokázat efektivnost AIT v terapii a prevenci astmatu. Tablety SQ HDM SLIT již jsou v Evropě schváleny k užití v indikaci alergického astmatu vyvolaného roztoči, které není dobře kompenzované IKS a je spojeno s mírnou až vážnou alergickou rinitidou. Je tedy otázkou, kdy se tablety SLIT do doporučených postupů GINA dostanou.

Terapie asthma bronchiale se každým rokem rozrůstá o mnoho léků. Většina z nich je však zaměřena na terciární prevenci propuknutí příznaků. AIT, jak se zdá z dat předložených studií, by mohla být indikována i v rámci sekundární a primární prevence, jak se ukázalo ve studii GAP a MAPS. MAPS (Mite allergy prevention study) zjišťovala vliv podávání SQ HDM SLIT u vysoce rizikových nesenzibilizovaných dětí (6–18 měsíců věku) na rozvoj alergie. Ač nebyl zjištěn efekt na rozvoj alergie na roztoče, u dětí užívající AIT byl signifikantně nižší výskyt jakékoli alergie (Zolkipli, 2015). Jisté je, že další pozorování a výzkum jsou nutné. Nicméně se zdá, že AIT bude o své právoplatné místo ve světě terapie asthma bronchiale bojovat nadále s vervou.

Zdroj: