ADA odpovídala na otázky staré jako inzulin sám

Tak jako na jiných diabetologických fórech i na výročním zasedání ADA ve Filadelfii se řada mluvčích snažila v úvodu svých sdělení nějak přesvědčivě zdůraznit, jakou zátěž diabetes pro jednotlivé pacienty i zdravotnické systémy znamená. S touto nemocí žije 25 milionů Američanů, celosvětově pak postihuje 285 milionů lidí. Projekce ukazují, že do roku 2030 by to mělo být již 440 milionů. V této souvislosti řečníci často používali příměr „vlna tsunami“. I při slavnostní zahajovací přednášce si prezident ADA profesor Vivian Fonseca pomohl přirovnáním k přírodní katastrofě, konkrétněji hurikánu Katrina, jejž sám zažil. Hovořil velmi přesvědčivě, ostatně také proto, že působí v New Orleansu. Nejčastěji však padalo slovo epidemie. Toto pojetí zpochybnil profesor Knut Borch‑Johnsen z Dánska, letošní laureát ceny Kelly West, již ADA udílí za přínos v epidemiologii diabetu. Podle něj by vývoj v diabetologii měl být chápán spíše jako dosud opomíjený důvod k oslavě. „Termín ‚epidemie‘ evokuje neúspěch, selhání medicíny, což je velmi zavádějící. Ano, množství diabetiků se zvyšuje. To je však dáno z velké části demografickými faktory – populace se zvětšuje a především stárne. Více lidí žije dost dlouho na to, aby se u nich diabetes, stejně jako další chronické choroby, rozvinul – což samo o sobě není špatně. Za stoupajícím množstvím diabetiků stojí však i lepší péče o ně. Mortalita spojená s diabetem klesá a rovněž se snižuje riziko, že se objeví komplikace. Průměrná délka života s diabetem se zvýšila od roku 1950 o dekádu. Diabetes je jedna z mála nemocí, u které můžeme dokumentovat takový jednoznačný úspěch. Máme co slavit,“ řekl.

Stejně tak podle něj není přesné tvrzení, že incidence diabetu trvale narůstá. „To platí jen někde, respektive jen pro určité subpopulace, například v USA pro hispánskou a afroamerickou menšinu. V Dánsku vidíme, že od roku 2004 incidence mírně klesá, ve Velké Británii je od roku 2003 setrvalá,“ upozornil prof. Borch‑Johnsen na některé pozitivní trendy.

Návrat k Fredericku Bantingovi

Nápadně často také na kongresu zaznívalo slovo nezávislost, jež se ve Filadelfii skloňuje na každém kroku. Právě tady byla v roce 1776 podepsána deklarace, jíž se třináct amerických kolonií oddělilo od Velké Británie. Na zasedání ADA se o nezávislosti mluvilo především v kontextu diabetologie jako oboru, který umožňuje pacientům žít takový život, jaký chtějí. Mohlo jít o sofistikované technologie k selfmonitoringu, stále pokračující úsilí o vytvoření umělého pankreatu – tedy systému, který bezpečně a kontinuálně na základě aktuální glykémie dodává organismu potřebnou dávku inzulinu, anebo nové farmakoterapeutické možnosti, dovolující ještě více prohloubit individualizaci léčby. Nezávislost ale také souvisí s tím, jak silné mají lékař či pacient obavy z nežádoucích účinků terapie. V tomto aspektu kongresu dominovala studie ORIGIN, která na rozsáhlém souboru pacientů hodnotila dlouhodobé podávání inzulinu glargin. Její výsledky souběžně s kongresem ADA vyšly v časopisu New England Journal of Medicine.

Jedním z jejích hlavních závěrů je, že tento lék je neutrální z hlediska dopadu na kardiovaskulární parametry a incidenci zhoubných nádorů. „V podstatě jsme testovali otázku, již vznesl už v roce 1925 objevitel inzulinu Frederick Banting. Po devadesát let zde panovala nejistota, zda je inzulin z dlouhodobého hlediska bezpečný či zda není lépe se mu vyhnout, dokud to není nezbytné,“ řekl hlavní investigátor studie prof. Hertzel C. Gerstein z McMaster University v kanadském Ontariu. Jde o dosud největší studii svého druhu. Propojila 573 center ze 40 zemí. Bylo do ní zařazeno 12 537 pacientů s vysokým kardiovaskulárním rizikem a buď časným diabetem, nebo prediabetem. Kromě velikosti souboru je tato studie unikátní i délkou sledování – její medián byl 6,2 roku.

Polovina pacientů zde byla randomizovaně určena k léčbě inzulinem glargin, který byl titrován s cílem dosáhnout glykémie nalačno pod 5,3 mmol/l. Druhá polovina pacientů byla léčena standardně podle platných doporučení – to znamená, že inzulin dostala, až když selhala léčba dvěma perorálními antidiabetiky. V takovém případě pak nebyl nasazován inzulin glargin (na konci studie bylo inzulinem léčeno jen 11 % nemocných v kontrolní větvi).

Kardiovaskulární parametry sledovaly dva primární cílové ukazatele – první se skládal ze smrti z kardiovaskulárních příčin, nefatálního infarktu myokardu a nefatální cévní mozkové příhody. Druhý zahrnoval navíc ještě nutnost revaskulariace a hospitalizaci pro srdeční selhání. Smrt z jakékoli příčiny byla mezi sekundárními cílovými ukazateli.

Zaplněná bílá místa na diabetologické mapě

Díky svému designu studie ORIGIN zaplnila bílé místo dané mimo jiné i tím, že velké studie dosud nehodnotily inzulin jako lék první volby. Byli také do nich zařazováni nemocní s již delší dobu probíhajícím diabetem. Například ve studii ACCORD to bylo průměrně deset let, ve studii ADVANCE osm let. Ve studii ORIGIN byla průměrná doba od diagnózy diabetu podstatně nižší – pět let, 760 pacientů bylo diagnostikováno v době vstupu do studie, 5 052 nemocných nebylo dosud farmakologicky léčeno. „Získali jsme tak mimo jiné relevantní data o efektu inzulinu v časné fázi onemocnění, tedy tam, kde dosud nebývá rutinně používán,“ řekl prof. Gerstein.

Hlavním závěrem studie je, že dlouhodobé podávání inzulinu glargin je bezpečné. „Naším prvním hlavním zjištěním je, že vliv inzulinu na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu nádorů je čistě a jasně neutrální,“ řekl prof. Gerstein. Podobný výsledek byl dosažen, i pokud jde o onkologické riziko – incidence zhoubných nádorů a mortalita s nimi spojená byla v obou větvích stejná.

Studie také ukázala, že v režimu aplikace bazálního inzulinu jednou denně lze udržet dobrou kontrolu diabetu po celé sledované období. Medián hodnoty glykovaného hemoglobinu byl 6,2 % ve větvi s inzulinem glargin a 6,5 % ve skupině pacientů se standardní péčí. „U pacientů léčených inzulinem glarginem se tato hodnota dokonce s časem mírně zlepšila, což také není obvyklé,“ upozornil prof. Gerstein. V celém souboru bylo při randomizaci 1 456 pacientů, kteří diagnostická kritéria diabetu 2. typu nesplňovali, měli však zvýšenou glukózu nalačno (impaired fasting glucose – IFG) nebo narušenou glukózovou toleranci (impaired glucose tolerance – IGT). V této kohortě vedlo nasazení inzulinu k oddálení progrese prediabetu do diabetu. Pravděpodobnost, že se u pacientů s IFG nebo IGT rozvine diabetes 2. typu, byla během šestiletého sledování ve větvi s inzulinem glargin nižší o 28 % (p = 0,006). „Věříme, že na tomto efektu se podílí skutečnost, že časné přidání inzulinu dává beta‑buňkám pankreatu určitý odpočinkový čas a ty pak mohou fungovat déle,“ řekl H. C. Gerstein.

V tomto případě šlo vlastně o dvě studie na jednom velkém souboru pacientů. Kromě dělení do skupiny s inzulinem glarginem a standardní péčí ještě proběhla randomizace na polovinu, která dostávala omega‑3 polynenasycené mastné kyseliny (PUFA) v dávce 1 gram denně, a polovinu, jež užívala placebo. V tomto sledování byla hlavním cílovým ukazatelem smrt z kardiovaskulárních příčin. „Šlo o první studii zaměřenou na potenciální kardiovaskulární benefit podávání těchto látek u pacientů s diabetem a prediabetem. Užívání PUFA nemělo žádný vliv. Neviděli jsme ani negativní, ani pozitivní účinek,“ shrnula tuto část studie Jackie Boschová, rovněž z Mc‑ Master University.

V souvislosti s léčbou inzulinem se sledují především dva hlavní nežádoucí účinky – výskyt hypoglykémie a váhový přírůstek. Ve studii ORIGIN jakoukoli hypoglykémii zaznamenalo 57 % pacientů léčených inzulinem glargin a 25 % ve větvi se standardní péčí. „Sem byl zařazen v podstatě každý pacient, jenž řekl: ‚Já si myslím, že jsem něco jako hypoglykémii měl.‘ Tyto údaje můžeme interpretovat i tak, že 37 % nemocných během šesti let léčby inzulinem glarginen nezaznamenalo žádnou hypoglykémii a že se 58 % pacientů během sledování nesetkalo s potvrzenou nezávažnou symptomatickou hypoglykémií,“ uvedl prof. Gerstein.

Alespoň jednu závažnou hypoglykémii prodělalo šest procent pacientů ze skupiny léčené inzulinem glargin a dvě procenta z větve kontrolní. „I toto číslo je nutné vztáhnout k tomu, jak dlouho byli pacienti sledováni – u inzulinu glargin byla četnost výskytu 0,01 příhody na pacienta a rok léčby, u standardní péče 0,003. Tomu odpovídá i poměrně vysoká adherence k léčbě – po pěti letech setrvalo u terapie inzulinem glargin 85 % nemocných,“ upozornil prof. Gerstein.

Ani váhový přírůstek nepředstavoval závažný problém – u inzulinu glargin byl průměrně 1,6 kg. „Nyní víme, jaká jsou dlouhodobá rizika takové léčby – a víme, že jsou nízká. Při dlouhodobém podávání inzulinu se nemusíme bát nějakých dosud neobjevených nežádoucích účinků,“ shrnul prof. Gerstein. Studie bude pokračovat pro názvem ORIGINALE (ORIGIN And Legacy Effects). Půjde však už o pasivní, neintervenční sledování.

Dopad studie ORIGIN na praxi do značné míry záleží na národních zvyklostech. „Přiznávám, že na můj osobní přístup to velký vliv mít nebude – inzulin mnoha svým pacientům dávám hned od začátku již nyní. Výsledky studie pro mě ale budou pomocí při komunikaci s nemocnými o bezpečnosti dlouhodobé léčby inzulinem. Máme se o co opřít, inzulin glargin je nyní lékem, který v diabetologii má nejvíce dat,“ uzavřel prof. Gerstein.

Uklidnění strachu z onkologického rizika

Podle studie ORIGIN podávání inzulinu glargin nezvyšuje riziko onkologického onemocnění – a to ani pokud jde o smrt z důvodu zhoubného nádoru, incidenci jakéhokoli zhoubného nádoru či incidenci několika předem specifikovaných karcinomů. Tyto výsledky rezonovaly s další částí programu kongresu ADA, která se zaměřila na souvislost mezi diabetem a onkologickou zátěží.

V roce 2009 byla v časopisu Diabetologia publikována série prací, které naznačovaly možnou spojitost mezi incidencí nádorových onemocnění a inzulinovými analogy, jako je inzulin glargin. Následovala poměrně bouřlivá diskuse, zda by se tyto poznatky neměly zobrazit do SPC přípravku. Zmíněným studiím byly následně vytýkány četné metodologické nedostatky jako nezohlednění jiných rizikových faktorů (kouření, obezity, onkologických onemocnění v rodinné anamnéze) či krátká doba sledování. Regulační úřady FDA a EMA se těmito podněty zabývaly a řízení skončilo závěrem, že k žádné úpravě není důvod. Určitá „pachuť“ však přesto zůstala. Na letošním zasedání ADA bylo prezentováno hned několik velkých prací, které by tyto pochybnosti měly ukončit definitivně.

První z nich byla Northerm European Database Study, která pracovala s údaji o bezmála 450 000 lidí s diabetem. Průměrná doba sledování byla 3,1 roku u inzulinu glargin a 3,5 roku pro jiné inzuliny. „Ani na tak obrovském souboru dat nebyl zde žádný rozdíl v riziku mezi glarginem a jinými inzuliny, a to v ani v jedné z předdefinových hypotéz této studie,“ řekl hlavní investigátor prof. Peter Boyle, prezident International Prevention Research Institute ve francouzském Lyonu. Další práce byla založena na analýze dat 115 000 pacientů léčených v USA v systému Kaiser Pernamente. I zde je závěrem, že není možné identifikovat žádné zvýšení rizika zhoubného nádoru u inzulinu glargin ve srovnání s jinými inzuliny. Se stejným výsledkem skončila třetí taková velká analýza – U. S. Database Study. Ta použila databázi MedAssurant, kde bylo podchyceno 43 306 pacientů léčených inzulinem glargin a 9 147 léčených NPH. „Tato robustní analýza kvalitních dat ukazuje, že není žádná asociace mezi zvýšeným onkologickým rizikem a léčbou inzulinem glargin,“ uvedl prof. John Buse, bývalý prezident ADA.

Zdroj: Medical Tribune