ADA 2014: Jak neprohrát bitvu s diabetem?

Výroční kongresy Americké diabetologické asociace (ADA) jsou odborné akce se skutečně dlouholetou tradicí. Letos byla do záhlaví tohoto významného a velkého kongresu vypsána řadová číslovka 74. Nejen americké odborníky na diabetes tentokrát hostilo severokalifornské San Francisco, proslulé především mostem Golden Gate Bridge, pevností Alcatraz nebo nejklikatějšími strmými uličkami na světě.

Jedním z hlavních témat letošního kongresu ADA byl diabetes jako dramaticky rostoucí zdravotní, sociální a ekonomická hrozba. A ze slov Marjorie Cypressové, prezidentky ADA pro oblast zdravotní péče a vzdělávání, vyplývá, že Amerika skutečně bije na poplach, protože boj s diabetem prohrává a epidemie diabetu ji finančně ruinuje již dnes: v roce 2012 stála léčba diabetu 245 miliard dolarů, což je o 41 % více než v roce 2007. Daří se sice snižovat počty diabetiků, kteří o své nemoci nevědí, ale roste množství obézních, což má přímý dopad na nárůst incidence diabetu. Pokud se nepodaří současný trend zvrátit, bude mít v roce 2050 diabetes jedna pětina až jedna třetina Američanů. A to může být podle Cypressové problém. Jednak je velmi obtížné dosáhnout toho, aby pacienti změnili svůj životní styl a zhubli, a jednak se USA potýkají s dostupností zdravotní péče: nemají dostatek praktických lékařů a endokrinologů. Řešením může být vytvoření sítě kooperujících profesionálů, zahrnující kromě lékařů také certifikované edukátory, zdravotní sestry, asistenty lékařů či farmaceuty, kteří by byli schopni dohlížet na pacienty, upravovat určitou část léčby a poskytovat soustavnou edukaci a poradenství. Dr. Katie Weingerová (Harvard Medical School) ve své přednášce zdůraznila hlavní cíle péče o pacienty s diabetem: udržet zdraví a kvalitu života nemocných, minimalizovat riziko rozvoje komplikací a udržet náklady na léčbu na přijatelné úrovni. „Nejúčinněji lze těchto cílů dosáhnout individualizovanou edukací, která povede ke zlepšení sebepéče. Studie opakovaně potvrdily, že edukace spojená s nácvikem dovedností je nejefektivnější cesta, jak zlepšit management diabetu,“ řekla Weingerová.

Patnáctileté sledování ukázalo, jak nejúčinněji oddálit vznik diabetu

V roce 2002 byla ukončena šestiletá studie DPP (Diabetes Prevention Program), která sledovala vliv různých intervencí na glykémii a kardiovaskulární riziko u více než tří tisíc osob s nadváhou a poruchou glukózové tolerance nebo s prediabetem. Účastníci studie byli randomizovaně rozděleni do tří skupin. Osoby v první skupině podstoupily intenzivní změnu životního stylu doplněnou o nízkotukovou dietu s cílem dosáhnout redukce hmotnosti o 7 % a o intenzivní fyzickou aktivitu. V druhé skupině dostali pacienti metformin a standardní poradenství o dietě a cvičení a ve třetí skupině bylo testováno standardní poradenství doplněné místo meforminem placebem. Výsledky studie DPP ukázaly, že nejúčinnější intervencí v prevenci diabetu byla intenzivní změna životního stylu a cvičení, jež snížila riziko diabetu o 58 %, a léčba metforminem – ta snížila riziko o 31 %. Na DPP navázala studie DPPOS (Diabetes Prevention Program Outcomes Study), sledující tytéž pacienty až do roku 2013. Její výsledky na ADA představil prof. David M. Nathan z Harvard Medical School. „Jde o dosud nejdelší studii v populaci osob s prediabetem. Tyto osoby jsou sledovány od samého začátku rozvoje diabetu, což činí ze studie DPPOS unikátní výzkumný projekt,“ zdůraznil Nathan. V zásadě se ukázalo, že výrazná změna životního stylu s cvičením a léčba metforminem mají pozitivní účinky na oddálení diabetu ještě řadu let od intervence, nicméně nesnižují riziko rozvoje mikrovaskulárních komplikací ve srovnání s kontrolní skupinou. Na druhou stranu osoby, u nichž nedošlo k rozvoji diabetu, měly bez ohledu na typ léčby o 28 % nižší výskyt mikrovaskulárních komplikací ve srovnání s těmi, u nichž k rozvoji diabetu nakonec došlo. To podle Nathana poukazuje na důležitost léčebných intervencí ve fázi prediabetu. Fyzická aktivita (a v menší míře též metformin) ovlivnila i kardiovaskulární rizikové faktory, především vysoký krevní tlak. Studie DPP/DPPOS jsou současně největšími a nejdelšími studiemi sledujícími účinky metforminu. Potvrdily jeho bezpečnost a snášenlivost. V současnosti probíhají snahy o to, aby studie mohla pokračovat dalších deset let. Taková extenze by umožnila přesněji popsat chování diabetu v jednotlivých časových periodách nebo zachytit, kdy a jak poprvé vznikají komplikace diabetu.

Klinický program EDITION s inzulinem glargin U300 byl úspěšný: ve všech klinických studiích III. fáze bylo dosaženo primárního cíle

Rozsáhlý klinický program EDITION (Sanofi) je zaměřen na hodnocení bezpečnosti a účinnosti nové formy inzulinu glargin v koncentraci 300 U/ml (dále jen U300). V San Franciscu byly představeny kompletní výsledky studie EDITION III u pacientů s diabetem 2. typu dosud léčených perorálními antidiabetiky, EDITION IV u pacientů s diabetem 1. typu a metaanalýza studií EDITION I, II a III realizovaných u pacientů s diabetem 2. typu. Přehled novinek završila prezentace tříměsíční podstudie EDITION I a II hodnotící časovou flexibilitu podání U300 ve vztahu k účinnosti a představení výsledků studie EDITION I a II po roce léčby.

U300 je nová forma bazálního inzulinu glargin s trojnásobnou koncentrací, s menším objemem (jen 1/3) a menším povrchem subkutánního depa po aplikaci, než má glargin o koncentraci 100 U/ml. Vyznačuje se plošším a delším farmakokinetickým a farmakodynamickým profilem účinku ve srovnání s inzulinem glargin 100 U/ml. Nízké riziko hypoglykémií včetně těch nočních je ceněnou vlastností moderní antidiabetické léčby, protože hypoglykémie limitují snahu o dosažení těsné kompenzace, navíc zhoršují compliance pacientů a významně také kvalitu jejich života. U300 není zatím nikde na světě registrován pro běžné klinické použití, na kongresu ADA však již byl zveřejněn zamýšlený obchodní název Toujeo. Nejblíže k U300 mají podle všeho Evropané: „Přípravek Toujeo byl právě přijat k hodnocení evropskou lékovou agenturou EMA,“ prozradil Pierre Chancel, senior viceprezident Global Diabetes Division společnosti Sanofi. Výsledky studie EDITION III ukázaly, že U300 dosáhl u inzulin‑naivních pacientů s diabetem 2. typu nedostatečně kompenzovaných perorálními antidiabetiky srovnatelné kompenzace glykémie jako v praxi běžně používaný inzulin glargin 100 U/ml (Lantus; dále též inzulin glargin‑100). Studie EDITION III tak dosáhla primárního endpointu. Současně byl zjištěn signifikantně nižší výskyt nočních hypoglykemických epizod (o 24 % během šestiměsíčního období). Numericky méně pacientů pak zaznamenalo výskyt noční hypoglykémie nebo závažné noční hypoglykémie od devátého týdne léčby do šestého měsíce léčby. Nižší výskyt nočních hypoglykémií při léčbě U300 ve srovnání s inzulinem glargin‑100 byl popsán již během prvních osmi týdnů léčby. Ve studii EDITION III byl současně potvrzen menší přírůstek hmotnosti u osob léčených U300 ve srovnání s inzulinem glargin‑100. Celkový výskyt hypoglykémií byl ve studii EDITION III nižší než u studií EDITION I a II, což autoři vysvětlují tím, že zahrnovala pacienty s kratším trváním diabetu, kteří předtím neužívali inzulin a během studie nebyli léčeni deriváty sulfonylurey. Studie EDITION III randomizovala 878 pacientů s diabetem 2. typu buď k U300, nebo k inzulinu glargin‑100. Pacientům, jejichž hodnoty glykovaného hemoglobinu se pohybovaly mezi 7–11 % dle DCCT, byla ponechána jejich původní perorální léčba kromě derivátů sulfonylurey a glinidů. Startovací dávka inzulinu činila 0,2 U/kg, dále byl inzulin titrován tak, aby pacienti dosáhli při selfmonitoringu cílových hodnot lačné glykémie 4,4–5,6 mmol/l. U pacientů léčených U300 bylo po šesti měsících zaznamenáno srovnatelné snížení glykovaného hemoglobinu jako u pacientů léčených inzulinem glargin‑100. Během šestiměsíční léčebné periody byla incidence všech nočních hypoglykemických epizod nižší u osob léčených U300 ve srovnání s osobami léčenými inzulinem glargin‑100 (RR = 0,76; 95% CI 0,59–0,99), v titrační fázi studie (během prvních 8 týdnů terapie) bylo riziko noční hypoglykémie sníženo o 26 % při léčbě U300 ve srovnání s inzulinem glargin‑100 (RR = 0,74; 95% CI 0,48–1,13). Také se prokázalo 25% snížení rizika všech hypoglykémií (vyjádřeno jako počet příhod na jednoho pacienta a rok léčby) kdykoli během dne nebo v noci v průběhu celého šestiměsíčního sledování u skupiny léčené U300 ve srovnání s inzulinem glargin‑100 (RR = 0,75; 95% CI 0,57–0,99). Nežádoucí účinky byly v obou skupinách srovnatelné.

Metaanalýza studií EDITION I, II a III: inzulin glargin U300 snížil riziko nočních hypoglykémií o 31 % ve srovnání s inzulinem glargin 100 U/ml

Tato analýza zahrnovala různé populace pacientů s diabetem 2. typu v počtu téměř 2 500 osob. Ukázalo se, že riziko nočních hypoglykémií (vyjádřeno jako počet příhod na pacienta a rok léčby) bylo při šestiměsíční léčbě U300 sníženo o 31 % ve srovnání s inzulinem glargin‑100 (RR = 0,69; 95% CI 0,57–0,84; p = 0,0002). Také se potvrdilo signifikantní snížení rizika (vyjádřené jako počet příhod na pacienta a rok léčby) všech hypoglykémií v jakoukoli denní dobu o 14 % (RR = 0,86; 95% CI 0,77–0,97; p = 0,0116).

Pacientů s diabetem 1. typu se týkala studie EDITION IV, která zahrnovala celkem 549 osob. I v této studii se potvrdilo, že U300 je non‑inferiorní k inzulinu glargin‑100, co se týká kontroly glykémie v šestiměsíčním sledovacím období (průměrná změna HbA1c –0,40 /0,05/ a –0,44 /0,05/; rozdíl 0,04 % /95% CI –0,10–0,19/). V této studii byli pacienti randomizováni 1 : 1 : 1 : 1 k léčbě U300 1× denně nebo k léčbě inzulinem glargin‑100 podané ráno nebo večer při zachování bolusových dávek inzulinu. Výskyt potvrzených nebo závažných hypoglykémií kdykoli během dne nebo v noci byl srovnatelný u obou inzulinů, potvrdilo se však snížení rizika nočních hypoglykémií (vyjádřeno jako počet příhod na pacienta a rok léčby) během prvních osmi týdnů léčby o 31 % u pacientů léčených U300 ve srovnání s inzulinem glargin‑100 (7,8 % vs. 11,2 %; RR = 0,69; 95% CI 0,53–0,91). Zajímavé výsledky přinesla i podstudie EDITION I a II, provedená u pacientů s diabetem 2. typu. Potvrdila, že účinnost U300 není podmíněna dodržením fixní doby podání, což je velmi praktické pro každodenní život pacienta. Injekce lze aplikovat až o tři hodiny později (nebo o tři hodiny dříve), a to i dvakrát za týden, a účinnost U300 na glykémii zůstane přitom srovnatelná s režimem, v němž je dodržována vždy stejná doba podání. Neprokázalo se, že by variabilní podání U300 bylo spojeno s vyšším výskytem hypoglykémií.

Fixní kombinace: nový způsob, jak účinně intenzifikovat léčbu diabetu 2. typu

Laboratoře Sanofi se chystají obohatit portfolio moderní antidiabetické léčby nejen o efektivní a bezpečnější formu inzulinu glargin U300, ale také o fixní kombinaci lixisenatidu s inzulinem glargin. Připomeňme, že glargin je na trhu od roku 2000 a je považován za referenční bazální inzulin, zatímco lixisenatid (Lyxumia) je nový, od letošního roku u nás pro pacienty dostupný prandiální analog GLP‑1 receptoru. „Podáním bazálního inzulinu lze ovlivnit glykémii nalačno a noční glykémii, u 50–60 procent pacientů tak lze dosáhnout kontroly glykémie. Následná intenzifikace bazálního režimu podáním prandiálních dávek inzulinu ale významně zvyšuje množství denních aplikací inzulinu, zvyšuje riziko hypoglykémií a vede k nárůstu hmotnosti pacienta,“ popsal negativa intenzifikované léčby inzulinem prof. Julio Rosenstock (Dallas Diabetes and Endocrine Center) ve své přednášce o výsledcích studie, v níž byla srovnávána nová fixní kombinace lixisenatidu s inzulinem glargin (LixiLan; dále též kombinace L‑G) proti inzulinu glargin samotnému u pacientů s diabetem 2. typu nedostatečně kompenzovaných metforminem. „Zdá se, že kombinace analoga GLP‑1 receptoru s bazálním inzulinem významně ovlivňuje kontrolu glykémie bez nežádoucích účinků v podobě hypoglykémie a nárůstu hmotnosti. Volba tzv. prandiálního analoga GLP‑1 receptoru je vhodnou volbou, protože má lepší a lépe predikovatelný komplementární účinek k působení bazálního inzulinu. Ovlivňuje totiž především glykémii po jídle,“ pokračoval Rosenstock. Ve studii byla sledována bezpečnost a účinnost kombinace L‑G u pacientů s diabetem 2. typu, jejichž glykovaný hemoglobin se pohyboval v rozmezí 7–10 % dle DCCT. Více než 320 pacientů, dosud neléčených inzulinem, bylo randomizováno do dvou skupin, z nichž jedna užívala inzulin glargin v kombinaci s metforminem a druhá kombinace L‑G spolu s metforminem. Obě skupiny byly sledovány po dobu 24 týdnů. Iniciální dávka fixní kombinace L‑G v předplněném peru činila 10 jednotek inzulinu a 5 mikrogramů lixisenatidu, maximum bylo 60 jednotek inzulinu a 30 mikrogramů lixisenatidu. Cíl léčby výzkumníci stanovili jako dosažení glykémie nalačno v rozmezí 80–100 mg/dl (4,4–5,5 mmol/l).

Primárním cílem studie byly změny glykovaného hemoglobinu a sekundárními cíli například hodnoty postprandiální glykémie dvě hodiny po standardizovaném jídle a její exkurze, hodnoty glykémie získané sedmibodovým selfmonitoringem, změny glykémie nalačno, změny hmotnosti či aplikované dávky inzulinu. Z pohledu bezpečnosti byl hodnocen výskyt symptomatických hypoglykémií, nežádoucí účinky a závažné nežádoucí účinky, především gastrointestinální (nauzea, zvracení). Studii dokončilo 93 % osob ze skupiny léčené kombinací L‑G a 98 % pacientů z kontrolní skupiny. Jak shrnul přednášející, léčba titrovanou kombinací L‑G v kombinaci s metforminem vedla ke snížení glykovaného hemoglobinu z počáteční hodnoty 8,1 % na 6,3 % a ke snížení hmotnosti až o 1 kg. Celkem 84 % pacientů dosáhlo hodnot glykovaného hemoglobinu pod 7 % dle DCCT (64 % tohoto cíle dosáhlo bez dokumentované hypoglykémie, 56 % bez přírůstku hmotnosti a 46 % bez zvýšení hmotnosti a bez přítomnosti dokumentované hypoglykémie). Pokles hodnot glykémie nalačno byl v obou skupinách srovnatelný, stejně jako křivka sedmibodového selfmonitoringu glykémie za období 24 týdnů. Lixisenatid nicméně odvedl dobře svou práci coby prandiální analog GLP‑1 receptoru, ve skupině léčené fixní kombinací L‑G tak bylo možné pozorovat statisticky významný pokles postprandiální glykémie ve srovnání s kontrolní skupinou.

„Nauzea a zvracení byly při léčbě kombinací L‑G méně častým nežádoucím účinkem ve srovnání s výskytem, který se celkově udává u léků ze třídy analog GLP‑1 receptoru,“ poznamenal Rosenstock. Incidence symptomatické hypoglykémie byla ve studii též nízká a srovnatelná v obou skupinách. Z výsledků studie vyplývá, že terapie kombinací L‑G vedla k robustnímu poklesu glykovaného hemoglobinu bez zvýšení rizika hypoglykémie. Současně se podařilo dosáhnout snížení hmotnosti o jeden kilogram, zatímco v kontrolní skupině byl zaznamenán mírný nárůst, průměrně o 0,39 kg.

Zdroj: Medical Tribune