Výzkum, marketing nebo korupce?

Širší diskuse kolem racionalizace využití zdrojů ve zdravotnictví a akcentace medicíny založené na důkazech, která v poslední době nabrala na intenzitě především v souvislosti se vstupem inovativních technologií na český trh a s úsporným kursem vlády, se nevyhnula ani tématu poregistračních studií léčivých přípravků a medicínských technologií, někdy také označovaných jako postmarketingové sledování (PMS). Někdy však může být obtížné rozpoznat skutečnou neintervenční studii fáze 4 od nekalé prodejní kampaně.

Poregistrační studií rozumíme výzkum, který monitoruje účinky medicínského prostředku (tj. léku, doplňku stravy, zdravotní pomůcky) v době, kdy je tento prostředek dostupný na trhu. Poregistrační studie je zpravidla realizována tak, že jejími respondenty jsou lékaři, kteří zadávají předepsaným způsobem do studie požadované údaje o pacientech užívajících příslušný prostředek v souladu s běžnou indikací. V kontextu těchto studií je tedy běžně používaný pojem „zkoušející“ zavádějící, neboť se nejedná o zkoušení v pravém slova smyslu, nýbrž spíše o sledování. Odhlédneme‑li od poněkud zavádějícího názvu, lze postmarketingové sledování chápat jako výzkum monitorující účinky zdravotnické intervence (léku, doplňku stravy, zdravotní pomůcky) na pacienty poté, co je tento prostředek již schválen pro využití v praxi a je dostupný na zdravotnickém trhu. Tento koncept je ve své podstatě oprávněný, neboť je doložen a obecně odbornou veřejností přijímán fakt, že reálná praxe se od podmínek klinických studií významně odlišuje z mnoha důvodů. Mezi hlavní lze uvést především selektivní výběr pacientů do klinických studií, reálná preskripční specifika v poregistrační praxi, podávání s jinými léky, širší rozptyl věku pacientů léčených v reálné praxi, laxnější přístup lékařů v porovnání s klinickými hodnoceními, nižší motivaci pacientů, a tím jejich nedostatečnou compliance, a další faktory.

Zákon č. 378/2007 Sb., o léku (řeší pouze lékovou oblast), pojímá neintervenční studii jako hodnocení, v jehož rámci se používají léčivé přípravky běžným způsobem a v souladu s podmínkami jejich registrace. Ustanovení § 3 odst. 7 uvedeného zákona dále vymezuje pojem neintervenční poregistrační studie bezpečnosti (NPSB), jíž se rozumí farmakoepidemiologická studie nebo klinické hodnocení prováděné v souladu s rozhodnutím o registraci a za účelem identifikace nebo kvantifikace bezpečnostního rizika ve vztahu k registrovanému léčivému přípravku. Blíže vymezuje pojmy a upravuje podmínky provádění pokyn SÚKL PhV‑3, který také stanovuje, že NPSB musí splňovat všechny následující podmínky:

\\ Cílem studie je identifikace nebo kvantifikace bezpečnostního rizika ve vztahu k registrovanému léčivému přípravku.

\\ Ve studii se používají pouze registrované léčivé přípravky.

\\ Podmínky používání léčivých přípravků ve studii jsou zcela v souladu s příslušnými současně platnými SPC. Případné změny SPC, či jiná regulační opatření týkající se bezpečného používání přípravků, se musejí ihned zohlednit i v prováděných studiích.

\\ Všechny léčivé přípravky užívané ve studii již musejí být uvedeny na trh v České republice a být dostupné v obvyklé distribuční síti.

\\ Léčivé přípravky jsou předepisovány a vydávány běžným způsobem, tj. předepsány lékařem a vydány na základě lékařského předpisu lékárníkem. V žádném případě nelze využít reklamní vzorky.

\\ Léčivé přípravky nesmějí být poskytovány zdarma či se slevou oproti jejich běžné dostupnosti na trhu. To se týká i výše doplatků pacientů v lékárně.

\\ Výběr pacientů nesmí být nijak předem ovlivněn a musí být ponechán výhradně na rozhodnutí lékaře v rámci běžné praxe. Lékař musí v průběhu studie respektovat výzkumný plán a schválené SPC.

\\ Odměna lékaři či zdravotnickému zařízení nesmí být motivující pro zařazení pacientů do studie, tj. může krýt maximálně administrativní a režijní náklady (včetně kompenzace pracovní doby zúčastněných pracovníků) spojené se sběrem dat a hlášením nežádoucích účinků. To se týká všech forem kompenzace, jak finančních, tak jiných.

\\ Pacient nepodstoupí žádné diagnostické či terapeutické výkony, které by byly motivovány pouze jeho zařazením do studie, a byly by tak provedeny „navíc“ oproti běžné lékařské a zdravotnické péči.

\\ Všechny diagnostické a terapeutické výkony, jež jsou prováděny na pacientech zařazených lékařem do studie, musejí být hrazeny pouze běžným způsobem, tj. bez podpory organizátora studie. Výjimkou jsou situace, kdy diagnostické výkony doporučené v SPC nejsou v běžné praxi dostatečně prováděny a tyto výkony mají význam pro sledování bezpečnosti léčby.

Farmakovigilancí se rozumí dohled nad léčivými přípravky směřující k zajištění bezpečnosti a co nejpříznivějšího poměru rizika a prospěšnosti léčivého přípravku. Farmakovigilance zahrnuje zejména shromažďování informací významných pro bezpečnost léčivého přípravku, včetně informací získaných prostřednictvím klinických hodnocení, jejich vyhodnocování a provádění příslušných opatření. Vhodně a odborně navržené poregistrační studie tedy významně přispívají k doplnění těchto poznatků především tam, kde se reálná praxe významně odlišuje od podmínek klinických hodnocení.

Neintervenční studie vs. nekalé obchodní praktiky

Je nesporným faktem, že právě studie prováděné ve fázi, kdy je již lék na trhu, mohou být zneužívány k preskripční motivaci lékařů. Tyto nekalé obchodní praktiky následně vedou k pokřivení rozhodovacích mechanismů při indikaci léčby a mohou zvýhodňovat zadavatele studie právě zvýšenou preskripcí vlastního hrazeného přípravku. Mělo by tedy být snahou regulačních autorit tyto nekalé aktivity rozpoznat a zamezit jim. Na druhé straně je plošný zákaz všech poregistračních sledování rovněž nežádoucí, neboť bychom tak přicházeli o cenný zdroj informací o účinnosti léku v reálných podmínkách klinické praxe a cenný zdroj poznatků k farmakovigilanci.

Jak tedy rozpoznat skutečnou studii od nekalé marketingové kampaně? Obecně lze uvést následující charakteristiky, jež by vedle výše uvedených pokynů SÚKL měla vykazovat smysluplně zacílená studie na rozdíl od marketingové aktivity:

\\ Registrace studie před jejím započetím u regulační autority. Touto autoritou je v České republice SÚKL. Povinnost hlášení studií vyplývá ze zákona č. 378/2007 Sb.

\\ Protokol studie. Studie má ještě před svým spuštěním vlastní protokol, z něhož lze vyčíst primární a popřípadě i sekundární cíle studie, uspořádáni studie, její časový plán, způsob analýzy dat a prezentace výsledků, jakož i kritéria pro výběr pacientů a plánovaný počet center.

\\ Studie by měly maximálně akcentovat GCP, především s ohledem na způsob zacházení s dokumenty studie a daty a s ohledem na zabezpečení informovanosti pacienta.

\\ Informovaný souhlas pacienta by měl být vyžadován i přes neintervenční charakter studie.

\\ Cíle studie by měly být smysluplné a v souladu se snahou o zdokumentování účinnosti a bezpečnosti, popřípadě farmakoekonomických parametrů nebo compliance pacientů u sledovaného přípravku. Může se jednat o sledování účinnosti a bezpečnosti ve specifických podmínkách dané země, skupiny lékařů či zdravotnických zařízení. V duchu výše uvedeného není zcela neoprávněné ověřovat již existující výsledky klinických studii fáze 2 a 3 v podmínkách reálné praxe, která se často liší od podmínek klinické studie.

\\ Vstupní kritéria by neměla přesahovat indikační oblast přípravku a vymykat se omezením daných SPC a indikačními omezeními. Off‑label použití přípravků ve studiích je zcela nepřípustné. Nastavení kritérií pro výběr pacientů poukazuje na skutečné cíle studie.

\\ Uspořádání studie. Z definice neintervenčních studií vyplývá, že se jedná o studie bez randomizace. Tato skutečnost zvyšuje možnost statistického biasu, který může být způsoben tendenčním, a to i podvědomým výběrem pacientů do studie, popřípadě do jednoho nebo druhého ramene větve studie. Tento bias následně vede ke zkreslení výsledku. Uspořádání studie by tudíž mělo minimalizovat tento bias právě výběrem komparátoru či nastavením kritérií pro zařazení pacientů. Rozhodně by neměla existovat selektivní kritéria zvýhodňující sledovaný přípravek co do dostupnosti pacientů. Komparátorem by neměl být konkurenční generický produkt, pokud k tomu neexistují zásadní důvody, jako např. důvodně očekávané rozdíly v bezpečnosti či účinnosti.

\\ Zabezpečení průběhu studie a předávání dat. Nekalé marketingové aktivity jsou často snadno rozpoznatelné minimálním (nebo zcela chybějícím) zabezpečením vlastního průběhu. Průběh studie by neměli zabezpečovat reprezentanti, nýbrž náležitě vyškolený personál. Komunikace s centry by se neměla omezit pouze na stanovení honorářů pro zkoušející, nýbrž na proškolení zkoušejícího, pravidelnou kontrolu a validaci dat, ideálně přímo v centru, nastavení způsobu opravy dat, sledování počtu a klinických parametrů pacientů a především včasného hlášení nežádoucích účinků.

\\ Analýza dat studie by měla probíhat na všech získaných parametrech, a to pomocí náležitých statistických technik při zohlednění efektu centra v případě použití inferenční statistiky. Zadavatel by měl disponovat individuálními daty jednotlivých pacientů, ne pouze sumárními výstupy. K analýze by měl neodmyslitelně patřit popis základních klinických a demografických parametrů výběru pacientů porovnávaných skupin, z něhož by byl patrný bias ve výběru pacientů. Bez těchto údajů nelze doložit skutečnou nezávislost a porovnatelnost výběru skupin pacientů.

\\ Komunikace výsledků. Výsledky studie by měly být dostupné regulační autoritě ve formě reportu a případných farmakovigilančních hlášení nežádoucích účinků. Studie, jež končí nezveřejněny, takzvaně „v šuplíku“, vždy oprávněně budí podezření. Pouze vizuální prezentace výsledků není dostačujícím výstupem, ale pouze doplňkem reportu.

Při správném uspořádaní a provádění poregistračních studií umožňují takto získaná data na rozdíl od dat z druhé a třetí fáze klinických studií, farmakoekonomických modelů či přejímaných zahraničních výsledků podstatně robustnější posouzení všech potenciálních benefitů ve sledovaném národním prostředí. Na závěr je možno vyslovit přání, aby regulace těchto aktivit probíhala spíše ve prospěch zvýšení jejich přínosu do konceptu medicíny založené na důkazech a zlepšení jejich transparentnosti, než aby vedla k plošnému omezování PMS, jako se to děje například na Slovensku.

Autor přednáší metodiku klinického výzkumu, farmakoekonomiku a biostatistiku na Technické univerzitě Mnichov a působí jako biostatistik na Plzeňské lékařské fakultě UK. Současně je výkonným ředitelem společnosti CEEOR, která se mimo jiné zabývá sběrem dat a prováděním analýz léků v postregistrační fázi ve střední a východní Evropě.

Zdroj: Medical Tribune