Úspěšná léčba první linie otevírá prostor pro linie další
Jedním ze zahraničních hostů Brněnských onkologických dnů byl profesor Fortunato Ciardiello. Tento klinický onkolog z italské Neapole se od příštího roku ujme funkce prezidenta ESMO. Jeho práce je spojena především s vývojem terapeutických postupů zacílených na receptor pro epidermální růstový faktor (epidermal growth factor receptor – EGFR). V Brně vystoupil s vyzvanou přednáškou na téma Současné strategie léčby metastazujícího kolorektálního karcinomu a našel si čas i na krátký rozhovor.
Co vidíte jako největší úkol, který před Evropskou společností klinické onkologie – ESMO – stojí?
Vývoj jde dopředu nesmírně rychle, je ale nutné transformovat všechny vědecké poznatky tak, aby z nich mělo co největší prospěch co nejvíce pacientů. Z hlediska vědy je onkologie jen jedna. Konkrétní způsob, jakým je onkologická péče poskytována, se ale mezi jednotlivými zeměmi velmi liší. Co je možné v nejbohatších zemích, jako je Německo, je už obtížně dostupné na jihu, například ve Španělsku, a pochopitelně zcela jiná situace je ve východní Evropě. Je třeba pracovat na nějakém udržitelném modelu financování nových terapeutických modalit, jinak výzkum ztrácí smysl.
A co si kladete jako svůj osobní cíl?
ESMO je společností mladých, už skoro polovina členů je mladších čtyřiceti let. Veškeré aktivity týkající se jejich osobního rozvoje by podle mě měly mít v rámci ESMO absolutní prioritu. Obzvláště mě těší, jak aktivní jsou mladí kolegové ze střední a východní Evropy. Nabízíme jim množství grantů, které jim usnadní účast na akcích ESMO, a také krátkodobé stáže i delší, roční nebo dvouleté pobyty v onkologických centrech mimo jejich vlast.
Vaše návštěva Brna je příležitostí zalobbovat za Českou republiku. Nemohlo by se více akcí ESMO konat tady?
Česká republika je pro nás mimořádně zajímavá, ale bohužel jí chybí zázemí pro ty největší akce. Ostatně výroční kongres ESMO může hostit jen velmi málo zemí, prostě proto, že dostatečně velkých kongresových center je v Evropě jen několik. Loni v Madridu jsme měli 20 000 účastníků. Už jsme ale v Praze pořádali některá menší setkání, jako kursy pro mladé onkology nebo mítinky zaměřené na nějaký konkrétní aspekt výzkumu, a určitě se sem chceme vracet.
Součástí Brněnských onkologických dnů je i celodenní program pro praktické lékaře. Jak vidíte jejich úlohu v péči o onkologicky nemocné?
Především bych chtěl říci, že si jich vážím. Praktičtí lékaři, u nás v Itálii rodinní lékaři, jsou první, kdo vidí pacienta, který může mít nebo už má zhoubný nádor. Musejí si dát obrázek dohromady na základě třeba ještě velmi nespecifických příznaků. Pokud nemocného správně nasměrují, mohou mu zachránit život. Pacient přijde do onkologického centra, absolvuje tam vyšetření a část léčby, ale hospitalizován je spíše jen výjimečně – zbytek času je v blízkosti svého rodinného lékaře. A dost často je to on, kdo učí nemocného a jeho rodinu žít s onkologickým onemocněním.
Jak byste shrnul hlavní změny, ke kterým v onkologii, respektive u kolorektálního karcinomu dochází?
Nádory vnímáme jako stále heterogennější entity, již nemůžeme říci, že pacient má karcinom prsu nebo nemalobuněčný karcinom plic, a přidat pouze TNM klasifikaci. Molekulární patologie a zobrazovací metody nám dávají mnohem komplexnější obrázek a mnohem složitější je i výběr terapeutických možností. Kolorektální karcinom je příkladem nádoru, kde v poslední dekádě či dvou došlo k obrovskému pokroku. Ještě v devadesátých letech byl považován za chemorezistentní onemocnění, jedinou aktivní cytotoxickou látkou byl 5‑fluorouracil (5‑FU) modulovaný leukovorinem. Nemocní s lokalizovaným onemocněním mohli být vyléčeni chirurgicky, malá skupina pacientů mohla profitovat z adjuvantní chemoterapie, u pokročilého onemocnění však většina nemocných do roka zemřela. Dnes máme celou paletu cílených léčiv, díky oxaliplatině se zlepšily naše možnosti v adjuvantní terapii. Rozvinuly se i chirurgické techniky, jsou mnohem citlivější k ochraně funkce orgánů, u více pacientů je zachována normální střevní pasáž bez nutnosti stomie. Tyto jednotlivé kroky ve svém souhrnu vedly k tomu, že za dvě dekády se celkové přežití zlepšilo téměř o dvacet měsíců a nyní ve studiích dosahuje přes třicet měsíců.
Cílená léčba kolorektálního karcinomu je v současnosti zaměřena na dvě struktury – kromě EGFR je to vaskulární endoteliální růstový faktor (vascular endothelial growth factor – VEGF), klíčový protein ovlivňující neoangiogenezi. Jaký je základní rozdíl mezi těmito dvěma přístupy?
Oba významně posouvají naše limity. Pro anti‑VEGF přípravky, jako je bevacizumab, regorafenib nebo aflibercept, však nemáme žádnou možnost selekce nemocných, mechanismus účinku těchto léků neumožňuje cílit na specifickou skupinu pacientů. U anti‑EGFR léků – cetuximabu a panitumumabu – jsme schopni lépe definovat, kteří nemocní z této léčby budou profitovat – jsou to ti, kteří nemají mutaci v rodině onkogenů RAS.
Kdy a u koho by se toto vyšetření na vyloučení aktivační mutace RAS mělo dělat?
Podle mého názoru u každého pacienta, u něhož je stanovena diagnóza metastazujícího kolorektálního karcinomu, a to ještě před zahájením léčby první linie. Už si také nedovedeme představit, že bychom u nemocné s karcinonem prsu nestanovovali HER2 status. Standardem je vyšetření K‑RAS a N‑RAS v exonech 2, 3 a 4. Tím se vyčlení zhruba polovina pacientů, u kterých je předpoklad, že na anti‑EGFR léčbu odpovědí. Není to úplně levný test a jeho správné provedení klade značné nároky na kvalitu laboratoře. V Itálii se spojily odborné společnosti onkologů a patologů a vytvořily program externího hodnocení kvality laboratoří, které tuto diagnostiku provádějí. Nyní máme takových pracovišť šedesát a jsou do nich posílány vzorky i z menších nemocnic. Bez HTA to nepůjde Velmi dobře je organizován tento systém ve Francii, kde mají 28 takových diagnostických center, tam se ale podařilo získat na tento účel významnou finanční podporu ze státních prostředků. Ve většině evropských zemí už nyní platí, že pokud je lékař motivován, test může být proveden. Budoucnost je ale podle všeho v tekuté biopsii, tedy detekci nádorové DNA z krve. Ta by mohla být přesnější a snazší než současný postup založený na analýze vzorku nádorové tkáně. Navíc bychom výsledek mutační analýzy mohli mít přesně v okamžiku, kdy jej nejvíce potřebujeme. RAS je ale jen vrchol ledovce, který umíme nyní využít. Určitě budou další markery, které nám umožní pomocí molekulárních charakteristik lépe a lépe identifikovat skupinu pacientů, jež bude z konkrétního přístupu profitovat. RAS je první krok, druhým krokem bude asi testování BRAF mutace. Tu má pět až deset procent pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem a obecně je spojena s výrazně horší prognózou. Na posledních zasedáních ESMO a ASCO byla publikována velmi zajímavá data o účinnosti trojkombinace EGFR inhibitoru, BRAF inhibitoru a MEK inhibitoru, i zde tedy dochází k pozitivní změně…
A třetí krok bude podle vás co?
To ještě nevíme. Možná exprese proteinu HER2, která se vyskytuje u části pacientů. Kolega Salvatore Siena z Milána prokázal, že za určitých okolností může duální inhibice HER2 a EGFR překonat rezistenci na anti‑EGFR léčbu. Jde zatím o studii první fáze.
Do Brna jste přijel s přednáškou o strategii první linie léčby metastazujícího kolorektálního karcinomu. O jaké hlavní body se v této oblasti opíráte?
Naším cílem je, aby pacient využil co nejvíce možností, které mu moderní terapie dává. Snažíme se tedy udržet kontinuitu péče přes tolik linií léčby, kolik je jen možné. Vycházím z toho, že úspěšná léčba první linie otevírá prostor pro linie další. Jaká je optimální sekvence léčby, musí být teprve prokázáno. Většina pacientů s wild‑type RAS nádorem však profituje v první linii z kombinace chemoterapie a inhibitoru EGFR. To je moje preferovaná možnost. Nemohu přitom říci, jestli je lepší režim FOLFIRI, nebo FOLFOX, pokud jde o účinnost. Léčba zaměřená na EGFR nám dává větší šanci, že dojde ke zmenšení nádorové hmoty a k odpovědi nádoru. Víme, že když dosáhneme časné odpovědi na léčbu, projeví se to zpravidla i v delším přežití, navíc pro pacienta má význam i samotný ústup symptomů. Specifický přístup vyžadují nemocní, u nichž je metastatický proces omezen pouze na játra. U EGFR inhibitorů, především u cetuximabu, máme větší podporu v datech, pokud přistupujeme ke konverzní indukční terapii – tedy když systémovou léčbou usilujeme o ústup metastáz a prolomení hranice resekability. Metastázy je nutné monitorovat v relativně krátkých intervalech, a jakmile se stanou resekabilními, hned operovat, nečekat až do kompletní regrese. Pokud se podaří dosáhnout resekce R0, je šance na vyléčení kolem třiceti procent – přežití je přitom srovnatelné s tím, jehož se dosahuje u primárně resekovatelných metastáz.
Když se ale řekne inhibice EGFR, jako echo se okamžitě ozve kožní toxicita. To je něco, co samozřejmě u pacientů budí obavy…
V éře personalizované medicíny je samozřejmě nutné s pacientem mluvit o tom, co mu jednotlivé léčebné modality mohou přinést jak pozitivního, tak negativního. Nejčastějšími nežádoucími účinky při léčbě EGFR inhibitory jsou průjem a projevy kožní toxicity. Oba tyto problémy jsou zvládnutelné, zvláště když je pacient na ně připraven a zareagujeme na ně včas. Proto je třeba nemocného v prvních týdnech pečlivě monitorovat. Projevy kožní toxicity dosahují vrcholu mezi druhým a čtvrtým týdnem. V Itálii se nám osvědčil proaktivní přístup, kdy pacient preventivně promašťuje kůži a používá krém s obsahem vitaminu K.
Cetuximab a bevacizumab v první linii porovnávaly dvě velké studie třetí fáze. Zatímco ve studii FIRE‑3 bylo celkové přežití statisticky významně delší u cetuximabu, ve studii CALGB/SWOG 80405 přežívali v obou ramenech pacienti srovnatelně. Čím si tyto rozdílné závěry vysvětlujete?
Ano, o tom se hodně diskutuje. Lépe rozumíme datům ze studie FIRE‑3, protože jsou už kompletní, data studie SWOG stále nejsou definitivní. Nemáme třeba dostatečné informace o délce léčby v první linii. Studie FIRE‑3 a CALGB/SWOG 80405 jsou ale více podobné než rozdílné. Téměř ve všech parametrech nám dávají konzistentní informace. Když se podíváme na četnost léčebných odpovědí, je v obou studiích vyšší u cetuximabu, přežití do progrese je v obou studiích stejné. Jedinou výjimkou je právě celkové přežití v rameni s cetuximabem u CALGB/SWOG 80405. Ve FIRE‑3 je celkové přežití 33 měsíců u cetuximabu oproti 25 měsícům u bevacizumabu, ve SWOG je tento parametr 29,9 měsíce u nemocných léčených cetuximabem a 29 měsíců ve skupině s bevacizumabem. Není zde tedy statisticky významný rozdíl, jen mírný trend ve prospěch cetuximabu u pacientů léčených chemoterapií FOLFOX, takových jsou ale tři čtvrtiny. V každém případě je tu však jedno základní sdělení – oba léky jsou účinné a tato studie nastavila novou laťku pro medián celkového přežití na hodnotě kolem třiceti měsíců.
Zdroj: Medical Tribune