Stojí za to očkovat jakoukoli schválenou vakcínou

Úspěch v tomto směru by mohl přinést základ univerzální očkovací látky, která by byla podávána v jedné dávce a jež by mohla poskytnout imunitu na celý život.

• Jak vnímáte celý příběh vývoje vakcín proti COVID‑19? Existuje nějaký historický precedens řešení podobné globální výzvy v tak krátkém čase?

Pandemie byly vždy globální výzvou. Například dýmějový mor ve středověku zabil třetinu světové populace, v důsledku španělské chřipky z roku 1918 zemřelo po celém světě 50 milionů lidí – to bylo o 30 milionů obětí více, než si vyžádala celá předcházející světová válka. Současná pandemie COVID‑19 se liší v rychlosti vývoje očkovacích látek. Tempo, s jakým vakcíny Moderna a Pfizer/BioNTech vstoupily do klinických studií fáze I, je bezprecedentní a je triumfem moderní medicíny.

• Nakolik se při tom podle vás střetávala svobodná spolupráce vědců s „komerční a konkurenční“ atmosférou v průmyslu a ve farmaceutických firmách – tedy u budoucích výrobců a majitelů vakcín?

Snaha o přemostění akademických, nemocničních a vládních výzkumníků v neziskovém sektoru a subjektů soukromého sektoru byla pro vznik vakcín zásadní. Třeba vakcinační program Johnson & Johnson byl založen na výzkumu a vývoji prováděném v Beth Israel Deaconess Medical Center, instituci přidružené k Harvardu zde v Bostonu. Vakcína Moderna zase vznikla díky úzké spolupráci s Vaccine Research Center při National Institutes of Health v USA. Licenční smlouva je obvykle sjednána mezi výzkumnou organizací a farmaceutickou firmou, aby z toho měly prospěch obě. Není pochyb o tom, že většina farmaceutického vývoje ve Spojených státech je založena na poznatcích generovaných akademickými centry a hrazena převážně z veřejných daňových příjmů.

Aby měly akademické biomedicínské organizace šanci dostat se do „finanční pipeline“ malých biotechnologických společností, které jsou financovány investory prostřednictvím rizikového kapitálu, začínají vytvářet své vlastní fondy pro další vývoj zajímavých nových léčiv, která při svém výzkumu objevily. Tím se odříznou investiční prostředníci a zajistí se, že všechna práva zůstanou mateřské organizaci původního objevitele. Jedinými subjekty, které nemají přímý finanční prospěch z aplikace výsledků výzkumu, jsou vládní instituce, jakou je i NIH, které poskytují rozsáhlé granty pro takřka veškerý biomedicínský výzkum v USA. Účelem veřejných prostředků však není finanční návratnost investice, ale spíše přínos pro zlepšení veřejného zdraví. Úspěšný vývoj očkovacích látek proti COVID‑19 je toho dokladem.

• Pohledem zkušeného vědce, který se dlouhodobě věnuje regulacím funkce T lymfocytů, vidíte někde příležitosti pro vylepšení nových vakcín proti COVID‑19?

Bakterie a viry se neustále vyvíjejí a vytvářejí nové formy, které se vyhýbají naší imunitní odpovědi a mohou se stát základem pro nově vznikající infekční nemoci. Všechny současné vakcíny proti COVID‑19 jsou zaměřeny na vyvolání reakce proti externě prezentovanému spike proteinu viru SARS‑CoV‑2 s cílem indukovat protilátkovou odpověď. Dosavadní analýza protilátkových odpovědí odhalila specificitu k receptorové vazebné doméně spike proteinu, tzv. RBD, která zprostředkovává vazbu na receptor angiotensin konvertujícího enzymu 2 exprimovaný zvláště dobře na alveolárních epiteliálních buňkách typu II secernujících surfaktant. Analýza vznikajících variant spike proteinu však ukazuje na významný cluster změn aminokyselin v RBD, čímž se mění účinnost protilátek specifických pro daný epitop. Protože vakcíny zvyšují odpověď proti původnímu kmenu pocházejícímu z Wu‑chanu, je zde možnost snížené efektivity proti novým variantám viru. Kromě toho již existují zprávy, že koncentrace protilátek proti SARS‑CoV‑2 klesají přibližně 10násobně každých 90 dní, což naznačuje, že budou nutné booster dávky. Nakonec bychom se mohli dostat do situace podobné sezónní chřipce, kdy jsou každoročně připravovány nové očkovací látky pro zvládnutí změn, ke kterým došlo v povrchových proteinech viru chřipky – hemaglutininu a neuraminidáze.

Naproti tomu nestrukturální funkční proteiny SARS‑CoV‑2, které napomáhají počáteční replikaci a sestavení viru, jsou exprimovány pouze v infikovaných cílových buňkách, nikoli na povrchu nebo uvnitř viru. A jelikož jsou tyto proteiny relativně kompaktní a mají velmi specifické funkce, existují dlouhé úseky peptidové sekvence, které nepodléhají variacím. Tyto sekvence jsou konzervovány ve všech variantách a jsou zpracovány proteazomem v infikovaných buňkách a k povrchové prezentaci jejich fragmentů a HLA třídy I, které specifické CD8+ T lymfocyty rozpoznávají jako cizí a iniciují cytotoxicitu. Dává proto smysl pracovat na vývoji vakcín, které by aktivovaly T buňky specifické pro uvedené cíle. Protože se však každý člověk a každá populace mohou v exprimovaných alelách HLA třídy I značně lišit, bylo by potřeba objevit „knihovnu peptidů“, která by mohla pokrýt rozsah prezentačního potenciálu měnících se alel. Úspěch v tomto směru by mohl přinést očkovací látku podávanou v jedné dávce, která by mohla poskytnout imunitu na celý život.

• Pracujete na vývoji takové očkovací látky?

Naše laboratoř se obecně velmi zajímá o vývoj vakcín aktivujících T lymfocyty a nyní intenzivně pracujeme i na té proti COVID‑19. Bylo již zveřejněno několik publikací, které prokazují, že T buňky reagují na peptidy ze SARS‑CoV‑2 prezentované prostřednictvím HLA třídy I. Problém všech uvedených studií spočívá v tom, že v experimentech jsou peptidy na HLA externě „naneseny“ – nemáme tedy důkazy o tom, jak jsou tyto peptidy skutečně zpracovávány uvnitř buňky a následně prezentovány. Rozhodli jsme se tudíž vydat delší, ale preciznější cestou a pro izolaci peptidů SARS‑CoV‑2 prezentovaných pomocí HLA infikovanými buňkami využíváme nanotechniky v podstatě umožňující přímou validaci potenciální cílové struktury. Získané peptidy pak vytvoří základ univerzální vakcíny proti COVID‑19. Mimochodem, koncept tohoto přístupu je užíván také v designu univerzálních očkovacích látek proti chřipce.

• K dispozici je prozatím jedna vakcína podávaná v jednodávkovém schématu, a to od společnosti Johnson & Johnson. Ovlivňuje to její finální účinek, který se na základě dat z klinických studií zdá být nižší ve srovnání s ostatními očkovacími látkami?

Osobně jsem zastáncem toho, že stojí za to očkovat jakoukoli schválenou vakcínou – Moderna, Pfizer/BioNTech, Johnson & Johnson nebo AstraZeneca –, která je nabízena. Vakcína J&J vykazuje 66% účinnost v prevenci infekce a při jednoduchém srovnání se jeví jako méně efektivní než vakcíny na bázi mRNA. Má však přibližně 85% účinnost při prevenci závažných symptomů vyžadujících hospitalizaci a 100% účinnost při prevenci úmrtí. Proti nákaze novou jihoafrickou variantou viru B.1.351 pak poskytuje asi 57% ochranu. Pokud se tedy předejde těžkému průběhu nemoci COVID‑19 a dojde k imunitní odpovědi, získá člověk silný stupeň ochrany, a to je důležité. Jakákoli očkovací látka, která zabraňuje infekci u více než poloviny jedinců a omezuje závažný průběh choroby u zbývajících nakažených, je životaschopná. Dojde‑li po očkování některou z méně účinných látek k infekci s asymptomatickým průběhem nebo jen s mírnými příznaky nemoci, pak bude tento mírný infekční stav sám o sobě vyvolávat anamnestickou imunitní odpověď při každé následující expozici viru.

• V čem vidíte (ne)výhody technologie využívající lidský adenovirový vektor?

Hlavní výhodou je podání jedné dávky a nízké požadavky na skladování a transport, což znamená, že takové vakcíny jsou ideální pro podávání ve vzdálenějších regionech. Adenoviry, které jsou jednou z příčin běžného nachlazení, se používají v oslabené formě, takže nemohou způsobit onemocnění, ale mohou doručit části SARS‑CoV‑2 za účelem vytvoření imunitní odpovědi. Protože značná část lidí nachlazení již někdy prodělala, v závislosti na etnickém původu nebo geografické oblasti budou mít mnozí z nás již existující protilátky proti adenovirům, které mohou snížit, nebo dokonce neutralizovat účinnost adenovirových vakcín. Například 40 procent populace USA má protilátky proti Ad5. V subsaharské a západní Africe se prevalence anti‑Ad5 pohybují okolo 80 procent. V Evropě a ve Spojených státech má pak desetina až pětina obyvatel protilátky proti Ad26 použité ve vakcíně J&J, zatímco v Keni a jižní Africe může být prevalence protilátek anti‑Ad26 asi 50procentní. Dalo by se tedy předpovědět, že virus použitý ve vakcíně J&J bude v Americe docela účinný, ale v Jihoafrické republice třeba možná ne až tak moc.

• Co si myslíte o ruské vakcíně Sputnik V, která jako vektor využívá také lidský Ad26, ale v kombinaci s lidským Ad5?

Je těžké to komentovat, protože účinnost bude velmi záviset na již existující imunitě vůči Ad5 a Ad26. Opět si budeme muset počkat na vydání ověřených a spolehlivých dat.

• A jakou budoucnost mají podle vás mRNA vakcíny?

Potenciál mRNA vakcín generovat silné imunitní odpovědi byl stále zřejmější už před vypuknutím pandemie COVID‑19. Hlavní důvody našeho nadšení pramení z toho, že design těchto vakcín je jednoduchý a rychlý a že jsou založeny na sofistikované technologii doručení potřebné informace, která je však nezávislá na cílové struktuře. To znamená, že lze použít totožný mechanismus enkapsulace RNA, bez nutnosti jeho modifikace, protože konkrétní sekvence mRNA nosič nezajímá. Proto bylo možné zahájit očkovací programy Moderna a Pfizer/BioNTech tak rychle. Velmi poučný je v tomto ohledu proces vývoje vakcíny od společnosti Moderna – sekvence kmene z Wu‑chanu byla uložena v NCBI‑Genbank 5. ledna 2020, návrh mRNA‑1273 byl dokončen o osm dní později a klinické zkoušky fáze I začaly dva měsíce poté. Dále už je výroba jednoduchá, neboť není nutné vytvářet komponenty očkovací látky v konečné podobě, s veškerou požadovanou kontrolou kvality a konzistence výrobního procesu. Vakcíny mRNA prostě jen dodají do lidského organismu genetické pokyny, podle kterých naše buňky samy vyrobí finální elementy vakcíny za současné kvalitativní kontroly skládání a posttranslačních změn virových povrchových proteinů.

• Jak se ve Spojených státech vlastně daří naplňovat vakcinační strategii proti COVID‑19?

Je to dobré i špatné. Dobré v tom smyslu, že se změnou po prezidentských volbách v listopadu 2020 pominula atmosféra oficiálního popírání toho, že by COVID‑19 byla nemoc. Dále existuje celostátně organizovaný plán nákupu vakcín, jejich distribuce a podávání. Od zahájení očkování v polovině prosince bylo podle Centers for Disease Control and Prevention k 2. březnu 2021 aplikováno více než 76 milionů dávek, což pokrývá více než 15 procent celkové populace USA. V současnosti je denně podáno více než 1,8 milionu injekcí.

Špatnou zprávou je, že velká část populace se očkování brání – do značné míry je to způsobeno pomýlením a následným nedostatkem důvěry. Obehranou písničkou je, že „výroba vakcíny trvá obvykle roky, v tomto případě to bylo méně než rok, proto jí nedůvěřuji a budu čekat, až přijde více údajů“. Dostáváme se až k jádru myšlení Američanů, zahrnujícímu silnou liberální stopu a nedůvěru ve vládu. V tomto případě je takový přístup nerozumný, asociální a potenciálně sebedestruktivní.

Ilustrativní je zkušenost lidí, kteří odmítli kombinovanou vakcínu MMR – proti spalničkám, příušnicím a zarděnkám. Spalničky byly ve Spojených státech považovány za vymýcené v roce 2000, ale fenomenologická, špatně kontrolovaná extrapolace anekdotických dat dr. Andrewa Wakefielda, která byla publikována v Lancet 1998, vedla k domněnce, že konzervační látka thimerosal, organická sloučenina rtuti, může být spojena s rozvojem autismu. Ve vakcíně MMR přitom thimerosal není a nikdy nebyl. Mnoho rodičů však nedalo své děti naočkovat, což mělo dopad na kolektivní imunitu, a od té doby se objevila řada významných ohnisek spalniček, přestože byly výsledky dr. Wakefielda diskreditovány a článek byl v roce 2010 stažen. Postupně se objevily dvě zajímavé statistiky. Za prvé, že odmítnutí vakcinace proti spalničkám bylo výrazné v oblastech se silnou liberální, protivládní základnou, a překvapivě také mezi – zpravidla v jiné oblasti – vzdělanými jedinci, kteří „si provedli průzkum“. A za druhé, zkušenost rodičů, kteří se postavili proti očkování a jejichž děti posléze dostaly spalničky, vedla k přehodnocení a změně jejich antivakcinačních postojů.

Stejný fenomén vidíme nyní – rodiny, které ztratily někoho blízkého kvůli COVID‑19, najednou podporují nošení roušek a sociální izolaci, ale jejich zkušenosti nestačí k tomu, aby přesvědčily ostatní.

• A jaká je ochota zdravotníků nechat se očkovat?

Je překvapivé, že někteří klinici sdílejí nedůvěru obecné populace také. Důvody jsou nejednoznačné. Obecně platí, že většina kliniků na vlastní oči viděla důsledky ztráty životů více než 500 000 amerických občanů a dodržují doporučení nechat se očkovat. Například Massachusetts General Hospital nebo Brigham and Women’s Hospital zde v Bostonu již podaly klinickému i výzkumnému personálu a svým pacientům 170 000 dávek vakcíny.

• Vy sám už proti COVID‑19 očkován jste?

Ano. Dana‑Farber Cancer Institute, kde pracuji, začal v polovině loňského prosince s aplikací vakcíny Pfizer/BioNTech, která byla v té době jedinou dostupnou a schválenou očkovací látkou. Vzhledem k tomu, že některé mé výzkumné aktivity přímo zahrnují expozici viru SARS‑CoV‑2, byl jsem očkován hned druhý den, přičemž k mému rozhodnutí přispěla i vysoká účinnost této vakcíny. Nicméně, zpětně musím vyhodnotit, že bych byl rád, kdybych obdržel jakoukoli z vakcín, které jsou aktuálně k dispozici a jsou schváleny pro použití v USA.

• Jak vnímáte proces řízení epidemie a vakcinace v USA oproti např. Velké Británii, kde jste také nějakou dobu žil?

Zeměpisná oblast, velká populace a obrovské regionální rozdíly v chování, vlastnostech a přesvědčeních lidí mají ve Spojených státech zásadní vliv na podávání vakcín. Jedná se o zemi, kde o velkých rozhodnutích – kupříkladu obraně, daních z příjmů nebo zahraniční vztazích – rozhoduje federální vláda. Nicméně „Articles of the Union“ jasně stanoví, že vše, co nemá mandát federální vlády, je otevřeno regulaci ze strany vlády každého z padesáti států, včetně většiny aspektů týkajících se zdraví a vzdělávání. V důsledku toho můžeme očekávat regionálně odlišnou míru očkování proti COVID‑19. Spojené království je v tomto ohledu také zajímavé, protože v posledních letech se některé pravomoci přenesly na Skotsko a Wales, kde mají regionální parlamenty regulující záležitosti, jako jsou daně, vzdělání a zdraví. Uvidíme, zda se to odrazí i ve zvládání epidemie a v reakcích na očkování.

• Co říkáte na situaci v ČR?

Česká republika byla zajímavá už loni. Míra infekce zde byla srovnatelná s Německem a řízení epidemie se jevilo být mnohem lepší než například ve Francii, Belgii nebo Itálii. Zdá se, že zhoršení českých statistik patrně velmi souvisí se zrušením restrikcí v létě 2020. Současný „lockdown“ je nepříjemný, ale účinný – v tomto ohledu je nejlepším příkladem Izrael. Kromě vynuceného uzamčení země a omezení kontaktů tam přinesla jasnou výhodu také dohoda izraelské vlády se společností Pfizer o časném podávání vakcín výměnou za přístup firmy ke všem údajům z průběhu očkování. Toto ujednání bylo založeno na důkladných doporučeních z resortu zdravotnictví a na respektu politiků ze všech oblastí k tomu, aby byla tvorba politiky podpořena náležitou expertizou. To je v naprostém kontrastu s politikou předchozí administrativy v USA.

• Myslíte si, že pandemie COVID‑19 skutečně urychlí vývoj moderních typů vakcín a že je do budoucna budeme využívat stále častěji?

Nejsem kompetentní to hodnotit, jsem jen výzkumný pracovník! Myslím si ale, že úsilí společností Pfizer a Moderna při vývoji mRNA vakcín bude mít jednoznačně pozitivní účinky na vývoj očkovacích látek obecně.

• Na kterých vědeckých projektech, kromě vývoje vakcíny proti COVID‑19, vaše laboratoř aktuálně ještě pracuje?

Možná, že naše práce odráží právě mou zaujatost pro vakcíny založené na T lymfocytech spíše než na indukci protilátek. Takže všichni pracujeme na problematice T buněk. Můj vlastní výzkum se intenzivně zaměřuje na časný vývoj imunitního systému a na to, jak se u populace T lymfocytů rozvíjí schopnost rozlišovat mezi naším vlastním tělem a něčím, co je cizí. Nerovnováha v tomto procesu, třeba v důsledku nedostatečného repertoáru T buněčných receptorů v brzlíku během raných let vývoje, může vést například k autoimunitě.

Druhým a stále důležitějším aspektem našeho výzkumu je pochopit, jak můžeme tuto rovnováhu naklonit, aby rozlišovala „cizí“ od „vlastního“ a aktivovala T lymfocyty k rozpoznání nádorů. To se již děje na klinikách po celém světě, kde je využívána imunoterapie založená na blokádě imunitních checkpointů CTLA‑4, PD‑1 nebo PD‑L1, přičemž se uvolňují T buňky z inhibice vyvolané interakcemi receptoru nebo ligandu. Nevýhodou je, že obvykle existují dobré důvody, proč jsou tyto T buňky nesoucí unikátní receptory u konkrétních pacientů inhibovány – jsou totiž na hraně rozpoznávání sebe sama, ale ne dost na to, aby byly eliminovány během selekčních procesů v brzlíku. S dysregulací transkripce, ke které dochází u mnoha typů nádorových onemocnění, může být nadměrná exprese vlastních epitopů nebo neoepitopů prezentována HLA na povrchu transformovaných buněk, nebo dokonce profesionálními antigen prezentujícími buňkami, a jakmile se klidové T lymfocyty uvolní z omezení vynuceného blokádou imunitních checkpointů, mohou rozpoznávat nejen transformované buňky, ale také buňky normální. Výsledkem je vysoký výskyt závažných autoimunitních reakcí u léčených pacientů, které se nutně nemusejí omezovat jen na jeden systém. Tedy teprve pokud porozumíme skutečným základním mechanismům, na nichž je založena diskriminace mezi „vlastním“ a „cizím“, můžeme důkladněji navrhovat klinické protokoly.

• Již dlouhodobě spolupracujete s Ústavem biochemie a experimentální onkologie 1. LF UK a působíte na zdejší fakultě jako hostující profesor. Co to pro vás znamená?

Moje spolupráce s 1. lékařskou fakultou je něco, čeho si opravdu vážím. Od roku 2007 jsem zmíněný ústav navštívil už desetkrát. Během tohoto období jsem měl několik přednášek či seminářů a vytvořil jsem si silné přátelství s přednostou, profesorem Aleksim Šedem. Kdyby nebylo pandemie COVID‑19, dorazil bych do Prahy i minulý rok, mám ale v plánu své návštěvy zase obnovit, snad se to podaří už letos. Pokaždé mám totiž to potěšení nejen komunikovat s lidmi z ústavu a diskutovat o našem společném výzkumu, ale poznávat i jiné části fakulty a její akademiky. Těším se na tuto návštěvu jako na své každoroční útočiště před všedními aspekty výzkumu, což je psaní grantů a související administrativa, a jako na příležitost dopřát si vědeckou diskusi s chytrými lidmi.

• Před třemi lety jste podpořil vznik Centra nádorové ekologie při 1. LF UK. Vidíte myšlenku spolupráce laboratoří napříč různými institucemi jako správnou, věrohodnou?

Nepochybně. Naše Laboratoř imunologie při Dana‑Farber Cancer Institute je jedna velká multidisciplinární jednotka. Máme imunology, buněčné biology, molekulární biology, rentgenové krystalografy, specialisty nukleární MR, hmotnostní spektroskopie nebo bioinformatiky, kteří všichni úzce spolupracují s kliniky zaměřenými na celé spektrum nádorových a infekčních nemocí. Tato mezioborová spolupráce nám umožňuje vzájemně obohacovat své myšlenky, techniky, a dokonce i financování, abychom mohli řešit dlouhodobé a důležité otázky imunologie. S rostoucím množstvím a rozšiřováním se vědeckých poznatků už není možné, aby byl výzkum v přírodních vědách doménou jednoho výzkumného pracovníka. Spolupráce a multidisciplinární vstupy jsou klíčové a ztělesňují ducha a budoucnost Centra nádorové ekologie 1. LF UK.

• S Prahou vás ovšem nepojí jen pracovní, ale i osobní vazby. Mohl byste prozradit něco ze své rodinné historie?

Moje rodinná historie, obdobně jako to má dnes mnoho dalších lidí, je příběhem migrace a hledání stability a bezpečnosti. Moji prarodiče ze strany otce představují propojení dvou dlouhých linií rabínů a akademiků. Jedna z nich přitom žila od 15. do 18. století v Praze a byla velmi aktivní jak v židovské komunitě, tak v kulturním a vědeckém životě té doby. Vztah k české metropoli se mi však podařilo objasnit teprve nedávno – za pomoci profesora Šeda, členů pražské židovské obce a zdejšího židovského muzea bylo objeveno mnohé. Také proto si tohoto spojení velmi vážím.

K VĚCI...

Zdroj: MT