Program CAR-T posouvá hematologii dopředu

„To, že v České republice tuto léčbu máme, je dobrá vizitka našeho zdravotnictví. Potvrzuje to, že jsme na dobré úrovni. Dále směrem na východ tomu tak není,“ říká MUDr. František Folber, Ph.D., který vede program CAR‑T na Interní hematologické a onkologické klinice LF MU a FN Brno.

• Na vaší klinice jste již CAR‑T podali třem pacientům a další tři jsou připraveni. Co bylo na úplném začátku tohoto programu?

O CAR‑T terapii se mezi hematology začalo hovořit někdy od roku 2010. Na začátku byly zprávy ze světa, zprvu z USA a později ze západní Evropy, o potenciálu této léčby. Tyto informace jsme měli spíše zprostředkované, protože klinické studie ve střední a východní Evropě neprobíhaly. Se zájmem jsme sledovali první výsledky, úspěchy a pochopitelně i neúspěchy, jak si metoda hledala své optimální postavení.

• Jaké tedy měl váš tým zpoždění oproti západní Evropě?

Něco přes rok. Na konci roku 2018 jsme již řešili zcela praktické otázky spojené se zahájením programu CAR‑T. Na začátku roku 2019 se začalo vyjasňovat, kdo bude za co zodpovědný a co vše bude třeba zajistit.

• Odběr a odeslání mononukleárních buněk a také příjem, skladování a aplikace samotného přípravku – to vše probíhá podle přesně nastavených pravidel, pracoviště musí úspěšně projít procesem certifikace. Dokázal jste si představit, jak náročné to ve skutečnosti bude?

Asi úplně ne. První týdny nejrůznější úkoly jen přibývaly a nebylo úplně jasné, jak to celé uchopit. Zdaleka nešlo jen o medicínské záležitosti, převažovaly otázky organizační, technické a právní. Práci jsme si ale rozdělili a každý se ujal nějakého dílčího úseku. Nakonec mě překvapilo, jak rychle se to podařilo úspěšně završit.

• Jak dlouho to tedy trvalo od prvních schůzek po prvního úspěšně odléčeného pacienta?

Připravovali jsme se necelý rok. Od jedné firmy jsme získali certifikaci v srpnu a od druhé v říjnu 2019. K první aplikaci došlo 2. prosince.

• Jak těžké bylo vyjednávat o financování této terapie?

Neměl jsem pocit, že by zrovna toto byla hlavní překážka, ale šlo to do značné míry mimo mě. Léčbu prvních tří nemocných přípravkem Yescarta zaplatila společnost Kite Gilead. Nyní je již nastaven mechanismus, který pro oba přípravky tuto terapii zpřístupňuje i dalším nemocným. CAR‑T sice stále nemá stanovenou cenu a úhradu, a musíme tedy využívat paragraf 16, s většinou pojišťoven včetně VZP je ale domluven standardizovaný postup, který celý proces zjednodušuje. Pokud pacient splňuje indikační kritéria a je schopen terapii absolvovat, léčba je uhrazena.

• Takže to vypadá, že český systém je schopen se s finanční náročností této léčby vyrovnat?

Ano, ale vhodných pacientů zatím není mnoho, přibližně 30 až 40 ročně. A pojišťovny si mohou být jisté, že za stávajících indikací nedojde k nějakému nečekanému navýšení třeba na stovky. Je ovšem otázka, jak se bude tato léčba dále rozvíjet a jak se systém vyrovná s přibývajícími indikacemi.

• Jak jsou tedy vymezeny stávající indikace?

U obou přípravků jde o relabovaný/ refrakterní difuzní velkobuněčný B lymfom po dvou či více liniích systémové léčby. U Yescarty se přidává primární mediastinální B lymfom, u Kymriah pak některé formy akutní lymfoblastické leukémie u dětí a mladých dospělých.

• A kde se dá očekávat v blízké době rozšíření indikací?

V dohledné době u lymfomu z plášťových buněk. Velkou oblastí je mnohočetný myelom, tam ale nyní nastupuje velké množství nových účinných léků a jejich kombinací, není tedy jednoznačné, kde je v těchto složitých algoritmech optimální pozice pro CAR‑T lymfocyty. Dá se předpokládat, že v budoucnu využití CAR‑T lymfocytů překročí hranice hematoonkologie, nyní běží i studie v léčbě solidních nádorů.

• Říkal jste, že v prvním období klinické studie s CAR‑T Českou republiku minuly. Dostávají se sem nyní?

Zatím zde stále neběží, ale je reálná šance na změnu. V Evropě se připravuje studie s CAR‑T u nemocných s akutní lymfoblastickou leukémií u nemocných nad 25 let, vyjádřili jsme zájem o účast. To, že zde s těmito přípravky již pracujeme, je jistě výhoda, protože zadavatelé vědí, že jsme schopni všem požadavkům dostát nejen medicínsky, ale i administrativně a logisticky.

• Mohl byste popsat, jak vypadá indikační proces?

Jeho základem je posouzení každého nemocného zvláštní indikační komisí, kterou jsme založili. Poněkud jednodušší situace je u pacientů, kteří se již léčí na naší klinice, ty dobře známe a máme o nich veškeré informace. U nemocných, kteří jsou k nám referováni z jiných center, se do značné míry spoléháme na kolegy. Naše hematoonkologická komunita je relativně malá, většinou se známe. Komunikace probíhá na férové, profesionální úrovni a zatím se nestalo, že by se od tohoto nastavení někdo odchýlil. Vytvořili jsme formuláře, které ve strukturované formě postihují vše, co potřebujeme vědět. To vyhodnotíme, a pokud nemocný splňuje všechny podmínky, vždy ho chceme vidět osobně, promluvit si s ním, vše mu vysvětlit. Samozřejmě musí podepsat informované souhlasy. K rozhodnutí, zda je nemocný vhodný k této terapii, dochází během jednoho, dvou týdnů.

• Myslíte, že nemocní, u nichž je tato léčba indikována, se neztrácejí?

Podle mého názoru ne. Tím, že je tam podmínka poměrně masivního předléčení, tak v podstatě všichni jsou léčeni ve velkých centrech, se kterými máme navázanou spolupráci.

• Mohl byste krátce popsat, jak léčba probíhá?

Na začátku je jednoduchá leukaferéza, při které se separují lymfocyty. Pacient na to nepotřebuje žádnou speciální přípravu, Je to tedy jednodušší než odběr buněk k transplantaci. U přípravku Kymriah se buňky zamrazují a posílají se ke zpracování v tekutém dusíku, u Yescarty tomu tak není, buňky od nás odcházejí okamžitě. Transportu se ujímá kurýr, nejprve se tento materiál posílá do centrály v Evropě a poté cestuje do USA: To by se mělo v dohledné době zjednodušit, protože obě firmy budují zpracovatelské kapacity v Evropě. Po několika týdnech se nám tento biologický materiál zamrazený vrací, již upravený a připravený k podání. Přípravu pacienta začínáme až v okamžiku, kdy jsme si jisti, že buňky máme k dispozici na pracovišti a že jsou v pořádku.

• Samotná aplikace vypadá jak?

Technicky to vypadá velmi podobně jako autologní transplantace. Plastový vak se rozmrazí ve vodní lázni přímo u lůžka pacienta a bezprostředně poté se jeho obsah aplikuje nemocnému jako nitrožilní infuze.

• Léčba CAR‑T je zatížena nezanedbatelnou toxicitou. U většiny nemocných se objeví cytokinový syndrom. Jak jste na něj připraveni?

Počítáme s ním od první chvíle. Cytokinový syndrom se může projevit jen zvýšenou teplotou, v závažnější formě může vést k poklesu tlaku a poklesu saturace krve kyslíkem. Je proto klíčové stav pacienta pečlivě monitorovat a včas reagovat. Existují již doporučené postupy, jak tuto komplikaci zvládat. Na zvýšenou teplotu dostává pacient antipyretika. Při poklesu tlaku je namístě hydratační infuze, pokud to nestačí, tak i katecholaminy. V případě dechové nedostatečnosti pacient dostává kyslík, musíme být připraveni i na urgentní intubaci a napojení na ventilátor. Vlastní aplikace probíhá na transplantační jednotce, pacient má ale vyhrazeno lůžko na JIP pro případ závažných komplikací. Před podáním CAR‑T lymfocytů musejí být na pracovišti k okamžité dispozici čtyři dávky tocilizumabu, což je nepodkročitelná podmínka, která je uvedena i v SPC. Zjistilo se, že je to lék poměrně bezpečný, takže se posouvá směrem dopředu, běžně se podává už u cytokinového syndromu stupně 2 a může se zvažovat i u stupně 1. Jeho účinek je relativně rychlý, protože jde o monoklonální protilátku, která v podstatě okamžitě zablokuje svoji cílovou strukturu, tedy receptor pro interleukin 6.

• Tento lék se nyní uplatňuje i v léčbě cytokinové bouře u onemocnění COVID‑19…

Ano, tyto zprávy sledujeme, a tak jsme si udělali nějaké zásoby, protože se dá předpokládat, že by v době pandemie mohl být dočasně nedostupný.

• Epidemie COVID‑19 váš program CAR‑T nějak poškodila?

Neřekl bych, vše běželo bez přerušení, podařilo se vyřešit i logistiku spojenou s transportem biologického materiálu v době, kdy byla silně omezená letecká doprava.

• Mohl byste shrnout své první zkušenosti z hlediska výsledků?

Zatím máme první tři nemocné odléčené Yescartou, nemůžeme tedy hovořit o nějakém souboru, jen o kazuistikách, ani sledování těchto pacientů ještě není dostatečně dlouhé na nějaké závěry. Každopádně u všech tří léčba proběhla bez zásadních komplikací. Dva nemocní měli cytokinový syndrom, u jednoho se přidala i neurotoxicita. Tyto komplikace jsme zvládli podle doporučených postupů, nedošly do nějakého závažného stupně. Výhodou léčby CAR‑T je, že nežádoucí účinky se vyskytují jen po omezenou dobu dvou týdnů či maximálně měsíce po aplikaci. Není to tedy jako u alogenní transplantace, kde jsme zvyklí se s komplikacemi potýkat ještě dlouhou dobu po výkonu. Pro nemocného je tato léčba sice náročná, ale její zátěž je časově omezená.

• Jak vypadá následné sledování?

Stěžejní je hodnocení pomocí PET/CT. My máme nastaven algoritmus, kdy takto nemocné vyšetřujeme po měsíci a pak v měsíci 3, 6 a 12. U prvního nemocného jsme se dostali ke kontrole po třech měsících, kde jsme dokumentovali částečné zmenšení uzlinového infiltrátu. Další dva nemocní absolvovali zatím pouze kontrolu po měsíci, která ukázala na výrazné zmenšení nálezu, zatím ale nelze hovořit o kompletní remisi.

• Je možné aplikaci CAR‑T opakovat?

O tom se diskutuje, zatím jde o záležitost experimentu. V případě relapsu po CAR‑T připadají v úvahu dvě varianty. Jedna možnost je, že CAR‑T lymfocyty ztratí svoji imunitní funkci a vymizejí. Tam je asi možné zvažovat opakování CAR‑T, třeba s jiným přípravkem. Druhou možností je, že CAR‑T lymfocyty stále přetrvávají, ale nádor změní své vlastnosti a už neexprimuje cílovou molekulu, to je zhruba třetina relabovaných nemocných. Tam by opakování nemělo smysl. Je to také jedna z otázek, na kterou bychom se chtěli zaměřit ve výzkumu.

• Kolik nemocných jste schopni za stávajících podmínek odléčit?

Za současné situace bychom asi byli schopni léčit dva pacienty měsíčně. Nyní bez problémů zvládáme jednoho měsíčně.

• Jak by tato péče měla být zorganizována v rámci republiky?

Kdybychom měli být sami nebo skoro sami, tak by nás za nějakou dobu pacienti zavalili. Asi racionální konsensus je, že by takovýto program měl být na každém z komplexních hematoonkologických center, tedy na pracovištích, která se rutinně věnují transplantacím. Ostatně všechna tato centra již pracují na procesu certifikace, část by ji měla získat již tento rok. Nabídli jsme ostatním centrům, že pokud by se chtěli inspirovat našimi postupy a dokumenty, rádi jim pomůžeme. Mohou se přijít podívat, je v tom naše duševní práce, ale jinak na tom není nic tajného. Byli bychom rádi, kdyby se tato léčba v České republice rozvinula a pacienti k ní měli v maximální možné míře přístup.

• Připravujete registr, nebo jde o tak málo pacientů, že to nemá smysl?

Na to jsme mysleli hned na začátku, dali jsme návrh na vznik takového registru Transplantační sekci České hematologické společnosti. Záměr je nyní v projednávání. Pravděpodobně bychom na této databázi spolupracovali s Institutem biostatistiky a analýz. Rádi bychom v rámci tohoto registru sledovali i některé výzkumné záležitosti. Zde je spojení sil nezbytné, na deseti ani dvaceti pacientech se nějaké závěry dělat nedají, světové soubory jsou stovkové. Na našem pracovišti jsme sběr výzkumných dat nastavili v podstatě současně s procesem certifikace, tedy ještě před první aplikací. Mezi tím, co nás zajímá, je expanze a perzistence CAR‑T lymfocytů. Tyto výsledky máme k dispozici ještě v den odběru vzorku. Podle výsledků ze světa se zdá, že ze začátku se CAR‑T buňky množí, nějakou dobu přetrvávají na maximu a potom pravděpodobně v řádu měsíců ubývají, jak mizí antigenní stimulace. Chtěli bychom se podívat, jak to koreluje s účinností. Zatím jsou u našich odléčených nemocných všechny B lymfocyty aktivitou CAR‑T buněk úspěšně eliminovány.

• Na vaší klinice je velmi silný základní výzkum a zázemí laboratoří. Dovedl byste si představit, že byste zde celý postup, tedy včetně vpravení chimérického antigenu do lymfocytu, zvládli vlastními silami?

Představit si to dovedu, protože to u nás již probíhá u chronické lymfocytární leukémie. Zatím ale jde o práci na buněčných kulturách a animálních modelech, přechod do humánní medicíny není na pořadu dne.

Zdroj: MT