Přežití, jaké dává imunoterapie, jsme dosud neviděli

Z Lausanne ve Švýcarsku přijela na Brněnské onkologické dny Solange Petersová, přední evropská specialistka na pneumoonkologii. Asi žádný jiný lékař nemá takovou praktickou zkušenost s novými imunoterapeutickými postupy u nemalobuněčného karcinomu plic, především pak s protilátkami proti PD‑1. O potenciálu imunoterapie hovořila i v Brně. Medical Tribune ji při této příležitosti požádala o rozhovor.

Nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC) nebyl považován za imunitně podmíněný nádor. Nyní lavinovitě přibývají data o tom, že jej lze imunoterapeutickými postupy ovlivnit a že takové ovlivnění vede k výraznému prodloužení celkového přežití. Co se změnilo?

Imunoterapie byla u NSCLC testována někdy před dvaceti lety a bez většího úspěchu, šlo například o vysokodávkovaný interleukin 2. Poslední dekáda pak byla charakteristická studiemi s terapeutickými vakcínami. Zatímco klinické hodnocení časné fáze vypadalo nadějně, studie třetí fáze přinesly zklamání, a to v každé fázi nemoci – od časného onemocnění po metastazující nádor. Šlo přitom o obrovské, tisícové soubory pacientů. Například ve studii MARGIT s vakcínou MAA3 ASCI v adjuvanci bylo randomizováno 2 300 pacientů. Křivky celkového přežití a přežití bez progrese onemocnění byly zcela totožné jak v kontrolní větvi, tak u pacientů léčených studijní látkou. Toto rozčarování důvěrou v imunoterapii otřáslo. Zlom ale přišel rychle – přispěly k němu poznatky ze základního výzkumu popisující, za jakých okolností začíná imunitní systém nádor tolerovat, jak nádory unikají imunitní kontrole a jak reaktivovat T‑lymfocyty, aby opět dokázaly na nádorové buňky adekvátně reagovat. Tento výzkum vyústil v nástup zcela nových léků – check‑point inhibitorů, tedy přípravků, které cíleně ovlivňují klíčové body imunitní reakce. Zatím se uplatňují dva takové cíle. První byl antigen CTLA‑4, na který se zaměřuje ipilimumab. U NSCLC jsou pak obrovské naděje spojovány zvláště s PD‑1. Lze buď terapeuticky blokovat přímo tuto transmembránovou bílkovinu, nebo inhibovat její ligandy PD‑L1 či PD‑L2. Tyto léky vyvíjí několik farmaceutických společností, několik takových molekul už vstupuje na trh v prvních indikacích, pro další indikace jsou v pokročilé fázi klinického hodnocení. Pozitivní data přibývají neobvykle rychle. Je to obrovský trh v řádu desítek miliard dolarů.

Nástup check‑point inhibitorů začal u metastazujícího melanomu. Jaký je rozdíl mezi jejich postavením u melanomu a u NSCLC?

Princip je stejný, melanom je ale asi ještě senzitivnější k imunoterapii než NSCLC. Nebyla náhoda, že klinické testování začalo u něj. Možná je to dáno lokalizací nádoru na povrchu těla a na sliznicích, kde je mnoho lymfocytů a kde imunitní systém musí být logicky velmi aktivní. U melanomu je relativně jednoduché odebrat vzorek nádoru, je tedy dostatek materiálu, který lze detailně studovat. Získat dostatek nádorové tkáně je u NSCLC podstatně složitější. Pro melanom jsou ve většině vyspělých zemí první check‑point inhibitory hrazené nebo velmi brzy hrazené budou a stávají se novým standardem péče. U NSCLC jsou přece jen data o několik let opožděná. Jestliže máme u melanomu některé pacienty léčené deset let, u NSCLC jsou u nivolumabu maximálně tři roky – už to, že vůbec někteří pacienti takto dlouho přežívají, je zcela nová věc.

Představují terapeutické vakcíny definitivně slepou cestu u NSCLC?

Jako monoterapie ano, alespoň podle mého názoru. Pravděpodobně ale dojde k druhé vlně zájmu o ně, kdy se budou zkoušet v kombinaci – a logicky především s check‑point inhibitory.

Jak je to u check‑point inhibitorů s rozvojem rezistence?

Rezistence se objevuje i u nich a vůbec nevíme proč, u části pacientů nádor odpoví, ale po určitém čase zase začne růst. Nádor se pravděpodobně nemění, opakovaná biopsie nám zatím nepomohla dostat se dále. Imunitní systém již podle všeho není aktivován, T‑lymfocyty mohou být vyčerpané. Je to otázka, na kterou se nyní zaměřujeme. Provádíme rebiopsie po progresi, vyšetřujeme imunologické parametry, ale zatím o příčinách rezistence mnoho nevíme. Na druhou stranu na rozdíl od léků na NSCLC, zacílených na konkrétní mutaci, pokud pacient na léčbu odpoví, tato odpověď je velmi často dlouhodobá – od určité chvíle je už velká šance, že přetrvá.

Křivka přežití má tedy podobný tvar jako u melanomu, kdy se zhruba po dvou letech vytváří fáze plató, a další pacienti už neumírají?

Ano, tento tvar je velmi podobný. Při léčbě PD‑1 inhibitory se tato fáze plató týká zhruba 25 procent pacientů, i to je ale nesrovnatelné s tím, co jsme viděli doposud. Na chemoterapii do roka zemřeli téměř všichni nemocní. Ještě samozřejmě nemůžeme říci, jak dlouho se fáze plató udrží, tato data budou zrát roky.

Vaším užším zájem jsou biomarkery. Hodně se psalo o tom, že prediktorem účinnosti PD‑1 protilátek by mohla být exprese ligandu PD‑L1. Nyní se ukazuje, že tomu tak podle všeho není. Je to zklamání?

Je, samozřejmě. Je frustrující vidět, že někteří pacienti na léčbu odpovědí a jiní nikoli, a nevědět, čím se tyto dvě skupiny liší. Je to samozřejmě problém i pro regulační úřady a plátce péče, protože pak musejí drahé léky hradit všem. Představy o ideálním biomarkeru se ale liší. Plátci potřebují marker především s dobrou pozitivní prediktivní hodnotou – tedy takový, který řekne, kdo odpoví. Klinici potřebují spíše negativní hodnotu, aby se vyčlenili pacienti, kteří neodpovědí a které je tedy zbytečné zatěžovat léčbou. PD‑L1 z tohoto pohledu vyhovuje spíše plátcům, a to ještě velmi omezeně. Někteří pacienti ale budou z léčby profitovat po léta a stejně budou PD‑L1 negativní. V praxi je proto tento marker obtížně využitelný už z etických důvodů.

Jak je to s bezpečnostním profilem léků zacílených na PD‑1?

Je až překvapivě příznivý. Objevuje se únava, průjem, někdy kožní projevy, tyto nežádoucí účinky jsou ale přechodné, velmi rychle mizejí. Pokud se výjimečně objeví něco závažnějšího, obvykle stačí malá dávka kortikosteroidu, což, jak se ukazuje, nenarušuje aktivitu léku. Ráda bych ale zdůraznila, že u PD‑1 inhibitorů je nutné dát si pozor u astmatiků na rozvoj pneumonie. Inhibice PD‑1 blokuje ligand PD‑L2, který je velmi důležitý pro redukci zánětu u astmatu.

Vidíte rozdíly mezi jednotlivými léky v této skupině?

Myslím, že jsou velmi podobné PD‑1 inhibitory mezi sebou a PD‑L1 inhibitory mezi sebou. Mezi těmito dvěma skupinami je určitý rozdíl, protože zasahují jiný cíl.

Specifickou skupinu představují nemocní se skvamózním karcinomem plic. Jak je to s účinností protilátek proti PD‑1 u nich? U tohoto nádoru se zatím cílená léčba prakticky neuplatnila…

Skvamózní karcinom byl v porovnání s adenomem spojen s lepším přežitím. V posledních letech jsme ale u adenokarcinomu získali nové možnosti a příležitosti a prognóza tohoto nádoru se zlepšila. Pacienti se skvamózním karcinomem najednou umírali dříve, protože je cílená léčba míjela. Nyní máme konečně co nabídnout i jim. Protilátky proti PD‑1 u nich fungují stejně jako u nemocných s adenomem.

Na co jste na tomto poli sama normálně zvědavá?

Toho je spousta. Jsem určitě zvědavá, jak tyto léky nahradí postupy, které jsme užívali po léta. Zajímá mě také, jak je budeme kombinovat s radioterapií. Rozpad buňky v důsledku ozáření rovněž interferuje s imunitním systémem a pravděpodobně může mít s ovlivněním PD‑1 synergický účinek. V této souvislosti se hovoří o tzv. abskopálním efektu. Jsem také zvědavá, co přinese ovlivnění dalších kontrolních bodů imunitní reakce, jako je 0X 40.

A co vás nejvíc zaměstnává?

Asi rozjezd dvou studií třetí fáze v adjuvanci, počítá se s náborem 4 000 pacientů s NSCLC, kteří budou po operaci randomizováni buď do skupiny s placebem, nebo k léčbě PD‑1.

U kterých nádorů obecně má imunoterapie budoucnost? A kde ji naopak nemá?

Imunoterapie má podle mého – a nejen podle mého – názoru obrovský potenciál nejen u melanomu a NSCLC, ale také například u renálního karcinomu, karcinomu močového měchýře a možná překvapivě u určitých typů nádorů prsu. Na druhou stranu zatím nevěřím, že by v dohledné době mohla znamenat zlom například u kolorektálního karcinomu.

Zdroj: Medical Tribune