Pohled na protonovou terapii

S blížícím se zahájení provozu Protonového centra v Praze se v tisku objevují objektivní, ale bohužel i zavádějící informace o této nové technologii radioterapie. Myslím, že řada nepřesných informací publikovaných v tisku padá na vrub novinářského zjednodušení a zkreslení odborných informací, které v dobré víře poskytli odborníci zástupcům médií o popisované metodě léčby nádorů protonovými svazky. Ihned v úvodu musím zdůraznit, že ozařování urychlenými protony patří mezi nejmodernější způsoby léčby zhoubných onemocnění ozařováním a možnost provedení této léčby v České republice je nutné hodnotit velice pozitivně.

Současný stav radioterapie v ČR

Radiační onkologie zaznamenala v posledních desetiletích velmi rychlý rozvoj. Nové trendy jsou založeny na rozsáhlé digitalizaci a využití počítačů, zpřesnění možností diagnostiky a zavedení technologicky dokonalejších vysokoenergetických zdrojů ionizujícího záření do klinické praxe. Uvedené pokroky vyústily ve zmenšení a zpřesnění ozařovaných cílových objemů (zvýšení konformity), což umožnilo zvýšit léčebnou dávku záření při stejných, nebo dokonce menších nežádoucích účincích léčby na okolní zdravé tkáně a orgány. V současnosti je považováno za standardní vybavení pracoviště radioterapie lineárními urychlovači, které léčí tzv. brzdným zářením („tvrdé“ Rentgenovo X‑záření; fotonové záření) a elektronovými svazky. Nyní je v České republice v provozu 44 lineárních urychlovačů (v počtu je zahrnut i X‑nůž v Masarykově onkologickém ústavu), jeden robotický lineární urychlovač (Ostrava) a jeden gama nůž (Praha). Jsme tedy v pozitivním smyslu v diametrálně odlišné situaci ve srovnání se situací konce minulého století, avšak stále ne optimální.

Ve všech komplexních onkologických centrech v České republice se provádí prostorové trojrozměrné (3D) plánovaní radioterapie a vysoce přesná technika radioterapie IMRT (radioterapie s modulovanou intenzitou) umožňující maximálně optimalizovat dávkovou distribuci. Vybraná pracoviště jsou schopna provádět IGRT techniku (obrazem řízenou radioterapii). Při metodě IGRT se pomocí 3D zobrazovacích metod (CT vyšetření) kontroluje poloha zdravých tkání a ozařovaných cílových objemů přímo na ozařovacím stole. Špičková centra v naší zemi pak provádějí stereotaktickou radiochirurgii se systémy umožňujícími intra‑ a extrakraniální výkony (např. Klinika radiační onkologie v Masarykově onkologickém ústavu, pracoviště CyberKnife na Klinice onkologické v Ostravě‑Porubě), nebo radiochirurgii „jen“ v oblasti hlavy (gama nůž v Praze, Nemocnice Na Homolce). Na obdobné úrovni jsou další centra, např. v Pardubicích, Hradci Králové a v Plzni. Nutno zdůraznit, že pokrok v radioterapii nedílně souvisí s vývojem zobrazovacích technologií (CT, 4DCT, PET/CT) a jejich začleněním do plánovacích algoritmů v radioterapii.

Protonová terapie v Evropě

V současnosti jsou protonová centra v provozu především v Německu, např. v Mnichově, Essenu a Darmstadtu; dále ve Švýcarsku (Villigen), Itálii (Catania), ve Francii (Orsay) a ve Švédsku (Uppsala). V Rusku se protonová terapie provádí v Moskvě, Petrohradě a v Dubnu. Protonová centra se staví v Rakousku, na Slovensku, v Polsku a Maďarsku.

Rozdíl fotonového a protonového ozařování

Při ozařování fotonovými svazky (gama záření radiokobaltu, X‑záření lineárních urychlovačů) se předává tkáním nejvíce energie v malých hloubkách (1 až 4 cm) pod povrchem těla. S rostoucí hloubkou dochází k exponenciálnímu poklesu dávky. Tuto nevýhodu kompenzují moderní přístroje ozařováním z více směrů (polí), při kterém dochází k součtu dávek a ke zvýšení dávky v cílové oblasti ložiska nádoru. Cílem kombinace více polí při 3D či 4D plánování je homogenní ozáření daného objemu se strmým poklesem dávky mimo cílový objem a tím šetření okolních zdravých tkání a orgánů. Při zvolení techniky ozařování s více poli se však zvětší celkový ozářený objem nízkou dávkou (objemová, tzv. integrální dávka) mimo cílový objem.

Zdrojem protonového svazku je urychlovač nabitých částic, nejčastěji synchrotron nebo cyklotron. Při ozařování svazkem urychlených protonů má křivka jejich průchodu tkáněmi (Braggova křivka) zcela jiný tvar než fotony. Průchodem v tkáních ale klesá jejich rychlost a rostou ionizační účinky. Tak se protonům podaří v určité hloubce pod povrchem těla (Braggův vrchol) předat okolním atomům více energie, která ničí tkáň. Do oblasti Braggova vrcholu se dostane zhruba 70 % energie protonů. Proto jsou tkáně ležící před tímto maximem ozářeny výrazně menší dávkou (je zde předáno jen asi 30 % energie) a tkáně ležící za tímto maximem nedostanou téměř žádnou radiační dávku. Při ozařování protony tedy není nutné kombinovat tolik polí jako u fotonové terapie, a celkový ozářený objem malou dávkou je tak významně menší.

Radiobiologie protonů

Protonová terapie, resp. ozařování urychlenými částicemi, má proti ozařování brzdnými svazky urychlovačů i radiobiologické výhody, především větší smrtící (letální) efekt, ale s malým rozdílem pro různé buněčné kmeny. O to více je nutné přesně zaměřit protonový svazek na dané ložisko, neboť hrozí vyšší riziko poškození zdravých tkání v okolí než u ozařování fotony. Účinek protonového záření na buňky nemá závislost na přítomnosti kyslíku v buňce, což je pro ozařování fotony značně zvyšujícím faktorem biologické účinnosti.

Použitím protonových svazků se zmenší celkový ozářený objem (integrální dávka), a tím se sníží riziko vzniku radiačně podmíněných sekundárních nádorů, nicméně toto riziko zcela nevymizí ani po protonové terapii. Sekundární tumory po ozařování se zpravidla objevují v časovém odstupu asi 5 až 15 let po aplikaci radioterapie.

Nevýhodou protonového ozařování je vznik sekundárních neutronů, s čímž souvisí zvýšená ochrana před zářením. Přístrojová náročnost a komplexnost celého systému si vyžadují vesměs náročnější údržbu a dozimetrii, což je zcela určitě finančně, personálně a časově náročnější ve srovnání s pracovišti s fotonovou radioterapií. Určité problémy se ukazují také ve výpočtu homogenity dávky. A samostatnou kapitolou může být také srovnání vstupních cen ozařovacích systémů a budov, která je u protonové terapie minimálně o řád vyšší než u fotonové.

Pohled evropských odborníků

V letošním dubnovém čísle prestižního časopisu evropské radioterapeutické společnosti ESTRO Radiotherapy and Oncology vyšlo několik publikací zabývajících se problematikou protonové terapie. Zvláště přehledový článek předních evropských radioterapeutů (D. Ruysscher a kol.) se snaží podat ucelený a objektivní pohled na využití léčby pomocí nabitých částic v klinické praxi. Z textu souhrnné práce lze uvést dále publikované názory a závěry.

Několik souhrnných prací provedených během poslední dekády zkoumajících klinickou účinnost radioterapie s urychlenými částicemi (protony) ukazuje, že nejsou stále k dispozici definitivní závěry. Za posledních pět let nebyla provedena žádná klinická studie 3. fáze a z mnoha retrospektivních a několika prospektivních studií není možné určit, zda protony jsou opravdu lepší než fotonová terapie. Navíc mnoho publikovaných klinických studií bylo provedeno v době, kdy nebyly dostupné současné radioterapeutické technologie, včetně nejnovějších zobrazovacích metod. Autoři souhrnu nemohou potvrdit, že terapie protony umožňuje eskalaci dávky záření vedoucí k vylepšení lokální kontroly tumoru a k prodloužení přežití bez zvýšení vedlejších účinků. Výhody protonové terapie jsou omezeny pouze na redukci dávky okolních orgánů. Kromě vzácných indikací, jako jsou dětské nádory, stále platí předchozí závěry autorů, tj. zisk z použití protonů v praxi zůstává kontroverzní, nejasný.

V závěru článku autoři doporučují podporu dalšího výzkumu protonové terapie v léčebných centrech k získání dostatku validních dat. Potřebné jsou především randomizované studie 3. fáze. Výsledky těchto studií mohou prolomit začarovaný kruh diskuse kolem finanční efektivity této metody léčby. Za velmi důležité pokládají globální, kontinentální či národní řízení tohoto výzkumu a vzájemnou spolupráci mezi obhájci a odpůrci terapie urychlenými částicemi (to pokládají za Achillovu patu protonové terapie).

Názory americké radioterapie

V tomtéž čísle časopisu Radiotherapy and Oncology jsou publikována doporučení americké radioterapeutické společnosti ASTRO k protonové terapii (AM Allen a kol.). Zveřejněná doporučení zatím neposkytují dostatečné důkazy o výhodě protonové terapie v léčbě bronchogenních karcinomů, karcinomů hlavy a krku, zhoubných nádorů trávicího traktu, dětských malignit mimo nádory centrální nervové soustavy (CNS).

V případě časných stadií bronchogenních nádorů (stadium I), které nebyly určeny k chirurgické léčbě, má protonová terapie stejné výsledky v lokální kontrole jako stereotaktická radiochirurgie lineárními urychlovači (80 až 90 % lokální kontrola). Při použití protonové terapie je však menší riziko ozáření druhostranné plíce. U karcinomů prostaty a hepatocelulárního karcinomu jater jsou dostupná data o efektivitě protonové terapie, která nejsou lepší než radioterapie brzdnými svazky (X‑záření), nicméně při ozařování protony jsou okolní zdravé tkáně méně ozářeny.

V léčbě nádorů centrálního nervového systému dětského věku se předpokládají lepší výsledky protonové terapie než při ozařování fotony, ale výsledky jsou předběžné, chybějí data z klinických studií. V případě ozařování rhabdomyosarkomu v očnici u dětských pacientů je popsána 85% lokální kontrola a zvýšené šetření druhostranné orbity a zrakových drah. Riziko vzniku sekundárních nádorů u dětí ozařovaných protonovými svazky se snižuje asi o polovinu, metaanalýza uvádí hodnotu rizika 6,4 procenta.

Zlepšené léčebné výsledky se ukazují v léčbě chordomů (až 80% lokální kontrola) a očních melanomů (95% lokální kontrola při 90% zachování zraku) protonovými svazky. Srovnatelné výsledky s radiochirurgií fotonovými svazky byly publikovány v léčbě meningeomů.

Pro další zhodnocení radioterapie urychlenými částicemi chybějí data z prospektivních a randomizovaných studií 3. fáze, nicméně předběžná data protonové terapie, zvláště moderními technikami, naznačují optimistický potenciál do budoucna.

Závěr

Protonová terapie, resp. radioterapie urychlenými částicemi, znamená významný technický pokrok v radioterapii zhoubných nádorů. Ve správných indikacích lze předpokládat snížení vedlejších účinků záření a u vybraných nádorů i zlepšení léčebných výsledků ve smyslu lokální kontroly a prodloužení přežití (chordomy, oční melanomy, dětské nádory centrální nervové soustavy). Srovnatelné výsledky s moderní léčbou X‑zářením prokazuje protonová terapie v léčbě karcinomů prostaty, dále ve srovnání s radiochirurgií lineárními urychlovači v případě léčby nádorů plic časného stadia a meningeomů. Dále se protonová terapie používá v léčbě nádorů hlavy a krku, trávicího traktu a vyšších stadií karcinomu plic, v léčbě sarkomů. U těchto diagnóz jsou výsledky léčby zatím kontroverzní. Bohužel, ke statistickému vyhodnocení léčebné a ekonomické efektivity protonové terapie chybějí validní data z randomizovaných studií 3. fáze.

Jednoznačnou výhodou protonové terapie je snížení dávky záření mimo cílový objem. To může vést ke snížení rizika vzniku sekundárních nádorů po léčbě zářením. Avšak ani protonová terapie nezabrání riziku pozdních následků v ozářeném objemu, a to i v případě dětských pacientů. Ozářením kraniospinální osy u dětí s meduloblastomem se sníží riziko trvalého poškození srdce, plic a štítné žlázy, ale riziko růstových deformit u ozářených obratlů je obdobné jako při ozařování brzdným svazkem urychlovače, možná i vyšší.

Z radiobiologického hlediska je nutné si uvědomit vyšší biologickou účinnost protonového svazku na ozářené buňky, tedy i na zdravé buňky, a tím vyšší riziko poškození normálních tkání v okolí ozařovaného ložiska při nesprávném zacílení svazku. Obecně platí, že nové technologie je nutné do běžné praxe zavádět uvážlivě, aby nedošlo k nesprávnému ozáření pacientů. Stále platí pravidlo, že dobře zvládnuté „staré“ přístroje jsou bezpečnější než nesprávně použitá supermoderní technologie.

Otevřením Protonového centra v Praze se nám dostává unikátní možnost zařadit naše pacienty do výzkumu a zcela jistě se mohou uskutečnit i srovnávací studie pro vybrané diagnózy nebo pilotní projekty. Kontrolní skupinou ve studiích mohou být pacienti léčeni moderní fotonovou terapií v komplexních onkologických centrech. A vzhledem k absenci srovnávacích studií protonového ozařování a nejmodernější fotonové léčby se nabízejí velké možnosti spolupráce mezi odborníky Protonového centra a odborníky v radioterapeutických centrech.

Základem léčby zářením v České republice i po zprovoznění Protonového centra v Praze zůstanou lineární urychlovače především v komplexních onkologických centrech. Tato centra disponují ověřenou technologií radioterapie na vysoké úrovni. Vybraná centra navíc poskytují špičkové způsoby radioterapie, které nelze nahradit ani protonovými svazky. Zcela určitě budou v onkologických centrech zůstávat v léčbě pacienti s nádory prsu, konečníku, plic, kůže, gynekologickými a hematologickými nádory aj., tedy s nejčastěji se vyskytujícími malignitami.

Je na kompetentních orgánech státní správy a zdravotního pojištění, aby tuto situaci bralo v úvahu při rozdělování dotací a úhrady zdravotní péče, neboť drtivá většina pacientů bude i nadále léčena v onkologických centrech lineárními urychlovači. A zde je nutné připomenout, že i na těchto pracovištích bude nutností další modernizace ozařovacích a plánovacích systémů. Cena nových, špičkových urychlovačů je stále vysoká, a nelze tedy snížit úhradu výkonů radioterapie urychlovači a jinými ozařovacími přístroji na úkor proplácení ozařování protonovými svazky.

Zdroj: Medical Tribune