Dědičné metabolické poruchy jsou jako detektivka
„Řekl bych, že obecně největší dluh v diagnostice dědičných metabolických vad máme u jejich mírných variant. Na ty se prostě nemyslí. Takových pacientů je více, než jsme si mysleli,“ říká prof. MUDr. Viktor Kožich, CSc., přednosta Ústavu dědičných metabolických poruch 1. LF UK a VFN v Praze.
Pojem dědičná metabolická porucha se dlouho pojil s představou jen těžko terapeuticky ovlivnitelné diagnózy. Jak je tomu ve skutečnosti?
Odhadujeme, že ze zhruba osmi set dosud známých nozologických jednotek řazených mezi dědičné metabolické vady je jich dobře léčitelných zhruba stovka. To není málo.
U které z nich je zdravotnický systém pacientům nejvíc dlužen? Jinými slovy, kde by pečlivější diagnostika a větší pozornost mohly přinést největší prospěch?
Řekl bych, že obecně je největší dluh u mírných variant těchto poruch, na které se prostě klinicky nemyslí. Takových pacientů je více, než jsme si mysleli. Jak se zlepšují diagnostické technologie, tak se ukazuje, že pro skoro každou nemoc, jejíž typický průběh je v učebnicích popisován v dětském věku, existují varianty juvenilní či adultní s většinou méně závažnou a méně typickou symptomatologií. Dá se to popsat tak, že v pediatrickém období zachytáváme špičku ledovce. Je to asi dáno i nastavením lékařů. Podle mého názoru pediatři na metabolické vady docela myslí. Když nevědí, co s dítětem je, tak dost často iniciují specializované metabolické vyšetření. Dospělí internisté a obecně lékaři, kteří se věnují medicíně dospělého věku, na tyto nemoci tak často nepomýšlejí. Přitom na konferencích jsou nyní ukazované kazuistiky pacientů s adultními formami různých dědičných metabolických nemocí; příkladem mohou být nemocní s Krabbeho chorobou diagnostikovanou v 7. dekádě života, ačkoli tato nemoc typicky začíná mezi třetím a šestým měsícem těžkými neurologickými příznaky a pacienti umírají v prvním či druhém roce života.
Jaká je celková prevalence těchto chorob?
Prevalence obecně toho mnoho neřekne, jde o příliš heterogenní skupinu nemocí – některé nejsou slučitelné se životem, u jiných se i díky léčbě očekávaná délka života nesnižuje. V literatuře se uvádí, že incidence je jedna na tisíc, každý rok by tedy mělo být v České republice zachyceno kolem 100 pacientů. Z novorozeneckého screeningu se diagnostikuje ročně dvacet až třicet nemocných, ze selektivního screeningu dalších šedesát až osmdesát pacientů. Jak jsem ale říkal, diagnóze unikají adultní a mírnější formy. Skutečný výskyt jednotlivých dědičných metabolických poruch lze zjistit novorozeneckým screeningem nebo jej lze odhadnout z molekulárně epidemiologických studií. Například studie u homocystinurie z deficitu cystationin beta‑syntázy předpokládají, že nemoc je správně diagnostikovaná jen u přibližně jedné desetiny pacientů. V roce 2012 byla v časopisu Lancet publikována rakouská studie, v níž bylo vyšetřeno 34 000 anonymních vzorků novorozenců na 4 lyzozomální nemoci (Fabryho, Pompeho, Gaucherovu a Niemannovu‑Pickovu nemoc) a incidence těchto čtyř nemocí byla 1 : 2 300; přitom studie v několika populacích včetně české ukazují mnohem nižší incidenci správně diagnostikovaných pacientů.
Jakými cestami se k vám nemocní dostávají?
V zásadě jsou dva způsoby, jak diagnostikovat takového pacienta. Jeden běží víceméně automaticky a je zajišťován novorozeneckým screeningovým programem. Ten v současnosti vyšetřuje deset dědičných metabolických poruch. Loni jsme zahájili pilotní studii, která hodnotí klinickou užitečnost jeho rozšíření o dalších dvacet nemocí. Hlavním etickým problémem rozšiřování screeningu je možná zvýšená zátěž zdravé populace falešně pozitivními výsledky, proto se v pilotní studii zvažují různá kritéria.Naposledy se novorozenecký screening rozšiřoval v roce 2009, a tento krok přinesl některá překvapivá zjištění. Pro mě to je například relativně vysoký záchyt poruch beta‑oxidace mastných kyselin se středně dlouhým řetězcem (MCAD), což jsou choroby, které se projevují hypoglykémií při hladovění nebo intolerancí námahy až rabdomyolýzou při větší svalové práci, záleží na tom, do které ze dvou skupin konkrétní porucha patří. Před screeningem byl u nás výskyt deficitu MCAD odhadovaný na 1/100 000, diagnostikovali jsme tedy v průměru jednoho pacienta ročně. Po zavedení novorozeneckého screeningu je výskyt kolem 1/15 000, reálná incidence je tedy více než šestinásobně vyšší. Někteří pacienti mohou být asymptomatičtí, ale i tak je dobře, že o nich víme. Druhá důležitá cesta k diagnóze vrozené metabolické vady je tzv. selektivní screening, jehož základní podmínkou je informovaný lékař. Pokud on nepomyslí na možnost této poruchy, tak není šance, aby laboratoř tuto diagnózu sama stanovila. V rámci selektivního screeningu na našem pracovišti vyšetřujeme vzorky od asi 6 000 osob ročně, z toho 2 000 jsou noví pacienti. Záchytnost dědičné metabolické poruchy je v tomto případě kolem tří procent, což odpovídá zahraničním údajům.
Co nejčastěji bývá stimulem k takovému vyšetření?
To se asi nedá říci. Problém celé této skupiny zhruba osmi set nemocí je, že se mohou manifestovat v jakémkoli věku, jakýmikoli příznaky a jejich kombinacemi. Můžeme se setkat s jakýmkoli průběhem od perakutního, který začíná několik dnů po narození, přes intermitentní až po chronický s bezpříznakovým obdobím, jež může trvat i dekády. Žádné jednoduché vodítko pro rozhodnutí, kdy vyšetřovat laboratorně dědičnou metabolickou poruchu, bohužel neexistuje.
A jak je to s dědičností?
I ta může být i libovolná. Vodítka z rodinné anamnézy častěji získáme u mitochondriální dědičnosti, kde se přenos děje prostřednictvím maternální linie, nebo u chorob vázaných na chromozom X, kdy jsou postiženi muži. To se uplatňuje například u Fabryho choroby nebo mukopolysacharidózy druhého typu. U většiny nemocných s dědičnou metabolickou poruchou se ale uplatňuje dědičnost autozomálně recesivní a rodinná anamnéza není informativní, pokud se rodičům nenarodí dvě děti se stejnou nemocí.
To jste to tedy nezjednodušil…
Ale ono to opravdu nelze. Přesto se snažíme vytvářet určitý koncept, jak o těchto poruchách nějak didakticky názorně uvažovat. Podle něj také učíme mediky během sedmi přednášek, které v pregraduálním studiu na naší fakultě v předmětu patobiochemie garantujeme. Studenty učíme, že existují nemoci zpracování malých molekul, jako jsou např. aminokyseliny, nebo nemoci komplexních makromolekul typu mukopolysacharidů či glykoproteinů. Pokud dochází k nahromadění malých molekul s vysokou toxicitou, nemoc často probíhá pod obrazem sepse, intoxikace, bezvědomí a metabolického rozvratu. Typicky jde o poruchy cyklu močoviny či organické acidurie. Jestliže je malá molekula málo toxická, trvá řadu měsíců až dekád, než se nemoc projeví – jako je tomu třeba u fenylketonurie nebo cystinózy. Chybění malé molekuly je typické pro poruchy beta‑oxidace mastných kyselin, a tedy současné poruchy tvorby ketolátek, kdy se objevují intolerance hladovění s hypoglykémií či intolerance svalové práce. Druhou velkou skupinu tvoří nemoci ve zpracování komplexních molekul. Tyto látky jsou často asociovány s membránovými strukturami buněk a bývají patrné i morfologické abnormality, jako jsou organomegalie, dysmorfické rysy, typické změny na zobrazovacích vyšetřeních mozku. Mezi typické představitele patří například všechny střádavé choroby – mukopolysacharidózy, Fabryho choroba, Gaucherova choroba. Nedostatečná produkce komplexních molekul je přítomná například u velké skupiny CDG syndromů, u nichž je snížená glykosylace různých proteinů a pacienti zpravidla trpí řadou somatických odchylek, které mohou připomínat vrozenou vývojovou vadu.
Asi je obtížné během sedmi přednášek u mediků založit nějaké povědomí, které vydrží celý profesionální život… Nelze počítat s tím, že se tyto znalosti nějak upevní a rozšíří běžnou zkušeností?
Jistě, ale nemá smysl se snažit zmínit všech osm set nemocí. Jde o to je navést na určitý způsob uvažování. Když uvidím pacienta, který je intoxikovaný, a já běžnými metodami nezjistím proč, tak někde by měla zůstat otázka, zda nehromadí nějaký malý metabolit. Podobně u hypoglykémie nejasné příčiny při delším hladovění. Samozřejmě, že se bude jednat nejspíše o hyperinzulinismus, ale pokud jej vyloučíme, je na místě se ptát, zda vůbec pacient produkuje energetické substráty.
Když už se tedy takové podezření objeví, co dál?
Pokud klinik podezření vysloví, tak by měl odebrat materiál a odeslat do specializované laboratoře. V ČR se vyšetřováním dědičných metabolických poruch zabývá v různém rozsahu několik laboratoří, nejširší spektrum metod nabízejí laboratoře v Ústavu dědičných metabolických poruch a Kliniky dětského a dorostového lékařství ve VFN v Praze. U chorob, které probíhají intermitentně, jako třeba některé organické acidurie, by odběr měl proběhnout při akutní atace. U vitamin‑senzitivních forem nemocí je nutné materiál získat v době, kdy je pacient bez léčby vitaminy – například jsme viděli pacienty s homocystinurií, kteří v době podávání i poměrně malých dávek pyridoxinu měli normální koncentrace homocysteinu v plazmě a diagnosticky významné zvýšení koncentrace této látky bylo patrné až po vysazení vitaminu. Někdy je užitečné, když pacienta vidíme v naší ambulanci, můžeme si všimnout některých typických fenotypových projevů, které jinak nejsou nápadné, a zároveň lépe probereme anamnézu.
Jaký materiál potřebujete?
Kdy stačí suchá kapka jako při screeningu? Ze suché kapky lze vyšetřit některé aminokyseliny a některé acylkarnitiny a také je možné stanovit aktivitu několika enzymů. Tedy ze suché kapky lze diagnostikovat malý zlomek dnes známých nemocí. Většinou potřebujeme ještě vzorek séra nebo plazmy a vzorek moči. Vždy uvítáme, když máme k dispozici všechny tyto tři materiály. Pro některé diagnózy je zapotřebí i vzorek likvoru, ale to je už hodně speciální situace. Konkrétní volba vyšetření je závislá na kvalitě klinických informací. Někdy odesílající lékař ví, co hledá. Například pediatr může poslat vzorky séra a moči na diferenciální diagnostiku poruch cyklu močoviny u pacienta s hyperamonémií nebo nefrolog může poslat suchou krevní kapku na vyšetření alfa‑galaktosidázy, má‑li podezření na Fabryho nemoc. Větší množství vzorků ale přichází bez specifikace vyšetření s více nebo méně podrobnou informací o pacientovi a my v ní hledáme záchytné body, podle nichž nasměrujeme diagnostickou strategii.
Jak vypadá taková klinická informace, abyste ji ocenili?
Třeba jako propouštěcí zpráva z nemocnice, kdy už má pacient za sebou řadu vyšetření laboratorních, zobrazovacích i elektrofyziologických a v níž je shrnuta anamnéza.
Tedy věta „Prosím o vyloučení dědičné metabolické poruchy“ vám mnoho nepomůže?
To je velmi neúplná informace. Pokud dostaneme takovou žádanku, uděláme pár základních a levných testů, které jen málokdy povedou ke stanovení diagnózy. Je totiž ekonomicky neúnosné dělat u každého pacienta všechna dostupná vyšetření. Jen pro první fázi vyšetření na úrovni metabolitů disponujeme přibližně čtyřiceti metodami. Některé jsou monoanalytové, jiné ale profilové, jako třeba vyšetření organických kyselin v moči, kdy jednou analýzou vyšetříme stovky metabolitů, podobně vyšetření aminokyselin v séru je schopné detekovat okolo šedesáti různých látek. Takováto profilová vyšetření jsou vysoce specializovaná nejen v rovině instrumentální, ale především v té interpretační. U profilových metod z identity a koncentrací jednotlivých látek a jejich poměrů usuzujeme na to, jaká metabolická dráha by u pacienta mohla být zablokovaná. Zkušenost je třeba mít už k vyloučení běžných situací, jako je třeba hladovění. V první fázi vyšetřujeme metabolity, čímž bychom měli zachytit více než polovinu ze zmíněných osmi set nemocí. U dalších chorob je nutné již v první fázi přistoupit k vyšetření enzymu či genu. Typickým příkladem jsou poruchy glykosylace nebo některá ze střádavých onemocnění. Molekulárně‑genetická analýza ale také není samospasitelná. Pokud najdeme variantu, která ještě nebyla popsaná, tak nevíme, zda je nebo není patogenní. Žádná laboratoř na světě však nevyšetřuje kompletní spektrum enzymů a genů, mnohdy je ke stanovení diagnózy u pacienta nutná mezinárodní spolupráce. Před uzavřením diagnózy a zahájením mnohdy velmi nákladné léčby je ve většině případů nezbytné mít u pacienta vyšetřené všechny tři úrovně – metabolity, enzymy a geny.
Zůstávají pacienti, o kterých víte, že patří do vašeho oboru, ale nejste u nich schopni diagnózu blíže specifikovat?
Ano. Na každé konferenci jsou popisováni nemocní s novými metabolickými vadami a my si říkáme, že takové pacienty jsme také viděli. Někdy to umožňuje se zpětně vrátit a diagnózu dokončit.
Jeden člověk určitě nedokáže mít přehled o všech metabolických poruchách, ale je to vůbec v silách jednoho týmu?
Snažíme se o to, i když řada z nás je i uvnitř tohoto úzkého oboru ještě dále specializovaná na některé nemoci. Třikrát týdně máme schůzku, které říkáme „vizita“. V týmu lékařů a bioanalytiků probíráme diagnosticky jasné nálezy, ale také rozebíráme klinické a laboratorní nálezy u pacientů, s nimiž si nevíme rady, pátráme v literatuře, konzultujeme se zahraničím. Tímto postupem se udržuje určité kolektivní povědomí o dědičných metabolických poruchách jako skupině. Navíc je zde silné intelektuální zázemí na Klinice dětského a dorostového lékařství, se kterou velmi úzce spolupracujeme. Tamní lékaři mají velký klinický cit pro to, kdy jde o metabolickou vadu a kdy o jiný pediatrický problém. Charakterem se naše práce blíží třeba toxikologii, mnohdy nevíme dopředu, co najdeme. Selektivní screening je spíše detektivní činnost, žádná rutina.
Někdy ale přicházejí pacienti s jasně vyjádřenými symptomy a přitom si nesou dokumentaci tlustou deset centimetrů. Jak často máte pocit, že se na metabolickou vadu u nich mělo přijít už dávno?
Netvrdím, že ten pocit nemívám. Občas skutečně dorazí pacient s úplně učebnicovými příznaky, který léta bloudil zdravotnickým systémem. Můj pohled je ale zkreslen pozicí specialisty na tyto nemoci, a tak k tomu přistupuji s určitou pokorou. Vím, jak málo toho já vím například o diagnostice v imunologii. Proto spíš obdivuji ty, kteří k nám pacienta kvalifikovaně referují. Občas se stane, že to udělá i praktik, to vždy smekám klobouk.
Ve vašem oboru stále zůstává řada chorob, které mají infaustní prognózu a jejich průběh se ani nedá zpomalit. Pomůže pak správná diagnóza postižené rodině v něčem? Hovoříte s rodiči třeba o tom, co to znamená pro případná další těhotenství?
To je velmi obtížná otázka a určitě na ni není paušální odpověď. Někdo to chce vědět hned. Pro mnoho rodin je nejtěžší období nejistoty, kdy se stále vážněji nemocným dítětem obcházejí lékaře a nikdo jim nic určitého neřekne. Někdo zase nemá pocit, že mu včasná informace situaci ulehčila, a raději by se dozvěděl nepříznivou prognózu až v pozdější fázi nemoci. Takový rodič pak řekne, že by si raději své dítě užil v období, kdy třeba ještě nemělo příznaky, aniž by věděl, jaká je prognóza.
Zdroj: Medical Tribune