Co nám dosud přinesla studie LEADER
První závěry studie LEADER prezentované letos v červnu na výročním zasedání Americké diabetologické asociace (ADA) v New Orleans ve formě otázek a odpovědí sumarizuje prof. MUDr. Milan Kvapil, CSc., přednosta Interní kliniky 2. LF UK a FN v Motole.
- Co je to LEADER?
Akronym (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of cardiovascular outcome Results) pro velkou prospektivní randomizovanou klinickou studii fáze IV, jejímž cílem bylo zhodnocení kardiovaskulární bezpečnosti liraglutidu. Primárním cílovým ukazatelem byla doba do vzniku „velké“ kardiovaskulární příhody (major adverse cardiovascular event, MACE), mezi něž byly počítány infarkt myokardu, cévní mozková příhoda nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin.
- Proč byla studie provedena?
Průkaz kardiovaskulární bezpečnosti u antidiabetik uváděných na trh ve Spojených státech amerických je požadavkem amerického Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv (Food and Drug Administration, FDA). Z těchto důvodů byly provedeny a publikovány studie s gliptiny (TECOS, EXAMINE) a pokračují další. Proto byl primární cílový ukazatel hodnocen v první řadě z hlediska naplnění kritérií non‑inferiority proti běžné léčbě diabetu, dále byl hodnocen i z hlediska superiority. Studie byla naplánována na dobu trvání s maximem pět let, minimem tři a půl roku. Mělo být dosaženo 611 primárních sledovaných příhod pro důkaz non‑inferiority.
- Jací pacienti byli do studie zařazeni?
Hlavní vstupní kritéria byla následující: glykovaný hemoglobin (HbA1c) s hodnotou vyšší než 7 % (DCCT), věk nad 50 let s anamnézou kardiovaskulárního (KV) onemocnění nebo nad 60 let pouze s KV rizikovými faktory (přesně definovanými). Pacienti mohli být bez léčby či léčeni perorálními antidiabetiky nebo perorálními antidiabetiky v kombinaci s inzulinem (bazálním či premixovaným).
Základní charakteristiky souboru při vstupu do studie byly následující: průměrný věk 64 let, téměř 13 let trvající diabetes mellitus, index tělesné hmotnosti (body mass index, BMI) 32,5 kg/m2, tlak krve 136/77 mm Hg, 17,9 procenta nemocných se srdečním selháním, 31,4 procenta nemocných po infarktu myokardu, 15,5 procenta nemocných po cévní mozkové příhodě, téměř 40 procent nemocných po revaskularizaci, 25 procent nemocných s glomerulární filtrací (estimated glomerular filtration rate, eGFR) nižší než 1 ml/s. Léčeno diuretiky bylo 41 procent nemocných, hypolipidemiky 76 procent pacientů, metforminem 76 procent pacientů, deriváty sulfonylurey 50 procent pacientů, inzulinoterapií 45 procent pacientů. Šlo tedy o populaci dobře léčenou, ale velmi rizikovou.
- Jaká léčba byla pacientům podávána v aktivní větvi studie?
Medián dávky liraglutidu byl 1,78 mg s mediánem podávání 3,52 roku.
- Jaká léčba byla pacientům podávána ve studijní větvi s placebem?
Standardní léčba vedená podle lokálních doporučených postupů.
- Jaký je hlavní výsledek studie?
Liraglutid významně snížil výskyt složeného cílového ukazatele (MACE) o 13 procent [poměr rizik (hazard ratio, HR) = 0,87; 95% interval spolehlivosti (confidence interval, CI) 0,78–0,97; p < 0,001 pro non‑inferioritu; p = 0,01 pro superioritu] (graf 1).
- Jaký vliv měla léčba liraglutidem na riziko úmrtí?
Liraglutid významně snížil kardiovaskulární mortalitu o 22 procent (HR = 0,78; 95% CI 0,66–0,93; p = 0,007), podobně snížil i celkovou mortalitu o 15 procent (HR = 0,85; 95% CI 0,74–0,97; p = 0,02).
- Jaký vliv měl liraglutid na riziko vzniku akutního infarktu myokardu a cévních mozkových příhod?
Ve studii byl nalezen trend ke snížení rizika vzniku akutního infarktu myokardu (o 12 procent) i cévních mozkových příhod (o 11 procent), ale ani v jednom případě nebylo dosaženo statistické významnosti. Konzistentní s těmito nálezy je numerické snížení rizika hospitalizace pro srdeční selhání o 13 procent při léčbě liraglutidem.
- Jak zlepšil liraglutid kompenzaci diabetu?
Studie nebyla zaměřena primárně na hodnocení účinnosti léčby diabetu, pacienti mohli mít terapii upravovánu v obou větvích, přesto na konci studie ti, kteří byli léčeni liraglutidem, vykazovali o 0,4 procenta nižší průměrnou hodnotu HbA1c (DCCT). Rozdíl byl i statisticky významný na hladině významnosti p < 0,001.
- Proč se ve stejné míře nezlepšila kompenzace v placebové větvi, když bylo povoleno upravovat terapii?
Na tuto otázku není možné seriózně odpovědět. Podobný rozdíl byl zaznamenán i ve všech ostatních velkých studiích hodnotících bezpečnost nové antidiabetické terapie. Rozdíl je patrný i přesto, že v placebové větvi byla terapie rozšířena o inzulin a o deriváty sulfonylurey přibližně u třetiny osob.
- Byly zachyceny závažné nežádoucí účinky?
Výskyt malignit a jiných závažných nežádoucích účinků se v jednotlivých větvích studie nelišil. Závažných hypoglykémií bylo méně ve skupině léčené liraglutidem.
- Lze porovnat výsledky studií LEADER a EMPA‑REG OUTCOME?
Na rozdíl od empagliflozinu liraglutid ovlivňuje klasicky pojímané kardiovaskulární riziko (MACE) symetricky. Podíváme‑li se na obrazovou dokumentaci v publikacích a porovnáme‑li graficky vyjádřené křivky pro MACE, je zřejmé, že liraglutid kontinuálně a setrvale snižuje incidenci MACE, přičemž rozdíl v čase postupně roste. Ve studii EMPA‑ ‑REG OUTCOME se ve 12. týdnu prudce zvýšila incidence MACE, a to v placebové větvi. Rozdíl proti aktivní větvi pak byl do konce studie přibližně stejný (vyjma nehodnotitelných posledních týdnů, kde jsou zaznamenána data pouze zlomku pacientů).
- Jakými cestami snížil mortalitu liraglutid a jakými empagliflozin?
Empagliflozin ve studii EMPA‑REG OUTCOME ovlivnil zejména riziko srdečního selhání a úmrtí v důsledku srdečního selhání, jakož i riziko náhlého úmrtí v porovnání s masivní intenzifikací terapie inzulinem a deriváty sulfonylurey. Liraglutid proti tomu snížil symetricky výskyt všech klasických kardiovaskulárních komplikací diabetu. Obě látky snižují mortalitu, každá však pravděpodobně jinou cestou – liraglutid zřejmě komplexním a bezpečným ovlivněním řady rizikových faktorů, empagliflozin zejména svým mocným diuretickým účinkem. I proto se uvažuje o možnosti souběžné indikace léčby antidiabetiky ovlivňujícími inkretinový systém a inhibitory transportéru pro glukózu a sodík v ledvinách SGLT‑2.
- Jaký význam má výsledek studie LEADER pro volbu terapie u pacientů léčených v diabetologické ambulanci?
Účinek liraglutidu ve studii LEADER odpovídá klasickým výsledkům léčby statiny, symetricky snižuje všechny nejzávažnější důsledky aterosklerózy zahrnuté do MACE. Je tedy po pioglitazonu a metforminu třetím antidiabetikem, které ke svému účinku antidiabetickému přidává plnohodnotné snížení výskytu všech běžných kardiovaskulárních komplikací. Můžeme předpokládat, že poté, co bude výsledek studie LEADER zapracován do Souhrnu údajů o přípravku, bude inkorporován do doporučených postupů. Pro minimální počet nežádoucích účinků se liraglutid může zařadit na místo preferenční volby v léčbě pacientů odpovídajících charakterem svého onemocnění populaci studie LEADER.
Literatura
Marso SP, Poulter NR, Nissen SE et al. Design of the liraglutide effect and action in diabetes: evaluation of cardiovascular outcome results (LEADER) trial. Am Heart J. 2013;166:823–830.e5 Marso SP, Daniels GH, Brown‑Frandsen K et al.; LEADER Steering Committee; LEADER Trial Investigators. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016;375:311–322
Zinman B, Wanner C, Lachin JM et al.; EMPA‑REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015;373:2117–2128
Zdroj: MT