Ani v diabetologii se nyní nemusíme spokojit s málem

Při této příležitosti se více než v předchozích letech kladl důraz na redukci kardiovaskulárního rizika u diabetiků. Takový posun je dán mimo jiné tím, že některé antidiabetické léky již prokázaly, že toto riziko výrazně snižují. Šlo především o studii EMPA‑REG OUTCOME s inhibitorem SGLT‑2 empagliflozinem nebo studii LEADER s analogem GLP‑1 liraglutidem. MT o tomto vývoji hovořila s doc. MUDr. Martinem Prázným, CSc., Ph.D., diabetologem 3. interní kliniky 1. LF UK a VFN.

• Prognóza pacientů s diabetem se ve vyspělých zemích nepochybně zlepšuje. Někteří odborníci říkají, že se daří srovnat délku života diabetiků se zbytkem populace. Souhlasíte s tím, že diabetes již nezkracuje život?

S tím zatím souhlasit nemohu, bohužel. I při dnešní péči, která je srovnatelná s tím, co nabízejí vyspělé evropské země, diabetes zkracuje život přibližně o šest let, a pokud diabetik prodělá infarkt, tak o dvanáct let. To už je významné. Víme, že na něco pacienti zemřít musejí, ale jde o to, aby neumírali předčasně a aby dožívali s dobrou kvalitou života – tedy například bez diabetické retinopatie, nefropatie či neuropatie. V současnosti 44 procent případů selhání ledvin je u diabetiků, 29 procent diabetiků má diabetickou retinopatii. Diabetici přitom primárně neumírají na hyperglykémii, umírají na kardiovaskulární choroby. Tímto směrem se také stále více zaměřujeme i my jako diabetologové.

• Proč se ale podle vás u diabetiků nepotvrzuje rovnice nižší glykovaný hemoglobin rovná se nižší kardiovaskulární riziko?

Podle mě ale tato rovnice platí, byť ne zcela prvoplánově. Riziko komplikací stoupá s hodnotou glykémie a tento efekt je bezprahový, i mírné zvýšení glykémie vede k nárůstu tohoto rizika. U mikrovaskulárních komplikací je tato závislost exponenciální – ve vyšších hodnotách glykémie (a tudíž i glykovaného hemoglobinu) riziko stoupá extrémně. U makrovaskulárních komplikací je tato závislost spíš lineární, není tak nápadná, možná i proto, že dosáhnout redukce kardiovaskulárního rizika standardními (staršími) antidiabetiky trvá desítky let. Novější analýzy ukazují, že pacienti, u nichž byla hyperglykémie léčena včas a přiměřeně intenzivně, mají nakonec méně komplikací – tudíž si dnes myslíme, že má smysl hyperglykémii léčit i z hlediska snížení kardiovaskulárního rizika. Nejvíce lze riziko ovlivnit u vysoce rizikové populace s prokázanou aterosklerózou. I mezi pacienty bez manifestních komplikací však budou jedinci ve velmi vysokém kardiovaskulárním riziku (ve vysokém riziku jsou prakticky všichni). Bohužel je nejsme schopni správně identifikovat.

• Významným okamžikem pro současnou diabetologii byl kongres EASD ve Stockholmu před dvěma lety, kde byly publikovány závěry studie EMPA‑REG OUTCOME. Tehdy poprvé odborná veřejnosti viděla křivky, podle kterých antidiabetikum pozitivně ovlivnilo primární cílový ukazatel zaměřený na kardiovaskulární parametry. Tato data auditorium přijalo spontánním potleskem a od té doby se poměrně živě diskutuje, co za pozitivním účinkem empagliflozinu stojí. Možných odpovědí zazněly desítky. K jakému názoru se přikláníte vy?

Asi k těm, kteří na rovinu říkají, že nevíme. Zatím to nejsme schopni rozklíčovat. Studie EMPA‑REG OUTCOME nebyla designována na to, aby na tuto otázku odpověděla. Jejím cílem bylo říci, co se stane s kardiovaskulárním rizikem, když se empagliflozin rizikovým diabetikům přidá ke standardní terapii – neřešila, jakým mechanismem bude ovlivněno (navíc tak robustní efekt na redukci kardiovaskulární rizika nebyl vůbec očekáván). Nyní se celé týmy vlastně trochu vracejí a snaží se o tom poznat něco více.

• Myslíte, že výsledky studie EMPAREG‑OUTCOME byly překvapením i pro její investigátory?

Nepochybně ano. Víme, že i proto studii několikrát přepočítávaly různé statistické týmy – vždy se stejným závěrem. Byla to první studie, která prokázala takto výrazný rozdíl v ovlivnění kardiovaskulárního rizika mezi antidiabetickou léčbou a placebem, a všichni si dali záležet na tom, aby zveřejněná data byla nezpochybnitelná. Já sám jsem si myslel, že se už nic takového neobjeví. Došlo ke snížení kardiovaskulární mortality o 38 procent, celkové mortality o 32 procent a hospitalizace pro srdeční selhání o 35 procent. To jsou obrovská čísla, zvláště když vezmeme v úvahu, že jde o ovlivnění reziduálního rizika u nemocných, kteří již mají kvalitní standardní léčbu známých rizikových faktorů rozvoje kardiovaskulárních onemocnění.

• Co říkáte na názor, že jde dominantně o diuretický efekt empagliflozinu?

 Ten se samozřejmě uplatňovat může. Na druhou stranu víme, že i když pacient má nasazena diuretika včetně kličkových, tak se efekt empagliflozinu dostavuje i nad rámec této diuretické léčby. Pokud to tedy diuretický účinek je, tak takový, který nedokážeme navodit jinak než právě empagliflozinem.

• Také se objevily názory, že empagliflozin je lékem na srdeční selhání a jeho antidiabetický efekt je druhotný…

To říkají hlavně kardiologové. Nových léků u srdečního selhání mnoho není a u těch starších, běžně používaných, zase mnohdy chybějí data. Empagliflozin kardiology pochopitelně zajímá, i proto, že to není až tak drahá molekula. Velké studie zaměřené přímo na srdeční selhání již běží. Jde o program klinického hodnocení EMPEROR se sedmi tisíci pacienty – jedna z jeho studií je zaměřena na srdeční selhání se zachovanou ejekční frakcí, druhá na selhání s frakcí sníženou. Do těchto studií vstupují i nediabetici a jejich výsledky se očekávají v roce 2020. Do té doby nemůžeme říci, zda empagliflozin je, nebo není lékem na srdeční selhání i u nediabetiků. Třeba bude, protože jeho glykosurický efekt se objevuje i při relativně nízkých hodnotách glykémie. Já si ale myslím, že je o empagliflozinu zajímavé uvažovat jako o antidiabetiku, které může mít prakticky každý pacient s diabetem. Je to cesta, jak pozitivně ovlivnit hyperglykémii bez významných nežádoucích účinků a zároveň ještě působit na kardiovaskulární riziko. Jeho efekt je robustní a podle mého názoru bude tento inhibitor SGLT‑2 časem postupovat směrem k méně rizikovým skupinám pacientů – minimálně kvůli svým neméně významným renoprotektivním účinkům.

• Studie EMPA‑REG OUTCOME patří mezi klinická hodnocení zaměřená na kardiovaskulární parametry (cardiovascular outcome trials – CVOT). Těch v diabetologii v současnosti běží přes dvacet a jejich výsledky jsou postupně zveřejňovány na největších diabetologických akcích. Dojde podle vás v návaznosti na pozitivní data o kardioprotektivním účinku některých léků ke změně základních léčebných algoritmů? V současných evropských guidelines jsou inhibitory SGLT‑2 a analoga GLP‑1 v druhém kroku po selhání monoterapie metforminem. Formálně jsou zde dány naroveň takovým lékům, jako je například sulfonylurea…

To je otázka diskutovaná na celém světě. Na jedné straně máme přínos nových léků, na druhé straně jejich cenu. To, že v druhé linii jsou jako rovnocenné postaveny všechny lékové skupiny, je dáno požadavkem, aby systém nezkolaboval. Jinak to vysvětlit nelze. Doporučení by však neměla být nástrojem pro tvorbu úhrad, měla by být návodem k optimální léčbě. Postupně se ale i do různých doporučených postupů dostává stanovisko, že preferována je léčba, která snižuje kardiovaskulární riziko. To platí i pro doporučení České diabetologické společnosti.

• Co tyto závěry znamenají pro lidi s prediabetem?

 Znamená to pro ně lepší možnost léčby, pokud společně nezvládneme jejich dispozici ke vzniku diabetu udržet pod kontrolou. Nemělo by to znamenat, že si řeknou, že nemá smysl se o sebe starat, protože diabetes se přece dá snadno a efektivně léčit. Lidé s prediabetem jsou ti, kteří mohou z cílených preventivních opatření profitovat nejvíce. U většiny pacientů ale není v našich silách dosáhnout toho, aby trvale změnili svůj životní styl, a sami potenciální pacienti riziko rozvoje diabetu buď podceňují, nebo ignorují. I propojení prevence diabetu a léčby diabetu s psychologií je dokladem toho, jak širokým oborem dnes diabetologie je. Když jsem před dvaceti lety nastupoval na 3. interní kliniku, ptal jsem se sám sebe, jestli diabetologie není příliš úzké zaměření, jestli mě to bude bavit – korigovat hyperglykémii. Diabetologie je ale celá interna, kus chirurgie a celá řada menších oborů k tomu. Takto komplexně bychom měli na léčbu pacienta s diabetem nahlížet, i když současný systém s nesmyslnými restrikcemi úhrad takovému pohledu příliš nepřeje.

• Jak je to s dostupností této léčby s prokázaným kardiovaskulárním benefitem u nás?

Obecně můžeme říci, že v České republice je dostupnost antidiabetické léčby velmi slušná. V diabetologii je však velká část úhrad limitována na nemocné s glykovaným hemoglobinem nad 60 mmol/mol. Tato podmínka horší kompenzace mimo fakt, že je již jako hranice k intenzifikaci neudržitelně vysoká zejména u mladších pacientů s krátkou dobou trvání diabetu, také znevýhodňuje ty pacienty, kteří jsou ochotni se o sebe starat a přispívat k lepší kompenzaci diabetu třeba dodržováním životosprávy. Je nutné pracovat na snížení tohoto primárně úhradového kritéria k hodnotě 53 mmol/mol, což již odpovídá požadavkům moderní diabetologie. Z medicínského hlediska rozhodně není důvod léky snižující kardiovaskulární riziko nedávat i lépe kompenzovaným pacientům, zejména očekáváme‑li u nich delší dobu přežití. Neměli bychom také zapomínat, že stále tu je i možnost, že si léky uhradí sám pacient – tato investice může být lepší, než když si kupuje neúčinné potravinové doplňky. Bohužel taková diskuse v ordinacích možná často neprobíhá, protože primárně očekáváme, že pacient nehrazenou medikaci odmítne, ale nakonec je i na pacientovi (který musí být důkladně a objektivně poučen), jak se rozhodne. Mnozí jsou ochotni takto investovat. Nakonec to pro mnohé není likvidační cena.

• Jak ve studii EMPA‑REG OUTCOME, tak ve studii LEADER se efekt na kardiovaskulární komplikace nedá vysvětlit pouhým poklesem glykémie – z této léčby profitovali pacienti bez ohledu na úroveň kompenzace diabetu. Je čas rezignovat na těsnou kontrolu glykémie?

 To rozhodně ne a bylo by chybou velké kardiovaskulární studie takto vnímat. Obecně bychom měli cílové hodnoty kontroly glykémie spíš zpřísňovat pro mladší nově zachycené a recentní pacienty s diabetem, kde můžeme být ambicióznější. To vidíme u mladších diabetiků 1. typu, kteří mají perspektivu, že budou žít dalších šedesát i více let. Někteří z nich mají díky senzorům glykovaný hemoglobin i v normě, třeba 37 mmol/mol, za minimálního výskytu hypoglykémií, a to není špatně, naopak. Je ale nutné zdůraznit, že na druhou stranu u pacientů s dlouholetým trváním neuspokojivě léčeného diabetu razantní korekcí hyperglykémie můžeme někdy udělat více škody než užitku. Je nutné opakovaně zdůrazňovat zásadně preventivní přístup jak k rozvoji diabetu, tak i u jeho komplikací, a čas zde hraje hlavní roli.

• Když se podíváte na dosud zveřejněné výsledky CVOT, do jaké míry jde podle vás o class efekt celých jednotlivých skupin léků?

 Zatím to vypadá, že gliptiny jsou z hlediska kardiovaskulárního rizika neutrální (s trendem ke zhoršení srdečního selhání u některých z nich), glifloziny působí pozitivně a analoga GLP‑1 se mezi sebou liší… Já bych k tomu přistupoval opatrně, i proto, že dosud zveřejněné CVOT měly různý design. Každá molekula se musí posoudit zvlášť, a navíc ani glifloziny nejsou stejné, například vykazují různou míru selektivity k SGLT‑2. Osobně se i při volbě léků raději chovám prakticky, stejně jako v běžném životě – když si mohu vybrat mezi autem s jasným atestem o kvalitě brzd a autem, kde prodejce předpokládá, že v něm někde brzdy jsou, ale zrovna mi je nemůže ukázat, tak je moje volba jasná. Tím nechci říci, že tam class efekt není, protože to zatím nevím, a neví to asi nikdo. Různě věříme nebo předpokládáme, jistotu nemáme. Shoda zatím panuje snad jen v renoprotektivitě gliflozinů a prevenci srdečního selhání, o mortalitních parametrech nemáme dost dat.

• V současností je do CVOT zařazeno přes 180 000 pacientů. Množství dat, která lze v dohledné době očekávat, je obrovské. Na kterou z těchto studií jste zvědavý?

Jsem zvědavý na všechny. Bude náročné se v tom orientovat. Budeme si muset ujasnit, co je pro nás důležité – neměli bychom se nechat uspokojit každým malým ovlivněním dílčího parametru. Není důvod k tomu, abychom se spokojili s málem.

Zdroj: MT