Alzheimer a Parkinson: Zjistit, zpomalit a nejlépe zastavit

 Alzheimerovu a Parkinsonovu chorobu dnes stále považujeme za nevyléčitelné nemoci. Proto se vědci snaží odhalit co nejčasnější stadia choroby, kdy by se teoreticky dal postup neurodegenerativních nemocí zastavit, nebo zásadně zpomalit. Nejen o tom jsme hovořili s neuroložkou prof. MUDr. Irenou Rektorovou, Ph.D., vedoucí Centra pro abnormální pohyby a parkinsonismus I. neurologické kliniky LF MU a FN u sv. Anny v Brně.

• Někteří lidé si Alzheimerovu nemoc a Parkinsonovu nemoc pletou…

Alzheimerova choroba způsobuje demenci a začíná většinou poruchou krátkodobé paměti. Nevzpomeneme si třeba, co nám před chvilkou říkal partner/partnerka. Parkinsonova nemoc je charakterizována poruchou pohybu – parkinsonismem, tedy zpomaleností, ztuhlostí, třesem a poruchami chůze. Je ale pravdou, že kognitivní porucha často přichází v pozdním stadiu Parkinsonovy nemoci.

• Dá se říci, že jsou tyto nemoci spojeny se stářím?

Četnost jejich výskytu opravdu vzrůstá s věkem. Ale jsou to patologické, nezdravé projevy stárnutí, nikoli projevy normálního stárnutí. Zatímco Alzheimerova nemoc postihuje jedince většinou – ale ne výlučně – od šedesátky, Parkinsonova nemoc není pouze chorobou stárnoucí populace, ale může se rozvinout již před čtyřicátým rokem života. Pak hovoříme o Parkinsonově nemoci s časným počátkem a ve více než deseti procentech se jedná o geneticky vázané onemocnění se známou genetickou mutací. Může mít různé atypické rysy a pacienti mají například dříve a častěji pohyby neovladatelné vůlí – kroucení rukou, nohou nebo šíje, které dobře reagují na chirurgickou léčbu nemoci. Tato léčba, takzvaná hluboká mozková stimulace subtalamického jádra, však Parkinsonovu nemoc nevyléčí ani nezastaví, jedná se o symptomatickou léčbu, podobně jako je tomu v případě farmakoterapie. Častější a typičtější je ale rozvoj Parkinsonovy nemoci opět ve věku nad šedesát let. Nejedná se tedy pouze o nemoci spojené s vyšším věkem. Rozeznáváme normální a patologické stárnutí mozku. S věkem bohužel mozek stárne, jsme méně pružní a výkonní, trochu pomaleji reagujeme a daleko obtížněji se učíme novému, hůře si vybavujeme např. jména. Avšak čím vyššího věku se dožijeme, tím vyšší je riziko, že náš mozek bude stárnout patologicky a že se projeví některé z degenerativních onemocnění mozku. V případě Alzheimerovy nemoci jde o poruchy krátkodobé paměti, poruchy pozornosti, zrakově‑ ‑prostorových funkcí – jsou to zejména potíže s orientací v prostoru. Později se objevují poruchy komunikace. Poruchy chování a nálady a ztráta soběstačnosti se vyskytnou většinou později v průběhu nemoci. Bohužel platí, že ve věku nad 85 let bude mít až polovina populace projevy Alzheimerovy nemoci. Část lidí v tomto vyšším věku bude mít v mozku patologii nemoci, ale zůstane bez klinických projevů, často až do konce života. Nemoc by se projevila, až pokud by žili přes sto let.

• Jakých pokroků při léčení medicína dosáhla?

Hlavní pokrok vidím v posledních dvaceti letech v případě Alzheimerovy nemoci hlavně v tom, že ji dokážeme lépe rozpoznat. Dříve se to provádělo vylučovací metodou, tedy pokud nebyla objevena jiná příčina demence, pak šlo o Alzheimerovu nemoc. Dnes už umíme pacienty s velkou přesností diagnostikovat ve stadiu mírné kognitivní poruchy, nejčastěji tedy paměťové poruchy, ještě než se rozvine demence se ztrátou soběstačnosti nemocného. Podobně bychom uměli stanovit diagnózu i dříve, ještě předtím, než se rozvinou první subjektivní stížnosti na paměť (tj. v preklinickém stadiu). V rukou máme ale stále jen kognitiva, tedy dvě lékové třídy, které umožňují přechodně zpomalit rychlou progresi klinických příznaků u lidí s demencí. Samozřejmě je rozdíl, když nemocné zachytíme včas a pozastavíme vývoj příznaků ve stadiu mírných projevů anebo ve stadiu středně těžké až těžké demence.

• A v případě Parkinsonovy choroby?

U ní je hlavním pokrokem rozvoj chirurgie. Jedná se o hloubkovou mozkovou stimulaci prostřednictvím elektrod zanořených do mozkových struktur, které stimulujeme určitou frekvencí a intenzitou. Hlavním cílem je subtalamické jádro v obou mozkových hemisférách. Lze si ji představit podobně jako stimulaci srdce kardiostimulátorem. Zjednodušeně řečeno, okruhy důležité pro nastartování a správné provedení pohybů se tímto zásahem „resetují“, daří se tak potlačit třes a potíže s pohybem, rozvoj nemoci se však nezastaví.

• Takže medicína stále neumí tyto choroby vyléčit?

Neumí. Současné možnosti léčby jsou však daleko úspěšnější v případě Parkinsonovy nemoci než v případě Alzheimerovy nemoci. Umíme dobře léčit poruchy hybnosti, zatímco kognitivní poruchy a demenci zatím příliš léčit neumíme.

• Jak se poruchy hybnosti léčí?

Pro Parkinsonovu nemoc máme k dispozici léčbu farmakologickou – dodáváme do těla a potažmo do mozku přípravky, jež nahrazují nervový přenašeč, kterého je v mozku nedostatek a který je důležitý pro pohyb, a již zmíněnou léčbu chirurgickou. Léky můžeme dodávat prostřednictvím tablet, náplasti i kontinuálně pomocí speciálních pump do podkoží nebo přímo do tenkého střeva. Jinou možností pro dobře vybrané kandidáty je chirurgie Parkinsonovy nemoci, která léčí hybné projevy parkinsonismu i mimovolné pohyby. Dalšími symptomy Parkinsonovy nemoci mohou být deprese, poruchy vnímání a myšlení, poruchy chování, bolest, změny čichu, spánku, kognitivní poruchy a jiné příznaky, které se vyskytnou v různé míře u některých, ne všech pacientů. Tyto projevy se léčí daleko obtížněji.

• Některé projevy jsou typické pro COVID‑19. Koronavirus poškozuje cévy v mozku a plicích, po vyléčení mají lidé často psychické problémy. Může to vést k rozvinutí či nastartování Parkinsonovy či Alzheimerovy choroby?

Výzkum na tomto poli samozřejmě probíhá, zejména základní výzkum. Například porucha čichu, která je poměrně častým, ale naštěstí přechodným příznakem onemocnění SARS‑CoV‑2, je také možným počátečním symptomem Parkinsonovy nemoci. Nosní sliznice je vstupní branou viru do mozku. Shromažďují se samozřejmě klinická data od lidí s proběhlým virovým onemocněním, vytvářejí se repozitáře, ale na výsledky si musíme počkat. Budeme potřebovat daleko větší časový odstup (možná i desítky let) pro vyhodnocení rizika prodělaného onemocnění SARS‑CoV‑2 pro možný rozvoj degenerativního onemocnění mozku.

• Zmínila jste, že dnes už existují možnosti včasného rozpoznání příznaků Alzheimerovy choroby…

Projevy patologického stárnutí mozku je možné sledovat pomocí speciálních vyšetřovacích metod již asi patnáct až dvacet let před rozvojem klinických příznaků Alzheimerovy nemoci. Například vyšetření pomocí pozitronové emisní tomografie zjistí, že se v mozku ve zvýšené míře ukládá beta-amyloid a další patologické bílkoviny a v důsledku toho zanikají nervové buňky. Teprve po mnoha letech rozvoje nemoci v mozku si ale nemocní začnou stěžovat na poruchy paměti, objevují se první subjektivní stesky, později je možné tyto obtíže „objektivizovat“ pomocí neuropsychologického vyšetření. Hovoříme o mírné kognitivní poruše. Později se ztrácí schopnost jedince provádět složitější pracovní úkony a sociální aktivity, ještě později i aktivity běžného denního života, což je stadium plně rozvinuté demence. Dalším biomarkerem nemoci je vyšetření specifických bílkovin z mozkomíšního moku. Klinicky se stanovuje tzv. triplet, sestávající z hodnocení bílkovin Abeta42, tau a P‑tau (fosforylovaný tau protein). Výzkumně se stanovuje koncentrace proteinů Abeta a tau i ze séra, jistě bude vyšetření z krve brzy dostupné pro časnou diagnostiku nemoci i pro běžné klinické využití.

• Pacient se tedy dozví diagnózu neléčitelné choroby dřív, než začne mít její příznaky. To na něj ale nemusí zapůsobit vždycky kladně…

To ještě „klinicky němé“ nebo velmi časné klinické stadium je důležitým obdobím, kdy by bylo teoreticky možné rozvoj nemoci zastavit. Výzkum současné biologické léčby na imunologickém podkladě směřuje k vyhledávání jedinců v těchto stadiích onemocnění, tedy před rozvojem patologické kaskády dějů, které již pravděpodobně zastavit nelze.

• Podaří se tedy někdy brzy nemoc úplně vyléčit?

Ideálním cílem by bylo „ušít léčbu na míru“ danému pacientovi. Tato biologická léčba by byla namířena proti patologickým dějům v mozku. Ale protože se jedná o kaskádu dějů a někdy je patologie kombinovaná, bude se pravděpodobně jednat spíš o „vhodně namíchaný koktejl“ než o jeden zázračný přípravek. Výzkum tímto směrem zaznamenává u Alzheimerovy nemoci první úspěchy. Dlouho diskutovaný aducanumab, přípravek, který by měl bránit tvorbě nerozpustného beta-amyloidu v mozku a zlepšovat kognitivní funkce, čeká na posouzení regulatorním orgánem FDA. Rozhodnutí bylo opakovaně odkládáno pro ne zcela konzistentní výsledky dvou hlavních studií a konečný verdikt by měl padnout v červnu tohoto roku. Další přinejmenším dvě molekuly jsou ve II. fázi testování, jedna z nich se testuje i v České republice (ALZ‑8001 firmy ALZHEON, kterou založil neurovědec českého původu Martin Tolar). Je možné, že léčba přípravky namířenými proti tvorbě beta‑amyloidu v mozku bude vhodná jen pro určité genetické podskupiny pacientů v časném stadiu nemoci, zejména pro ty, kteří mají APOE4 alelickou variantu genu pro apolipoprotein E. Je známo, že tato varianta významně zvyšuje riziko onemocnění a pravděpodobně se přímo podílí na ukládání beta-amyloidu a dalších patofyziologických procesech Alzheimerovy nemoci. Na imunologickém podkladě je založena i vakcína namířená proti tau proteinu. Jedna molekula byla vyvinuta vědci ze Slovenské akademie věd a firmy Axon Neuroscience. Dokončena je II. fáze testování, která prokázala bezpečnost molekuly (studie ADAMANT). Nyní přechází výzkum do III. fáze hodnocení na velkém počtu pacientů. Je otázkou, zda a kdy se dostanou nové přípravky na trh pro běžnou preskripci. Je možné, že první léky budou k dispozici již kolem roku 2025. Se svým týmem se věnuji nejen metodám, jak zjistit uvedené nemoci včas, ale i tomu, jak posílit mozek, aby jim hned nepodléhal.

• A to jde?

Zatím se snažíme prodloužit interval mezi klinicky němým a plně rozvinutým stadiem nemoci. Existuje bohatá literatura popisující, jak je náš mozek pružný, plastický, jaké má rezervy. Tedy jednotlivci se stejnou „náloží“ změn v mozku neonemocnějí stejně rychle. Někdo dokáže výrazné změny v mozku dobře a dlouho kompenzovat, zatímco u jiného člověka se již mírné změny v mozku projeví poruchou funkce. Schopnost udržovat mozek v chodu bez poruch i v nepříznivé situaci patologických změn je dána částečně geneticky, ale můžeme tuto schopnost ovlivňovat i svým způsobem života, například snahou se stále vzdělávat, trénováním a neustálým zapojováním mozku do pozdního věku, udržováním a zlepšováním fyzické zdatnosti přiměřenou pohybovou aktivitou a zdravou stravou středomořského typu.

• Měli bychom zmínit, co by měli dělat lidé blízcí důchodovému věku, aby je neurodegenerativní nemoci postihly co nejpozději.

Šetřit si mozek před poraněním, například nosit helmu při jízdě na kole, na lyžích, nehrát „hlavičkové“ sporty, neboxovat. Ale zároveň mozek zapřáhnout kognitivními aktivitami. Vedle kognitivního tréninku je ale důležitá i pravidelná pohybová aktivita a zdravý spánek. Doporučila bych jíst střídmě, zdravě a nepít alkohol nebo jen v malém množství a občasně pro radost a pohodu, ne takto zpracovávat stres. Tedy jinými slovy mít aktivní a pozitivní přístup k životu, vážit si ho a umět si ho užít v tom dobrém slova smyslu. Také bych doporučila chodit pravidelně na lékařské prohlídky a řešit včas například vysoký krevní tlak, vyšší koncentrace cholesterolu a tuků a podobně. Pokud by se přeci jen nějaké potíže objevily, je nutné neodkládat vyšetření, ale přijít k neurologovi včas, protože ne všechny poruchy paměti, řeči nebo hybnosti znamenají degenerativní onemocnění mozku, ale může se jednat o jiné nemoci. V případě degenerativního onemocnění je důležitá včasná diagnostika a léčebný postup šitý na míru jednotlivci. Mám na mysli přístupy nefarmakologické, farmakologickou či chirurgickou léčbu a do budoucna snad i biologickou kauzální léčbu.

• Zabývala jste se také poruchami komunikace u nemocných s Alzheimerovou a Parkinsonovou nemocí a nemocných po cévní mozkové příhodě…

První nápad a návrh projektu vznikl, když mě pozvali přednášet na konferenci do Arizony v lednu 2016. Na Arizonské univerzitě se věnují behaviorální neurologii, zejména poruchám řeči. To je mimochodem klinická a neurovědní oblast, která se u nás ani v Maďarsku (náš další zahraniční výzkumný partner je ze Szegedu) nevyučuje, i když schopnost řečové produkce a porozumění mluvenému slovu je základní lidskou schopností a dovedností, která se v různé míře ztrácí právě s rozvojem mozkové degenerace.

• Co tedy bylo hlavním cílem tohoto výzkumu?

Studium poruch řeči, čtení, psaní a zrakové pozornosti u jednotlivých uvedených nemocí, a to u lidí hovořících různými mateřskými jazyky. Pomocí specializovaných vyšetření mozku jsme sledovali, co je daným nemocem podobné, čím se liší a jaký vliv má na řečové poruchy mateřský jazyk. Například efekt „lexikality“ je v angličtině vyšší než v češtině či maďarštině, protože v angličtině na rozdíl od zmíněných řečí se slova jinak píšou a čtou. To se může projevit v míře zapojení jednotlivých řečových oblastí mozku při čtení a psaní v jednotlivých jazycích. Předpokládáme, že i některá onemocnění a zejména mozková mrtvice odehrávající se ve stejném místě mozku nemusí mít stejný efekt na člověka, který mluví anglicky a který mluví česky nebo maďarsky. Nové poznatky budou hned využitelné pro cílenou logopedickou péči a neinvazivní stimulaci mozku, kterou se budeme snažit ušít na míru danému pacientovi.

Výsledky této části výzkumu zatím zpracováváme. Nyní nám ale vyšla série publikací zaměřujících se na specifické motorické poruchy řeči u pacientů s Parkinsonovou nemocí (hypokinetickou dysartrii). Řeč je tišší, ztrácí se její melodičnost, objevují se poruchy výslovnosti zejména některých souhlásek a mění se i rytmicita řeči s poruchou nastartování, zárazy, koktavostí. V důsledku těchto poruch se řeč stává špatně srozumitelnou a někdy zcela znemožňuje komunikaci, má tedy významný dopad na kvalitu života nemocného. Zatímco farmakoterapie zlepšuje některé aspekty řeči v časném stadiu nemoci, v pozdnějších stadiích ji spíš zhoršuje, podobně jako chirurgie Parkinsonovy nemoci. Cíleně pomáhá pouze řečová terapie, která je ale časově velmi náročná a málo logopedů se na ni specializuje, tedy není široce dostupná. V našich pracích jsme se věnovali hledání patofyziologických mechanismů poruch řeči a dále možnostmi ovlivnění těchto nepříznivých projevů pomocí neinvazivní mozkové stimulace. Studie jsme prováděli pomocí zobrazování mozku magnetickou rezonancí (MR), akustické analýzy hlasu a řeči a pomocí repetitivní transkraniální magnetické stimulace (rTMS). V rámci posledně zmiňované techniky rTMS pomocí hlavové cívky stimulujeme silným pulsním magnetickým polem o určité frekvenci, a tím měníme dráždivost neuronů v místě stimulace. Vlastní stimulace je nebolestivá a trvá asi 30 minut, toto sezení je třeba opakovat několikrát, například každý den po dobu dvou týdnů, aby došlo k posílení efektu stimulace a k navození dlouhodobých účinků. Zjistili jsme, že u pacientů s Parkinsonovou nemocí dochází ke špatnému zapojení a funkci oblasti mozku v zadním spánkovém laloku (zadní část gyrus temporalis superior), která slouží jako zpětná vazba pro naši mluvenou řeč, tedy poskytuje informaci o tom, jak sami sebe slyšíme. Na základě zpracování slyšeného pak tato oblast mozku vysílá impulsy do dalších mozkových oblastí důležitých pro řečovou produkci a my zesilujeme nebo zeslabujeme nebo jinak modulujeme svou vlastní řeč. Nemocný s Parkinsonovou nemocí vyhodnotí svou řeč jako normální přesto, že je jeho řeč tišší, bez melodie. Jednorázová stimulace této oblasti vyvolala změny v řečové produkci i v propojení této oblasti s motorickými uzly pro mluvenou řeč. V poslední publikované práci jsme dvojitě zaslepenou studií potvrdili dvouměsíční efekt desetidenní stimulace na zlepšení řeči a zvýšené propojení zadní části gyrus temporalis superior s ostatními oblastmi důležitými pro mluvenou řeč. Tato metoda by tedy mohla brzy najít uplatnění v klinické léčbě poruch řeči u pacientů s Parkinsonovou nemocí.

• Jakým konkrétním výzkumem se zabýváte teď?

Věnujeme se mnoha oblastem výzkumu. Jednak hledáme nové časné biomarkery Parkinsonovy nemoci v premotorickém stadiu onemocnění, tedy dříve, než je možné provést klinickou diagnostiku nemoci. Používáme k tomu celou řadu vyšetření, jako je elektroencefalografie (EEG), MR mozku pomocí speciálních sekvencí, ultrazvukové vyšetření černého jádra mozku, akustickou analýzu řeči, speciální vyšetření z krve, mozkomíšního moku, vyšetření čichu, kognitivních funkcí apod. Další výzkum je zaměřen na hodnocení kognitivní rezervy a její role v diagnostice degenerativních nemocí i v predikci efektu různých intervenčních technik.

V rámci výzkumu s pomocí neinvazivní mozkové stimulace máme nový projekt se švýcarskými partnery, kde budeme pomocí střídavého elektrického proudu stimulovat více oblastí mozku zároveň. Cílem je posílit mozkové oscilace, jejichž prostřednictvím komunikují konkrétní oblasti mozku důležité pro kognitivní funkce. Výzkum budeme provádět na zdravých starších dobrovolnících i na pacientech s degenerativním onemocněním mozku. Hlavním cílem je zlepšit pracovní paměť, která je důležitá pro provádění každodenních aktivit.