Inosin pranobex u akutních respiračních onemocnění - Review

Charakteristika přípravku

Inosin pranobex (IP) byl podle souhrnu údajů o přípravku schválen k použití v Evropě v prosinci 1981 (1). Na světový trh byl uveden již v roce 1971 (v Argentině) a v současnosti je k dispozici ve více než 70 zemích jako antivirotikum s imunomodulačním účinkem. V roce 1982 získal ve Francii Galénovu cenu jako lék roku (2,3). Do současnosti je dostupný pod různými názvy, například Isoprinosine, Immunovir, Viruxan, Virustop, Dilimmun apod.

IP je syntetická sloučenina p-acetamido-benzoátové soli N-N dimetylamino-2-propranolonu s inosinem v poměru 3 : 1 (3,4).

K širokým oficiálně schváleným terapeutickým indikacím patří (podle SPC) (1):

• imunodeficitní stavy, zejména poruchy buněčné imunity provázené protrahovanými nebo opakovanými virovými infekty,
• recidivující herpes labialis a progenitalis,
• herpes zoster – primoinfekce je klinicky příčinou planých neštovic, v případě reaktivace pak příčinou pásového oparu,
• subakutní sklerotizující panencefalitida – pomalé virové onemocnění, které vzniká důsledkem reaktivity imunitního systému proti spalničkovému viru obvykle v době, kdy imunitní systém dozrává,
• cytomegalovirové infekce a EB viróza,
• condylomata accuminata (genitální bradavice), mukokutánní, vulvovaginální infekce vyvolané lidským papilomavirem,postihující sliznici děložního hrdla.

IP je určen k léčbě dospělých a dětí od jednoho roku.* Je považován za lék, který je dobře snášen a nemá závažné nežádoucí účinky. Pro tuto skutečnost svědčí jak nízký počet jedinců vyřazených z klinických studií, tak i četná postmarketingová sledování v podmínkách běžné klinické praxe. U části léčených se může v počátku objevit přechodná nevolnost. U přibližně deseti procent léčených pacientů se může též objevit přechodné a reverzibilní zvýšení koncentrace kyseliny močové v séru a v moči (důsledek metabolismu inosinu jako přirozeného purinu vyskytujícího se v lidském těle), převážně u mužů (1,3,4,14). Testováním se též potvrdilo, že IP není cytotoxický, genotoxický ani mutagenní. In vitro a in vivo byly prokázány sekundární protinádorové účinky IP při jeho primárním imunomodulačním efektu (3,4). Od prosince 2019 IP nemá v ČR preskripční ani indikační omezení.

Reakce imunitního systému na proniknutí viru

Snahou viru je co nejdříve se dostat k vnímavé hostitelské buňce, která zajistí podmínky pro jeho množení (replikaci). Vnímavé hostitelské buňky mají na svém povrchu receptor, ke kterému se virus přichytí svým glykoproteinovým výběžkem a poté vnikne do buňky. Uvnitř buňky probíhají jednotlivé děje replikace a kompletace viru.

První ochranný val proti virové infekci představuje sliznice s mechanickou ochranou v podobě hlenu a následně nespecifické a specifické mechanismy k likvidaci infekce (viz dále). Selže-li tato „první linie“ a replikovaný virus se dostává do mezibuněčných prostor, do krevního oběhu, pak je nastartována kaskáda složitých imunitních dějů, na jejichž konci jsou plazmatickými buňkami (B lymfocyty) produkovány specifické protilátky (IgM, IgG), které se váží na cirkulující virus a snaží se ho tak označit, agregovat, neutralizovat atd.

Smyslem cíleného posílení „první linie“ je zabránění masivní replikaci viru ve slizničních buňkách a jeho uvolnění do vnitřního prostředí. Internalizovaný virus by mohl být pro buňky imunitního systému neviditelný, ale existuje hlavní histokompatibilní systém (HLA = Human Leucocyte Antigen), pomocí kterého jsou exprimovány znaky peptidů na buněčném povrchu. Pokud je buňka infikována virem, jsou na jejím povrchu exprimovány i fragmenty replikovaného viru. Pak nastupuje role NK buněk (Natural Killers), které jsou nejdůležitějšími buňkami v první fázi ochrany před virovou infekcí. Jakmile NK buňky detekují, že v buňce je virus, snaží se buňku zlikvidovat (perforin a granzymy). NK buňky tak slouží od počátku infekce ke zpomalení infekčního procesu, aby mohla být aktivována adaptivní imunita, která pak infekční proces zastaví.

Mohou být uvolněny i intracelulární cytokiny (například interferony), které pomohou chránit další epiteliální buňky před infekcí.

Na začátku specifické/adaptivní odpovědi proti konkrétnímu typu viru probíhá prezentace viru, respektive jeho antigenů imunitnímu systému prostřednictvím buněk prezentujících antigen (APC) s pomocnými T lymfocyty. Poté dochází ke klonální proliferaci T lymfocytů a ke vzniku specifických, tzv. cytotoxických T lymfocytů (Tc), které ničí virem napadenou buňku podobně jako NK buňky, ale naprosto specificky. Tc vytvořené proti specifickému viru ničí buňky napadené jen tímto virem, naproti tomu NK buňky ničí buňky napadené jakýmkoli virem v lidském těle.

Zásadní pro ochranu před virovou infekcí a pro její prognózu je tedy dostatečný počet NK buněk v počátcích infekce (5).

Role IP v časné reakci imunitního systému

Na rozdíl od specifických antivirotik (protichřipková, antiherpetická) IP aktivuje velmi rychle nespecifickou imunitní odpověď a její protivirovou složku – NK buňky, které účinkují sice nespecificky, ale rychle a důsledně (5). V loňském roce se objevila práce o tom, že IP moduluje buněčnou imunitu indukcí exprese ligandu pro receptor NKG2D na cílových buňkách. NKG2D je aktivační receptor exprimovaný převážně na NK buňkách, CD8+ T lymfocytech, yδ T lymfocytech a některých subsetech CD4+ T lymfocytů (7). Ligandy pro NKG2D jsou exprimovány buňkami, které představují pro organismus nebezpečí – infikované buňky, buňky s poškozenou DNA, nádorové, senescentní buňky apod. IP pomáhá „zviditelňovat“ tyto ligandy pro buňky imunitního systému, včetně NK buněk.

Prokázané a možné mechanismy účinku IP popisuje podrobně Jan Krejsek, 2018 (6). Z uvedeného vyplývá, že účinky IP jsou pleiotropní, IP působí na mnoha úrovních imunitního systému a moduluje jeho aktivitu (2,4,6).

Imunomodulační mechanismy IP

• Modulace vrozené imunity. IP působí výrazné zvýšení počtu NK buněk již za 90 minut po podání léku a pátý den po prvním podání je počet NK buněk dvojnásobný, IP navíc zvyšuje jejich cytotoxicitu. IP stimuluje buňky prezentující antigen (například dendritické buňky), zvyšuje chemotaxi (makrofágy), zvyšuje expresi receptorů pro složky komplementu a IgG, podporuje fagocytózu (6).
• Modulace adaptivní/specifické imunity. IP moduluje maturaci, diferenciaci a cytotoxicitu T lymfocytů adaptivní imunity (5,6). IP zvyšuje produkci interferonu γ, IL-2, IL-10, aktivitu CD4+ T lymfocytů, cytotoxicitu CD8+ T lymfocytů (6).
• Homeostatické regulační účinky v zánětu. IP snižuje produkci prozánětlivých cytokinů (TNFα, IL-6), optimalizuje funkční polarizaci imunoregulačních subsetů T lymfocytů (Th1, Th2, Th17, T reg) (6).
• Humorální imunitní odpověď. IP zvyšuje protilátkovou odpověď na virovou infekci tím, že stimuluje diferenciaci B lymfocytů na plazmatické buňky, čímž dochází ke zvýšené produkci protilátek (4).

Přímé protivirové působení IP

IP narušuje transkripci virových nukleových kyselin a proteosyntézu virových bílkovin na úrovni tRNA. IP navíc pravděpodobně potencuje specifickou, buňkami zprostředkovanou imunitu (6).

IP posiluje jak prvky přirozené, tak adaptivní imunity, a proto by měla být imunitní odpověď na virovou infekci trvalejší. Aplikace klasických antivirotik v rané fázi infekce většinou vede k zastavení replikace a k vymizení signálů potřebných pro mohutnou a trvalou imunitní odpověď (5).

IP je vhodné použít co nejdříve po objevení prvních příznaků virového onemocnění (2).

IP v klinické praxi

Inosin pranobex byl od svého objevení do současnosti zkoumán v desítkách (až stovkách) klinických studií. Nevýhodou starších hodnocení je neexistence moderní diagnostické metodiky (například průtoková cytometrie, stanovení koncentrace/neznalost významu cytokinů, neznalost funkce nativní a adaptivní imunity, typy T lymfocytů apod.). Proto se věnujeme jen studiím z poslední doby, kdy byly dostupné relevantní metodiky k ověření účinků IP u různých skupin pacientů.

Jaromír Bystroň (8) upozorňuje v široce koncipovaném článku Často nemocné dítě na možné příčiny častých – zejména respiračních – infektů u dětí, kde jako jedno z řešení může být zvolena imunomodulační léčba IP. Běžné respirační infekce léčí pediatr, ale podezření na imunodeficienci (spíše sekundární) by měl řešit imunolog. Primární imunodeficience vyžadují diagnostiku velmi časně, aby mohla být zahájena substituční léčba (imunoglobuliny), zatímco při běžných získaných imunodeficitech může být IP přínosem.

Rekurentními a dlouhodobými infekcemi v ordinaci praktického lékaře se zabývá Zuzana Humlová (9). K vhodným indikacím IP řadí autorka herpetické infekce (opary rtů či genitálu způsobené HSV-1, resp. HSV-2), cytomegalovirové infekce (klinicky se projevující jako syndrom infekční mononukleózy, případně horečky neznámé etiologie), onemocnění vyvolaná virem Epsteina a Barrové (probíhající od zcela inaparentní po rozvinutou infekční mononukleózu). Velmi přínosnou je léčba afekcí způsobených lidskými papilomaviry (onkogenními i vyvolávajícími genitální bradavice v kombinaci s lokální terapií). Multicentrická randomizovaná studie, která porovnávala účinnost IP (4 g denně) vs. aciklovir v léčbě opakovaných oparů(Herpes labialis, H. progenitalis), prokázala stejný klinický efekt obou léčiv na akutní stav a v případě skupiny IP navíc významně nižší četnost exacerbace oparů v období tří měsíců po ukončení léčby (10).

Jak prokázala Jakupova (11), IP pozitivně ovlivňuje průběh akutních respiračních onemocnění u dětí žijících ve znečištěném prostředí. Léčba IP vedla ke zkrácení doby přítomnosti horečky na dva až tři dny (2,34 ± 0,16 dne) oproti standardní terapii bez IP (3,5 ± 0,21 dne), katarální stadium bylo kratší (6,81 ± 0,3 vs. 7,24 ±0,1), stejně jako respirační příznaky trvaly kratší dobu (8,1 ± 0,7 vs. 10,1 ± 0,7). Na statisticky významné hladině se pohybovaly rozdíly také u počtu T lymfocytů (CD3+), Th a Tc i B lymfocytů a koncentrace IgM a IgG mezi pacienty užívajícími a neužívajícími IP; u pacientů užívajících IP došlo k rychlejší normalizaci počtu imunitních buněk a k posílení tvorby protilátek. Nebyly pozorovány žádné závažné nežádoucí účinky.

Podle Erofeevy (12) může těžká a komplikovaná chřipka a akutní respirační infekce (ARI) být spojena s přechodným snížením počtu T lymfocytů, funkční depresí NK buněk, dysfunkcí neutrofilních granulocytů v periferní krvi a nedostatkem interferonů. IP svými protivirovými a imunomodulačními účinky posiluje mechanismy přirozené i adaptivní imunity, což bylo prokázáno v mnoha studiích. Autorka uvádí literární přehled závěrů klinických studií. V klinické praxi IP redukoval dobu trvání těžkých příznaků chřipky i ARI na 48–72 hodin od prvního podání IP. Použití IP u celkem 2 500 imunokompromitovaných pacientů snížilo nutnost podat antibiotika a zkrátilo dobu hospitalizace. Také u této populace IP vykázal dobrou účinnost i bezpečnost.

Randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická studie fáze IV sledovala 463 jedinců s respiračním onemocněním, kterým byl podáván IP (n = 231) nebo placebo (n = 232). Primárním cílovým parametrem byl čas do vymizení všech příznaků. Rozdíl v čase do ústupu všech příznaků mezi léčebnými skupinami ukázal rychlejší zlepšení ve skupině s IP v porovnání s placebovou skupinou (HR = 1,175; 95% CI 0,806–1,714; p = 0,324).

V analýze podskupin byly u jedinců mladších 50 let pozorovány statisticky významné rozdíly v čase do vymizení příznaků ve prospěch IP skupiny pacientů bez souvisejícího probíhajícího onemocnění a těch, kteří nebyli obézní (BMI < 30 kg/m²) (13).

Závěr

Vzhledem k prokázaným imunomodulačním a antivirovým účinkům a bezpečnostnímu profilu je inosin pranobex vhodný k léčbě širokého spektra virových infekcí a z nich vyplývajících onemocnění, včetně subakutní sklerotizující panencefalitidy, herpetických obtíží, důsledků infekce lidskými papilomaviry, chřipky a parachřipky, cytomegalovirových infekcí a infekcí virem Epsteina a Barrové. V akutním stavu onemocnění se užívá 1 g na každých 20 kg hmotnosti pacienta, v udržovací fázi léčby obvykle 1 g denně.

*Redakční poznámka: V zahraničí jsou schválené a dostupné lékové formy bez věkového omezení.

Literatura

1. Isoprinosine. Souhrn údajů o přípravku. SÚKL. Poslední revize 2018.
2. Bystroň J. Isoprinosine a imunitní systém – důkazy o imunomodulačním účinku. XXXVII. ČSAKI, 2020.
3. Bystroň J. Isoprinosine (inosin pranobex) – od experimentu ke klinické zkušenosti. Alergie. 2020;(2):127–133.
4. Slíva J, et al. Inosin pranobex: klíčový lék v boji proti široké škále virových infekcí a neinfekčních nemocí. Adv Ther. 2019;36:1878–1905.
5. Beran J. Inosin pranobex a jeho možnosti v prevenci a v léčbě akutní respirační virové infekce včetně COVID-19 – odpovědi na dotazy zdravotnických pracovníků. Pro Lékaře. Meditorial. 24. 3. 2020.
6. Krejsek J. Inosin pranobex, klinickou praxí ověřený účinný imunomodulátor; možné mechanismy působení. Remedia. 2018;28:396–400.
7. McCarthy MT, et al. Inosine pranobex enhances human NK cell cytotoxicity by inducing metabolic activation and NKG2D ligand expression. Eur. J. Immunol. 2020;50:130–137.
8. Bystroň J. Často nemocné dítě. Pediatr. praxi. 2020;21(4):163–166.
9. Humlová Z. Prolongované stavy nemocnosti a vracející se infekce v ordinaci praktického lékaře. Med. praxi. 2020;17(4):260–263.
10. You Y, et al. Multicenter randomized study of inosine pranobex versus acyclovir in the treatment of recurrent herpes labialis and recurrent herpes genitalis in Chinese patients. J Dermatol. 2015 Jun;42(6):596–601.
11. Jakupova RS, et al. Efficacy of immunomodulators in children with respiratory diseases in environmentally poor areas. Gig Sanit. 2012;(3):33–34.
12. Erofeeva SB. Isoprinosine: a solution of the polypragmasy problem in the treatment of influenza and acute respiratory viral infections. Farmateka. 2015;20:87–90.
13. Beran J, et al. Inosine pranobex is safe and effective for the treatment of subjects with confirmed acute respiratory viral infections: analysis and subgroup analysis from a Phase 4, randomised, placebo-controlled, doubleblind study. BMC Infectious Diseases. 2016;16:648.

Zdroj: MT