Molekulární biomarkery nadějí i pro pacienty s nádory pankreatu?

Posunuli jsme se ovšem v tom, že z molekulárního pohledu už tyto nádory nechápeme jako jedno onemocnění. I proto bychom měli opustit zakořeněný terapeutický nihilismus a využít všechny možnosti léčby.“

Toto konstatování zaznělo od prof. MUDr. Luboše Petruželky, CSc., přednosty Onkologické kliniky 1. LF UK a VFN v Praze, na online tiskové konferenci u příležitosti Světového dne karcinomu slinivky břišní, který připadl na 19. listopadu.

Jak prof. Petruželka připomněl, nádory pankreatu patří mezi relativně vzácná onemocnění – v absolutních číslech zaujímají dvě procenta všech malignit, v ČR jsou přitom každoročně diagnostikovány dva tisíce nových případů a jejich počet dál narůstá. Alarmující ovšem je, že stojí za pěti procenty všech úmrtí v důsledku onkologických chorob, přičemž v současnosti představují čtvrtou nejčastější příčinu úmrtí, za zhoubnými nádory plic, kolorekta a prsu. „Predikce do budoucnosti však nejsou vůbec příznivé, a pokud se něco zásadního nezmění, pak můžeme předpokládat, že v roce 2030 karcinomy slinivky břišní získají pomyslnou druhou příčku v příčinách mortality. To je třeba změnit,“ apeloval.

Jak dosáhnout zlepšení?

Zdá se, že dlouhodobého přežití lze stále dosáhnout pouze u časných resekabilních stadií. Nicméně ze stovky nově diagnostikovaných případů je celosvětově chirurgicky řešitelných jen asi deset až patnáct procent, navíc z radikálně resekovaných jedinců dlouhodoběji přežívá zhruba pětina. Pětileté přežití se pak pohybuje okolo osmi procent. „Důvodů, proč má léčba karcinomů pankreatu nejhorší výsledky, je hned několik. Za prvé je to pozdní diagnostika, dále rychlé lokální šíření a časné metastazování, vysoký výskyt recidiv po chirurgickém výkonu a konečně i rezistence vůči chemoterapii či radioterapii, ale i imunoterapii,“ vysvětlil prof. Petruželka s tím, že cesty k okamžitému zlepšení existují.

Jednou z nich je např. zavedení specializované péče o jedince ve zvýšeném riziku (s hereditární zátěží, rychle vzniklým nebo atypickým diabetem atp.). K diagnóze karcinomu pankreatu je dále třeba přistupovat s klinickou urgencí, tedy zrychlit diagnostiku, staging i nástup na operaci. K zamezení vysokému procentu recidiv je pak nutno nemocné centralizovat na erudovaná chirurgická pracoviště, zavést radioterapii do předoperačního managementu a optimalizovat pooperační adjuvantní chemoterapii pro všechny pacienty. „Co se týká rezistence ke konvenční léčbě, urychleně bychom měli do praxe zavádět principy precizní onkologie. To znamená, že reflexní testování pomocí sekvenování nové generace by mělo být prováděno u většiny nemocných s tumory slinivky břišní – genetickým minimem je přitom stanovení mutace BRCA1, BRCA2, mikrosatelitové instability a fúze genů typu NTRK,“ upřesnil prof. Petruželka.

Naplní se principy precizní onkologie?

Precizní onkologie jako prostředek ke zlepšení výsledků systémové léčby umožňuje vybrat na základě molekulární analýzy tumoru terapii, jež bude s největší pravděpodobností fungovat. Znamená to, že jedinci s malignitami, které mají stejné genetické abnormality, dostanou léky cílené na danou změnu nezávisle na typu nádoru. „Pokud jde o precizní tumor‑agnostickou onkologickou léčbu, až u čtvrtiny nemocných s karcinomy pankreatu lze identifikovat genové aberace, proti kterým je nebo v blízké budoucnosti bude možno využít inovativní přípravky. Nyní je terapie podle molekulárních subtypů zatím ve fázi hledání jehly v kupce sena, ale je důležité pacienty najít a dát jim šanci,“ komentoval prof. Petruželka s tím, že je potřeba neprodleně zavést úhradu inhibitorů imunitních checkpointů u jedinců s vysokou mírou nestability mikrosatelitů (MSI) v DNA a taktéž úhradu inhibitorů PARP při mutaci BRCA. „Bez těchto inovativních léků můžeme jen těžko očekávat zlepšení prognózy pokročilých stadií nádorů slinivky břišní, která tvoří stále majoritu,“ dodal.

Precizní onkologie podle něj ovšem nepředstavuje jen jakousi virtuální budoucnost, ale postupně se stává klinickou realitou. „Víme, že neléčení pacienti v pokročilém stadiu přežívají dva až čtyři měsíce. Při podávání chemoterapie činí medián celkového přežití méně než rok a přidáme‑li léčbu druhé linie, pak je to dohromady okolo 14–18 měsíců. Avšak když u specifických podskupin nemocných indikujeme terapii na základě molekulárních biomarkerů, můžeme se dostat až na 30 měsíců, což je ve smyslu současných výsledků úžasné,“ shrnul prof. Petruželka.

Které aberace lze potenciálně ovlivnit léčbou?

Právě z hlediska molekulárního a genového se na problematiku karcinomu pankreatu podíval prof. MUDr. Pavel Dundr, Ph.D., přednosta Ústavu patologie 1. LF UK a VFN. Úvodem se zmínil o tom, že podle klasifikace WHO 2019 existuje několik různých variant tumorů slinivky břišní – jak neuroendokrinní, tak maligní epitelové nádory, jako jsou acinární karcinom, pankreatoblastom, solidní pseudopapilární nádor a také duktální adenokarcinom, který je nejčastější a jenž má devět podvariant s různou mírou agresivity. „Co se týká prediktivního testování, je známo, že u karcinomu slinivky břišní byly somatické mutace popsány u více než šesti stovek genů. Nicméně asi pouze u čtyřiceti z nich frekvence výskytu změn přesahuje jedno procento, a jak už jsme slyšeli, jen část z nich lze potenciálně ovlivnit léčbou,“ nastínil přednášející s tím, že velmi časté jsou např. mutace genů KRAS nebo TP53.

Mezi potenciálně terapeuticky ovlivnitelné somatické nebo získané aberace aktuálně patří mutace genu BRCA1 a BRCA2, které se vyskytují asi u 7,5 procenta nemocných s karcinomem pankreatu, dále je to stanovení mutační nálože (cca 7 %), HER2 amplifikace (cca 2 %), hodnocení MSI (cca 1–2 %) a somatických změn, na které se cílí u všech solidních nádorů, jako jsou mutace NTRK, FGFR, MET aj. (pod 1 %). „To, co jsme ještě v nedávné době běžně slýchali, a sice že u nádorů slinivky břišní nemá moc cenu dělat další prediktivní vyšetřování, naštěstí už tak úplně neplatí,“ konstatoval prof. Dundr.

Stane se prediktivní testování komplexnějším?

„Pokud jde o metodiku testování, musíme si uvědomit, že sekvenování nové generace, které pro nás bylo ještě před deseti lety fantazií a před pěti lety vzácností, je dnes naší rutinní praxí a pro celé spektrum diagnóz běžně vyšetřujeme všechny možné geny na různých úrovních,“ dodal s tím, že k dispozici jsou dnes komerční, výzkumné i speciálně navržené panely, které umožňují analyzovat až stovky genů najednou. „Domnívám se proto, že v dostupnosti testování problém není, může však být v úhradách od plátců zdravotní péče a v interpretaci výsledků. Asi není cílem zahltit onkology seznamem několika set aberací, přičemž nebude jasný jejich klinický dopad, ale je důležité vybrat ty klinicky významné. V současnosti se jedním z takových faktorů stalo hodnocení nádorové mutační nálože, přičemž letos v červnu americký FDA schválil tento parametr, definovaný minimálně deseti mutacemi na megabázi, jako prediktor pro indikaci imunoterapie pembrolizumabem u všech solidních tumorů,“ vysvětlil prof. Dundr. Jak dále uvedl, v ČR je situace s ohledem na prediktivní testování biomarkerů poměrně stabilní – při univerzitních či privátních pracovištích dlouhodobě funguje jedenáct laboratoří, ne všechny ale vyšetřují celé spektrum prediktorů (viz box). „Aktuálně má však u pacientů s karcinomem pankreatu úhradu na základě indikace onkologem pouze vyšetření k průkazu somatických mutací genů BRCA1 a BRCA2 a mikrosatelitové instability. O možnostech komplexnějšího, rozšířeného testování se stanovením všech molekulárních aberací, s cílem dostat ho do rutinní klinické praxe, probíhají intenzivní jednání s plátci zdravotní péče,“ komentoval prof. Dundr a zdůraznil, že zásadním aspektem je vyhodnocení významu detekovaných mutací se zohledněním klinického přínosu, přičemž ani nalezení terapeuticky ovlivnitelné aberace nemusí vždy splnit terapeutická očekávání (nedostatečná odpověď). Upozornil též, že kromě somatického testování je u části pacientů vhodné i testování germinálního genomu (hereditární nádory, germinální mutace BRCA atd.), které provádějí laboratoře lékařské genetiky.

Kam až dosáhne chirurgická resekce?

Aktualizovaným poznatkům v chirurgii karcinomu pankreatu, které zazněly letos v únoru na World Pancreas Forum ve švýcarském Bernu, se následně věnoval prof. MUDr. Zdeněk Krška, DrSc., přednosta I. chirurgické kliniky 1. LF UK a VFN. Připomněl, že výrazné zlepšení prognózy nemocných v posledních letech přinesla až kombinace operační léčby spolu s adjuvantní chemo( radio)terapií. „Problémem ovšem zůstává již zmiňovaná pozdní diagnostika a mimořádně agresivní a nepredikovatelná biologie tohoto nádoru. To je příčinou toho, že i ve specializovaných centrech je u primárně resekabilních pacientů, kteří tvoří maximálně pětinu, v ČR spíše desetinu, provedeno jen okolo 40 procent resekcí R0,“ konstatoval přednášející. Na druhé straně zhruba 50–60 procent karcinomů slinivky břišní metastazuje a 20–40 procent je lokálně pokročilých, hraničně resekabilních. „V tomto případě musíme společně s patology a onkology zvažovat, zda bude s ohledem na biologické chování tumoru operace opravdu přínosná, nebo spíše riziková,“ dodal prof. Krška. U některých hraničně resekabilních nádorů pankreatu se osvědčilo doplnit onkologickou léčbu v rámci protokolů pankreatických center o radikálnější chirurgickou revizi. Chirurgická léčba tak dostává zcela jiný rozměr a její vazba na onkologický protokol je bezprostřední. Následně se přednášející zmínil o trochu kontroverzní arteriální resekci u karcinomů slinivky břišní, která musí být též důkladně zvažována a připravena, přičemž z ní mohou profitovat jedinci, u nichž zůstane onemocnění lokalizované i po 6–12 měsících neoadjuvantní terapie, mají dobrou biologickou odpověď a jsou málo komorbidní. Poměrně dlouho byl podle něj podceňován také význam lymfatických uzlin, dnes se ovšem ukazuje, že dokonalé odstranění lymfatické tkáně okolo velkých cév je výhodné.

„Za zcela zásadní považuji mezinárodní spolupráci, bez které se neobejdeme. Často jsou totiž nálezy u pacientů s nádory slinivky břišní tak hraniční, že je konzultujeme i s kolegy z Heidelbergu, Mohuče, Curychu či Lübecku, s nimiž jsme v kontaktu už dlouhodobě,“ zdůraznil prof. Krška s tím, že např. heidelberské pracoviště je největším světovým pankreatologickým centrem, kde ročně provedou přibližně 800–1 200 velkých výkonů na slinivce břišní.

Co chybí českým pacientům?

Závěrem tiskové konference upozornil Bc. Tomáš Kruber, výkonný ředitel spolku OnkoMaják – pacientské organizace, která se taktéž připojila k mezinárodním osvětovým aktivitám věnovaným karcinomu pankreatu –, že je nutno ještě více informovat veřejnost o možnostech prevence a včasné diagnostiky tohoto nádorového onemocnění, na níž by se větší měrou měli podílet i praktičtí lékaři. „Víme totiž, že od prvního podezření na nádor slinivky břišní až do zahájení léčby mnohdy uplyne příliš dlouhá doba. Praktici jsou přitom jedinými lékaři, kteří znají své pacienty skutečně dobře, protože s nimi přicházejí pravidelně do kontaktu, a jsou tak schopni odhalit prvotní nespecifické příznaky. Z některých regionů máme ale informace, že se specializovanými centry mnohdy nespolupracují vůbec, nebo jen špatně,“ konstatoval.

Jak dále uvedl, drtivá většina operací pro karcinom pankreatu probíhá na erudovaných chirurgických pracovištích, nicméně někteří pacienti se stále dostávají i tam, kde dělají jen jednotky takových výkonů ročně. „Ze světových dat, konkrétně z analýzy 23 studií, ovšem vyplývá, že operace provedené ve velkoobjemových zařízeních zvyšují šanci na třicetidenní přežití až dvojnásobně,“ zdůraznil Bc. Kruber a dodal, že v současnosti tuzemští pacienti nemají k dispozici údaje, podle nichž by se mohli rozhodovat, kde podstoupí resekci pankreatu, což bývá v zahraničí standardem. „Uvítali bychom, kdyby například vznikla doporučení pro minimální počet operací nádorů slinivky břišní, který musí dané chirurgické pracoviště garantovat,“ uzavřel T. Kruber.

Zdroj: MT