Mikrobiom – nový způsob léčby psoriázy?

Tato nová terapeutická třída přináší naději na zcela nový způsob léčby tohoto vyčerpávajícího chronického onemocnění.

Psoriáza je chronické imunitní onemocnění zprostředkované zánětlivým onemocněním kůže, které postihuje tři až pět procent světové populace. Psoriatické léze se objevují po celém těle, nejčastěji v oblasti kolen, loktů, na pokožce hlavy a v bederní oblasti. Až polovina pacientů trpí poškozením nehtových plotének a u řady nemocných se objeví psoriatická artritida a axiální spondylartritida. Psoriáza zdaleka není jen onemocněním kůže, často bývá provázena řadou systémových chorob, k nejčastějším patří metabolický syndrom (obezita, diabetes mellitus, dyslipidémie a hypertenze), kardiovaskulární onemocnění, Crohnova choroba, deprese a malignity.

Klíčovou roli při tomto onemocnění sehrávají T lymfocyty, které produkují řadu cytokinů, zejména profilu Th1, včetně TNFα (tumor nekrotizující faktor α). Vývoj pak jednoznačně prokázal důležitou úlohu buněk Th17 a jejich interleukinu IL‑23. Právě cílení léčby na dráhu Th17 a její mediátory – interleukiny 17 a 23 – se stalo základem biologické léčby. Nové výzkumy však tuto oblast v posledních letech významně rozšiřují zejména o cílenou léčbu malými molekulami. Jak se ale ukazuje, vývoj jde i zcela jinými směry.

Důležitá role mikrobiomu

Lidskému mikrobiomu je v posledních letech věnována značná pozornost a o jeho vztahu k celé řadě onemocnění není pochyb. Je známo, že tenké střevo hraje ústřední roli v řízení imunitního, metabolického a neurologického systému těla a že narušení mikrobiomu střeva přímo souvisí s autoimunitními poruchami, které např. následně způsobí poškození střeva a vedou k nemocem, jako je Crohnova choroba či ulcerózní kolitida. Prokázán je i vztah s dalšími autoimunitními chorobami, jako je artritida, psoriáza nebo atopická dermatitida, a stále častěji se hovoří i o vztahu mezi střevními mikroorganismy a psychickými poruchami, jako je deprese či úzkost.

V lidském těle nalezneme 1014 mikrobů o celkové hmotnosti 1,5–2 kg, kteří žijí v zažívacím traktu a na povrchu kůže. Přestože mikrobiom dostal do vínku každý již při narození, není neměnný a významně ho ovlivňují naše stravovací zvyklosti. Lidé, kteří jedí více živočišných bílkovin a více tuků, mají více bakterií Bacteroides, zatímco ti, kteří dávají přednost vlákninám, mají více bakterií Prevotella. Podle aktuálních doporučení by měl příjem vlákniny být kolem 30 gramů na den pro dospělého člověka. V České republice se však průměrná spotřeba vlákniny pohybuje jen ve výši 11,7 gramu na osobu za den.

Klinická studie fáze Ib hodnotila EDP1815, přípravek jediného neživého kmene bakterie Prevotella histicola, izolovaného z tenkého střeva lidského dárce. EDP1815 je zkoumaná terapie, která se vyvíjí pro léčbu zánětlivých onemocnění, ale dosud se k léčbě u lidí nikdy nepoužívala. Jedná se o neživý přípravek jednoho z nejčastějších enterotypů mibrobioty – bakterie Prevotella histicola, vybraný pro svoji specifickou farmakologii. Přípravek EDP1815 je perorálně podávaný monoklonální mikrobiální lék vyvíjený pro léčbu zánětlivých onemocnění.

V předklinických studiích prokázala tato látka silné imunomodulační účinky na lidské imunitní buňky in vitro a in vivo protizánětlivou aktivitu na řadu tkání, včetně kůže, kloubů, střev a CNS. Výzkum ukázal, že downreguluje hned několik cytokinů, včetně TNF, IL‑4, IL‑6 a IL‑17, aniž by potlačoval interferony typu 1.

První výsledky vzbuzují naději

Klinické hodnocení bylo provedeno ve dvou kohortách 12 a 18 pacientů s mírnou až středně závažnou psoriázou po dobu 28 dnů s následnou léčbou po dobu 42 dnů. Při perorálním podávání tohoto mikrobu dochází k interakci se sítí spojení mezi tenkým střevem a zbytkem těla a ke vzniku systémové terapeutické imunitní odpovědi, aniž by byl přípravek absorbován do těla. Ukázalo se, že tento fyziologický mechanismus kontroly nezpůsobuje potlačení imunity, což dále snižuje riziko nežádoucích účinků, jako jsou například infekce. Látka vyvolává systémové terapeutické účinky bez systémové absorpce nebo modifikace mikrobiomu.

První výsledky studie ukázaly, že EDP1815 byl dobře snášen, s profilem snášenlivosti srovnatelným s placebem, bez závažných nežádoucích účinků. Ve 28. den léčby bylo průměrné procento snížení skóre PASI pro obě kohorty EDP1815 (16 % vs 1 % u placeba). Další zlepšení až na 21 procent bylo zaznamenáno ve skupině s vysokou dávkou léku ve 42. dni, ale nikoli v kohortě s nízkou dávkou (10 %) nebo kohortě s placebem (3 %). To podle autorů studie svědčí o trvalém a přetrvávajícím klinickém účinku při vyšší dávce. Průměrné snížení skóre závažnosti lézí (LSS – Lesion Severity Scores) za 28 dnů dosáhlo 15 procent u kohort s nízkou dávkou a o 23 procent u kohort s vyšší dávkou přípravku, ve srovnání s jednoprocentním zvýšením oproti výchozí hodnotě ve skupině s placebem.

Výsledky podle autorů studie naznačují trvalý klinický účinek a odpověď na dávku. Zároveň bylo pozorováno, že EDP1815 omezuje systémovou produkci více zánětlivých cytokinů, včetně IL‑6, IL‑8, TNF a IL‑1, které jsou dnes již známými mediátory potenciálně škodlivých účinků u pacientů se zánětlivými onemocněními.

„Přestože u pacientů s nejzávažnější formou psoriázy máme k dispozici několik možností léčby, pro ty s mírným až středně závažným průběhem onemocnění stále existuje značná potřeba nových inovativních metod. Poté, co jsem byl svědkem velkého potenciálu přípravku EDP1815 a mechanismu působení tohoto perorálního léku, rozhodl jsem se spolupracovat při jeho vývoji. Jedná se o skutečný průlom, jak je zřejmé z předklinických studií a studií fáze I, lék je dobře snášen, bez celkového rozdílu proti placebu a bez závažných nežádoucích účinků,“ uvedl dr. Douglas Maslin, dermatolog a farmakolog v Addenbrooke’s Hospital, Cambridge, Velká Británie, který na studii spolupracuje. První povzbudivé údaje podle něho podporují další klinický vývoj EDP1815 u psoriázy, kde již probíhá klinická studie fáze II ve Velké Británii, Polsku a USA. Považuje to za potenciálně obrovskou výhru pro většinu pacientů s psoriázou, protože tento nově vyvíjený způsob léčby má potenciál rozšířit terapeutické možnosti léčby a možná změnit současný standard péče.

„Použití bakterie perorálně, kdy lék působí na celé tělo, včetně kůže, je v léčbě psoriázy nový a vzrušující terapeutický přístup pro léčbu kožních onemocnění. Naznačuje, že bychom měli být schopni změnit způsob léčby pacientů prostřednictvím interakce přírodních bioorganismů náležejících k našemu tělu a imunitnímu systému spíše než pomocí léků nebo chemie,“ uvedla dr. Marie Aleth Richardová, předsedkyně komunikačního výboru EADV, podle níž tento lék slibuje systémové protizánětlivé účinky bez systémové absorpce léčiva, pouze prostřednictvím modulace sliznice lidských imunitních buněk bakteriemi v tenkém střevě. „Jakmile dojde k přímému kontaktu s bakteriemi, tyto buňky systémově modulují zánět prostřednictvím cytokinové signalizace a T lymfocytů,“ dodává s tím, že k potvrzení účinnosti a bezpečnosti i k prokázání interakce mezi bakteriemi a imunitním systémem je ještě třeba dalších studií.

Přípravek EDP1815 je také zkoumán ve studii fáze Ib u pacientů s atopickou dermatitidou a ve dvou studiích jako léčba nadměrného zánětu pozorovaného u hospitalizovaných pacientů s COVID‑19.

Aktuální terapeutické možnosti

Jak se odborníci v rámci diskusí kongresu EADV shodli, je zřejmé, že pacienti se středně těžkou formou psoriázy jsou často nedostatečně léčeni, a to včetně lokálních terapií, které nekontrolují systémový zánět. Problémem je zde i non‑adherence k léčbě, na níž se podílejí neúčinnost zvolené terapie nebo nežádoucí účinky léčby. I když většina nových terapií, včetně injekčních finančně nákladných biologických léků, je schválena pouze pro pacienty se středně závažným až závažným typem onemocnění, ani v této kategorii se mnoha pacientům této moderní léčby nedostává. Volena je často lokální nebo perorální systémová léčba, která bývá spojena s problémy snášenlivosti nebo požadavky na monitorování spojenými s bezpečnostními obavami.

Letošní virtuální kongres EADV, v jehož průběhu si veřejnost připomněla i Světový den psoriázy, představil některé z nejmodernějších inovací, trendů a klíčových novinek v oblasti léčby psoriázy. Profesor Rolland Gyulai z Maďarska ve své prezentaci představil nové evropské a americké guidelines pro rok 2020 a diskutoval o nejnovějších klinických studiích, včetně toho, kde stále existuje místo pro klasickou systémovou léčbu.

V rámci konference bylo představeno mnoho malých molekul, které naznačují značný potenciál v léčbě tohoto onemocnění. Dosavadní a připravované možnosti léčby shrnul doc. Eniko Sonkoly, Karolinska University Hospital Solna, Švédsko. „I když máme mnoho účinných biologických látek, nejsou vhodné pro všechny pacienty s psoriázou. Existuje potřeba nových perorálních a lokálních terapeutických postupů s příznivými bezpečnostními profily, z nichž budou mít prospěch i pacienti s mírnou, středně závažnou i závažnou formou psoriázy a které pomohou zlepšit kvalitu jejich života. Výhodou cílené léčby malými molekulami je jejich perorální i lokální podání a potenciál zvýšení dostupnosti léčby,“ dodal doc. Sonkoly.

Zdroj: MT