Zdolejme severní stěnu akutního koronárního syndromu

S touto ambiciózní výzvou přišlo na letošním kongresu Evropské kardiologické společnosti v Paříži jedno ze sympozií společnosti Amgen. Jeho cílem totiž nebylo jen popsání změn v nových evropských doporučeních pro léčbu dyslipidémií, ale i shrnutí současných důkazů o benefitech časné intervence hyperlipidémie u pacientů po akutním koronárním syndromu – nejen pomocí statinů a ezetimibu, ale i pomocí inhibice enzymu PCSK9. Důležitá data přinesla v tomto ohledu nová studie EVOPACS.

Severní stěny osmitisícovek, na nichž panují obzvláště nehostinné podmínky, patří mezi největší výzvy horolezců. Například Čech Radek Jaroš se neúspěšně pokusil o zdolání nejvyšší hory světa, Mount Everestu, severní stěnou na podzim roku 1994, ale povedlo se mu to až roku 1998. Přesto byl teprve dvanáctým horolezcem světa, který na tuto horu vystoupil ze severní, tibetské strany (a bez pomoci výškových nosičů a použití kyslíkových přístrojů). Medicína má svých „severních stěn“ celou řadu, snižování kardiovaskulárního rizika pomocí intenzivní hypolipidemické léčby je dozajista jednou z nich.

Éru účinného snižování cholesterolu v krvi doopravdy zahájil až příchod statinů před čtvrtstoletím. Od té doby se také vyvíjely názory na důležitost snižování LDL cholesterolu (LDL‑C), jak připomněl prof. François Mach z Geneva University ve Švýcarsku. V devadesátých letech platilo, že vysoké koncentrace cholesterolu jsou špatné. O něco později se ukázalo, např. díky studiím HPS a TNT, že níže je lépe a ještě níže je ještě lépe. Avšak teprve velké studie nového tisíciletí jako IMPROVE‑IT, FOURIER nebo ODYSSEY přinesly poznání, že „čím níže, tím lépe“, nebo dokonce „co nejníže je nejlépe“. Prof. Mach si na sympoziu položil otázku, zda je tato strategie účinná také u pacientů po akutním koronárním syndromu (ACS). Studie MIRACL (JAMA 2001) byla jednou z prvních studií snažících se popsat vliv intenzivní hypolipidemické léčby podané v řádu hodin od ACS na prognózu pacientů. Randomizovala celkem 3 086 nemocných s nestabilní anginou pectoris nebo s non‑Q IM buď k agresivní léčbě 80 mg atorvastatinu, nebo k podávání placeba mezi 24. až 96. hodinou od přijetí. Doba sledování byla pouze 16 týdnů. To ale stačilo k dosažení velmi výrazného poklesu lipidů, avšak pouze v atorvastatinové skupině (LDL cholesterol klesl z 3,2 mmol/l na 1,9 mmol/l). Primární cílový ukazatel zahrnující úmrtí, nefatální IM, srdeční zástavu a rekurentní symptomatickou ischémii byl významně snížen (redukce relativního rizika [RR] 16 %; 95% CI 0–30 %; p = 0,048). Výsledek byl dán především snížením rekurentních ischemických příhod. Podobné výsledky přinesla i pozdější studie PROVE IT, která byla primárně navržena k průkazu non‑inferiority pravastatinu v dávce 40 mg ve srovnání s atorvastatinem 80 mg u nemocných s ACS. Nakonec ukázala, že pacienti více profitovali z intenzivní léčby atorvastatinem. Bylo zařazeno celkem 4 162 nemocných, kteří byli max. 10 dnů předtím hospitalizováni pro ACS. Nemocní byli sledováni 18–36 měsíců a primární cíl zahrnoval úmrtí ze všech příčin, IM, nestabilní anginu pectoris vyžadující hospitalizaci, revaskularizace do 30 dnů a cévní mozkové příhody (CMP). Výsledné hodnoty LDL‑C u léčených pravastatinem dosáhly v průměru 2,46 mmol/l a s atorvastatinem 1,6 mmol/l. Ačkoli absolutní riziko bylo redukováno pouze o necelá dvě procenta, redukce relativního rizika dosáhla 16 procent (95% CI 5–26 %; p = 0,005). „Obě studie potvrdily, že agresivní hypolipidemická léčba je spojena se zlepšením prognózy nemocných s ACS, pokud je podána časně, nejlépe do 24 hodin,“ shrnul prof. Mach.

Dalším dílkem do skládačky byla studie IMPROVE‑IT (NEJM 2015), která zahrnula pacienty s ACS proběhlým v posledních deseti dnech. „Studie přijala jen pacienty, jejichž hodnoty LDL‑C byly už při vstupu do studie poměrně nízké – 1,3 až 3,2 mmol/l,“ poznamenal prof. Mach. Pacienti byli randomizováni buď k monoterapii simvastatinem, nebo ke kombinační léčbě simvastatinem s ezetimibem. Primárním sledovaným ukazatelem byla ve studii IMPROVE‑IT kombinace úmrtí z KV příčin, IM, nestabilní anginy pectoris, koronární revaskularizace a CMP. Ve skupině léčené monoterapií bylo zaznamenáno o 170 příhod více než mezi pacienty léčenými kombinací (34,7 % vs. 32,7 %; p = 0,016), což odpovídá poklesu rizika o 6,4 procenta ve prospěch kombinace simvastatinu s ezetimibem. Celková mortalita ve studii nebyla ovlivněna. Studie IMPROVE‑IT dokázala, že opravdu platí „čím níže, tím lépe“. Ve srovnání s dosavadními studiemi dokázala snížit LDL‑C o dalších 0,5 mmol/l, čímž dále významně snížila KV riziko. Ještě v době trvání IMPROVE‑IT přišla studie ZEUS, která ukázala, že ezetimib v kombinaci s atorvastatinem je účinnější než atorvastatin samotný na regresi aterosklerotických plátů u nemocných s ACS.

Prof. Mach spolu s B. Gencerem publikovali v roce 2018 v časopise Atherosclerosis článek Můžeme jít dolů rychleji?, v němž konstatují, že statiny, ezetimib a inhibitory PCSK9 jsou doporučenou léčbou u pacientů s ACS; pokud se díky ní podaří snížit LDL‑C pod hodnoty 1,8 mmol/l, významně se zlepší prognóza po ACS.

Nová doporučení ESC/EAS: lowest is the best

Sympozium společnosti Amgen bylo jedním z míst, kde se hovořilo o napjatě očekávaných nových doporučeních pro management dyslipidémií, která jsou konsensem Evropské kardiologické společnosti a Evropské společnosti pro aterosklerózu (EAS) a která reflektují evidenci posledních tří let. Neexistuje podle nich žádná dolní hranice koncentrace LDL‑C považovaná za nebezpečnou, naopak se potvrdilo, že další snižování LDL‑C pod dosavadní cíle dále přináší benefit v podobě snížení KV rizika. Cílem je, aby rizikoví pacienti dosáhli jak cílové hodnoty LDL‑C, tak minimálního relativního snížení koncentrace LDL‑C o 50 procent oproti výchozí hodnotě. KV riziko se i nadále dělí na nízké, střední, vysoké a velmi vysoké – do něj spadají osoby s KV onemocněním aterosklerotického původu, diabetici s postižením cílového orgánu, lidé s familiární hypercholesterolémií a KV onemocněním nebo jiným závažným rizikovým faktorem a pacienti s pokročilým selháním ledvin. Jak uvedl prof. Mach, změny cílových hodnot se nejvíce týkají pacientů ve vysokém a velmi vysokém KV riziku: pro vysoké riziko byly v doporučeních z roku 2016 stanoveny hodnoty LDL‑C < 2,6 mmol/l (nebo > 50% redukce, pokud se LDL‑C pohybuje v rozmezí 2,6–5,2 mmol/l), nyní je to < 1,8 mmol/l a 50% redukce oproti výchozím hodnotám. Pro kategorii velmi vysokého rizika v roce 2016 platil cíl < 1,8 mmol/l (nebo > 50% redukce, pokud se LDL‑C pohybuje v rozmezí 1,8–3,5 mmol/l). Nyní by se mělo usilovat o koncentrace < 1,4 mmol/l a 50% snížení. Nemocní ve středním riziku by se měli také dostat níže, pod 2,6 mmol/l (viz tabulku).

Inhibitory PCSK9 doporučeny již během hospitalizace pro ACS

Jak zdůraznil prof. Mach, nové guidelines formulují rovněž postupy snižování koncentrací LDL‑C u osob s velmi vysokým rizikem a po ACS. „U všech, pokud nemají nějakou kontraindikaci nebo intoleranci statinů v osobní anamnéze, je doporučeno zahájit léčbu vysokými dávkami statinů nebo v ní pokračovat tak záhy, jak je to možné, a to bez ohledu na výchozí hodnoty LDL‑C,“ citoval prof. Mach doporučení, které má třídu a úroveň důkazů IA. Hodnoty LDL‑C by měly být znovu zkontrolovány po 4–6 týdnech po ACS, aby bylo možné říci, zda došlo ke snížení LDL‑C alespoň o 50 procent oproti výchozímu stavu a zda bylo dosaženo cílových hodnot < 1,4 mmol/l. Měla by být také zhodnocena bezpečnost léčby a případně podle toho upraveno dávkování (síla důkazů IIaC). Pokud není cílových hodnot LDL‑C dosaženo po 4–6 týdnech léčby pomocí maximální tolerované dávky statinů, je doporučena kombinace s ezetimibem (síla důkazů IB). Pokud se to ani za dalších 4–6 týdnů nepodaří, je doporučeno přidat inhibitory PCSK9 (síla důkazů IB). U pacientů s potvrzenou statinovou intolerancí nebo u těch, u nichž jsou statiny kontraindikovány, by měl být vstupně zvážen ezetimib (síla důkazů IIaC). U pacientů s ACS, u nichž není cílových hodnot LDL‑C dosaženo navzdory maximálním tolerovaným dávkám statinů s ezetimibem, by mělo být zváženo přidání inhibitorů PCSK9 časně po příhodě – pokud je to možné, tak již během hospitalizace pro ACS (síla důkazů IIaC). Jak dodal prof. Mach, ve velkých registračních studiích s inhibitory PCSK9 evolokumabem a alirokumabem byla tato léčba nasazena významně později po prodělaném ACS: v případě studie ODYSSEY (alirokumab) to bylo průměrně 2,6 měsíce po ACS (1,7–4,4) a v případě studie FOURIER (evolokumab) 3,4 roku (1–7,4) po AIM.

Pleiotropní účinky monoklonálních protilátek proti PCSK9

Ukazuje se, že pleiotropní účinky nejsou jen výsadou statinů, ale jsou postupně nacházeny na cévní a buněčné úrovni také u monoklonálních protilátek, inhibitorů PCSK9 (Ann Int Med 2016, Current Atherosclerosis Reports 2018). Tento poznatek vytváří další racionále pro časnou léčbu osob s ACS. PCSK9 je relativně nedávno objevený enzym. Je exprimován různými typy buněk, které se účastní procesu aterosklerózy (např. endoteliální buňky, makrofágy, buňky hladké svaloviny), a je detekovatelný v aterosklerotickém plátu. Kromě toho, že PCSK9 zvyšuje koncentraci LDL‑C v krvi tím, že urychluje degradaci LDL receptorů na povrchu hepatocytu, zdá se, že podporuje iniciaci a progresi aterosklerózy. Preklinické studie ukázaly, že inhibice PCSK9 může zmírnit aterogenezi a zánětlivé procesy v plátu. Konkrétně, na úrovni krevních destiček byly při inhibici PCSK9 popsány procesy, jako je snížení reaktivity destiček, na úrovni endoteliální buňky pak oslabení prozánětlivého stavu (snížení koncentrací NF‑κB, VCAM‑1 a LOX‑1), snížení oxidačního stresu a zpomalení apoptózy. Na úrovni hladké svaloviny cév inhibice PCSK9 podporuje vznik buněk kontraktilního fenotypu s menší migrační a proliferační kapacitou a snižuje oxidační stres, na úrovni makrofágu je pak klíčová redukce shlukování makrofágů, potlačení produkce prozánětlivých cytokinů a indukce efluxu cholesterolu. Je možné, že inhibice PCSK9 přispívá také k indukci autofagie a eferocytózy. Na úrovni cévní stěny bylo popsáno snížení zánětu, zmenšení nekrotického jádra ateromu a navození regrese plátu a jeho stabilizace. „Díky studiu účinků PCSK9 a důsledků jeho inhibice máme řadu důvodů domnívat se, že z pleiotropních účinků monoklonálních protilátek proti PCSK9 mohou profitovat také nemocní po akutním koronárním syndromu. Víme totiž, že hodnoty PCSK9 se během příhody zvyšují, což má vliv na ischémii myokardu. Souvisí to ale i s dobou maximálního efektu protilátek proti PCSK9. Nemocní s akutním koronárním syndromem tak mohou mít přínos nejen z významného snížení koncentrací LDL‑C, ale i ze stabilizace ateromového plátu díky protizánětlivému a antitrombotickému účinku léčby,“ řekl prof. Mach a na závěr své přednášky shrnul, že snižování koncentrací LDL‑C by mělo začít co nejdříve po ACS, aby bylo dosaženo maximální a rychlé redukce a došlo ke zlepšení klinických výsledků pacientů. Na základě výsledků randomizovaných klinických studií se zdá, že časné snižování LDL‑C k nízkým hodnotám koreluje s nižším výskytem budoucích KV příhod. A konečně, probíhají studie s alirokumabem a evolokumabem testující přínos a bezpečnost velmi nízkých koncentrací LDL‑C během ACS.

Test reality: guidelines versus klinická praxe

Náležitě prováděná sekundární prevence je pro životní vyhlídky pacientů přinejmenším stejně důležitá jako léčba v akutním stadiu infarktu myokardu. Jak se daří dosahovat cílových hodnot v běžné klinické praxi, popsal prof. Gaetano Maria De Ferrari, University of Pavia, Itálie. Kupříkladu série studií EUROASPIRE hodnotila, nakolik byly principy sekundární prevence implementovány do klinické praxe u pacientů se stabilizovanou ischemickou chorobou srdeční (ICHS).

EUROASPIRE IV a V zahrnovala muže a ženy mladší 80 let, kteří byli hospitalizováni déle než šest měsíců a méně než tři roky kvůli elektivní CABG/PCI nebo ACS (STEMI, non‑STEMI nebo nestabilní angina). Ukázalo se, že ačkoli byl patrný trend ke snižování cholesterolu, cílových hodnot nebylo dosahováno: větší část pacientů ve studii EUROASPIRE IV a V mělo celkový cholesterol 4 mmol/l nebo více (61 a 54 %, dle pořadí) a většina (82 a 71 %) měla koncentrace LDL‑C nad 1,8 mmol/l. Podobně tomu bylo i v italském registru DYSIS II – v této populaci šedesátníků a sedmdesátníků mělo cca 25 procent osob hodnoty vyšší než 2,6 mmol/l.

Alfou a omegou úspěšné chronické léčby je kromě dostatečné intenzity terapie také adherence pacientů. Prof. De Ferrari zdůraznil výsledky britské retrospektivní kohortové studie provedené u téměř 30 000 pacientů z databáze primární péče, kteří měli aterosklerózu nebo další rizikové faktory a byli poprvé léčeni statinem a/nebo ezetimibem (Khunti K et al., JAMA Netw Open 2018). Cílem analýzy bylo zjistit, jak adherence pacientů spolu s intenzivní léčbou ovlivňuje KV výsledky. Adherence pacientů byla hodnocena každoročně a byla definována jako dodržování léčby nejméně 80 procent času ve sledovaném období. Intenzita léčby byla posuzována podle platných guidelines a měřena podle procentuálního poklesu koncentrací LDL‑C (< 30% pokles – nízká intenzita, 30 – < 50% pokles – střední intenzita, ≥ 50% pokles – vysoká intenzita). Složeným primárním cílem byla KV mortalita nebo hospitalizace pro IM, nestabilní anginu, ischemickou CMP, srdeční selhání nebo revaskularizaci. Poměr rizika (HR) byl odhadnut oproti pacientům neléčeným jeden rok nebo déle. V kohortě pacientů s přítomným KV onemocněním měli nemocní na intenzivní léčbě vyšší adherenci (84 % v prvním roce a 72 % v šestém roce) než pacienti na terapii o nízké intenzitě (57 % a 48 %). „Ukázalo se, že kombinace dobré adherence a intenzivní léčby byla nejefektivnější co do snižování kardiovaskulárního rizika,“ řekl prof. De Ferrari. Každé zvýšení této kombinace o 10 procent vedlo ke snížení rizika o 10 procent (HR = 0,90; 95% CI 0,86–0,94). Nejnižší riziko měli dle očekávání adherující pacienti na léčbě nejvyšší intenzity (HR = 0,60; 95% CI 0,54–0,68) ve srovnání s pacienty neléčenými po dobu jednoho roku nebo déle. Nejvyšší riziko pak bylo zjištěno u nemocných s nejhorší adherencí, kteří užívali léčbu nízké intenzity, jež nevedla k dostatečnému snížení LDL‑C.

Další překážkou na cestě k dosahování cílových hodnot může být podle prof. De Ferrariho také obava z nežádoucích účinků (NÚ) nízkých hodnot LDL‑C. Proti těmto obavám hovoří výsledky dostatečně velkých a dobře designovaných studií poslední doby, jako jsou již zmíněné IMPROVE‑ ‑IT, ODYSSEY nebo FOURIER. Studie IMPROVE‑IT ukázala, že přerušení léčby pro NÚ bylo srovnatelné mezi skupinami dosahujícími různých hodnot LDL‑C (od < 0,8 po > 1,8 mmol/l), stejně tak byl srovnatelný výskyt jednotlivých NÚ (myalgie, > 3× zvýšené hodnoty AST a ALT, žlučníkové a neurokognitivní nežádoucí účinky). Nesignifikantní rozdíly byly doloženy také u výskytu chronického srdečního selhání a hospitalizací pro ně nebo u non‑KV mortality. Podobně vyšla také studie FOURIER, kde se dosažené hodnoty LDL‑C pohybovaly dokonce mezi < 0,5 až > 2,6 mmol/l (sledovány byly závažné NÚ, přerušení pro NÚ, nově vzniklý diabetes, nádory, katarakta).

Inhibice PCSK9: budoucnost nastává dnes

Začátek nové éry v léčbě dyslipidémií, a tedy i snižování KV rizika lze datovat od zveřejnění randomizované, dvojitě zaslepené a placebem kontrolované studie FOURIER v březnu 2017 na 66. kongresu ACC (American College of Cardiology) ve Washingtonu D.C. Hlavní investigátor této studie, prof. Marc Sabatini z Harvard Medical School, USA, připomněl na sympoziu design studie, charakteristiku nemocných a výsledky včetně těch u různých podskupin nemocných. Pacienti byli randomizováni k subkutánní léčbě evolokumabem v dávce 140 mg každé dva týdny nebo v dávce 420 mg měsíčně, nebo k léčbě placebem podané taktéž jednou za 14 dní nebo jednou za měsíc. Studie pokračovala, dokud alespoň 1 630 pacientů neprodělalo klíčovou sekundární MACE (závažnou nežádoucí kardiovaskulární příhodu – major adverse cardiac event), tj. smrt z KV příčin, infarkt myokardu nebo cévní mozkovou příhodu. Evolokumab ve studii statisticky významně snížil riziko závažných KV příhod, a to o 20 procent. Riziko IM bylo nominálně sníženo o 27 procent, CMP o 21 procent a koronární revaskularizace o 22 procent. Více než 27 500 pacientů zahrnutých do studie již mělo v osobní anamnéze IM, CMP nebo ischemickou chorobu dolních končetin a bylo optimálně léčeno statiny. „Studie FOURIER vůbec poprvé prokázala, že maximální snížení koncentrací LDL cholesterolu nad rámec hodnot, kterých je možné dosáhnout nejlepší dostupnou terapií, vede k dalšímu snižování závažných příhod včetně infarktů myokardu, cévních mozkových příhod a koronárních revaskularizací,“ uvedl prof. Sabatini. Výsledků bylo dosaženo snížením hodnot LDL‑C na medián 0,7 mmol/l, což znamenalo snížení o 59 procent. Toto snížení přetrvalo během celé studie. Výrazný přínos léčby byl sledován od šestého měsíce terapie a stále rostl s délkou trvání studie (medián trvání studie byl 2,2 roku). V souladu s nejnovějšími klinickými studiemi zaměřenými na intenzivnější snižování LDL‑C nebyl zjištěn účinek na KV mortalitu, stejně jako na hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris. Analýza ukázala, že snížení relativního rizika fatálního a nefatálního IM nebo CMP činilo 19 procent v prvním roce léčby (p = 0,003) a 33 procent po prvním roce léčby (p < 0,00001). Ve studii s téměř 60 000 pacientoroky sledování nebyla pozorována žádná nová rizika související s bezpečností léčby, a to ani u pacientů, kteří dosáhli velmi nízkých koncentrací LDL‑C. Srovnatelný byl i výskyt nově vzniklého diabetu (8,1 % evolokumab, 7,7 % placebo) či neurokognitivních nežádoucích účinků (1,6 % evolokumab, 1,5 % placebo). Prof. Sabatini se dotkl také výsledků nově publikovaných subanalýz studie FOURIER. Celkem 40 procent pacientů mělo vstupně diabetes (DM) a 38 procent prediabetes. Ukázalo se, že efekt léčby evolokumabem na pokles KV příhod byl významnější u diabetiků, neboť ti byli už na začátku studie ve vyšším KV riziku. Podstatné je, že evolokumab neměl vliv na glykémii a nevedl ke vzniku nového DM. Ve studii FOURIER bylo zahrnuto také více než 16 000 pacientů, kteří splňovali kritéria pro metabolický syndrom (MS), a ukázalo se, že snížení KV rizika při léčbě evolokumabem bylo vyšší u osob s MS než bez MS, ačkoli rozdíl nebyl tak výrazný jako v případě diabetu. Jiná subanalýza hodnotila výsledky u nemocných s chronickým onemocněním ledvin – u všech byl zjištěn pokles KV rizika, statisticky významně pak u pacientů s třetím a terminálním stupněm selhání ledvin.

Evolokumab neměl vliv na progresi ani regresi renálního poškození. Benefit léčby evolokumabem se projevil i u pacientů s periferní aterosklerózou (ICHDK) – ti nemocní, kteří ji měli již vstupně, dosáhli významnějšího snížení KV rizika než ti, kteří ICHDK vstupně neměli. Pokud jde jen o končetinové endpointy (akutní ischémie DK, velká amputace nebo urgentní periferní revaskularizace), dopad léčby evolokumabem byl dramaticky větší opět u těch pacientů, kteří už ICHDK měli při vstupu do studie. Další subanalýza odhalila rozdíly i mezi pacienty po IM – z léčby evolokumabem více profitovali ti, kteří prodělali IM před méně než dvěma lety, ve srovnání s těmi, kteří jej měli před více než dvěma lety. U obou skupin nicméně došlo k signifikantnímu snížení rizika KV chorob.

O rok dříve než FOURIER byla představena studie GLAGOV, která rovněž potvrdila roli LDL‑C v procesu aterosklerózy. Cílem této studie bylo sledovat úbytek objemu ateromového plátu (PAV) během léčby statinem v kombinaci s evolokumabem pomocí IVUS (intravaskulárního ultrazvuku). Studie zahrnula 968 pacientů s angiograficky potvrzeným koronárním onemocněním (průměrný věk 59,8 roku, 28 procent ženy, průměrný LDL‑C 2,3 mmol/l), všichni užívali statiny, z toho 60 procent bylo na intenzivním léčebném režimu. Randomizovaní pacienti užívali buď evolokumab jednou měsíčně v dávce 420 mg, nebo placebo, a to po dobu 76 týdnů. Objem ateromu se po 18 měsících léčby zmenšil téměř o jedno procento ve srovnání s placebem. Regrese plátu dosáhly dvě třetiny intervenovaných pacientů. Asi u 35 procent osob ateroskleróza dále progredovala i při léčbě evolokumabem, což lze vysvětlit tím, že se u nich zřejmě uplatňují jiné patofyziologické mechanismy než zvýšené koncentrace LDL‑C. Na konci léčby činily průměrné hodnoty LDL‑C na placebu 2,4 mmol/l, zatímco ve skupině léčené evolokumabem to bylo 0,9 mmol/l. V analýze podskupin se zjistilo, že osoby, které měly výchozí hodnoty LDL‑C nižší než 1,8 mmol/l, dosáhly při léčbě evolokumabem hodnot až kolem 0,6 mmol/l (nejnižší hodnoty činily 0,3 mmol/l). Tito nemocní s nižšími výchozími hodnotami také dosáhli největší regrese PAV (–1,97 %), a to až v 81 procentech případů. Při poklesu LDL‑C z cca 2,8 mmol/l na cca 0,5 mmol/l bylo možné sledovat kontinuální lineární pokles objemu ateromu.

Studie EVOPACS: evolokumab snižuje LDL‑C po ACS rychle a výrazně

Prof. Konstantinos Koskinas z Bern University Hospital, Švýcarsko, popsal v závěru sympozia výsledky randomizované, dvojitě zaslepené a placebem kontrolované multicentrické studie EVOPACS (EVOlocumab for early reduction of LDL cholesterol levels in Patients with Acute Coronary Syndromes), které byly poprvé představeny právě na kongresu ESC v Paříži jím samotným coby hlavním investigátorem. Studie provedená v sedmi centrech Švýcarska vyšla z poznatku, že snižování LDL‑C pomocí vysoce účinných statinů přináší časný klinický benefit (během 30 dnů), když je zahájeno hned v akutní fázi ACS. Snižování LDL‑C pomocí protilátek proti PCSK9 nicméně dosud nebylo testováno v akutní fázi ACS, tedy v době nejvyššího rizika rekurence akutní příhody, a současně nejsou dostatečně prozkoumány předpokládané pleiotropní účinky inhibice PCSK9, známé z terapie statiny a ezetimibem. „Studijní hypotézou bylo, že inhibice PCSK9 evolokumabem, provedená v časné fázi akutního koronárního syndromu, je dobře snášena a výsledkem je větší snížení koncentrací LDL‑C za osm týdnů ve srovnání s placebem u pacientů léčených vysoce účinnými statiny,“ uvedl prof. Koskinas. Primárním cílem studie EVOPACS byla procentuální změna v koncentraci LDL‑C mezi nultým a osmým týdnem, sekundárním cílem byla bezpečnost a snášenlivost léčby. Studie si vytyčila i několik výzkumných cílů: změny koncentrací hsCRP a dalších zánětlivých markerů jako IL‑1β a IL‑6, destičková reaktivita, akutní poškození ledvin kontrastní látkou a poškození myokardu po PCI. Celkem 308 pacientů bylo randomizováno buď k léčbě evolokumabem 420 mg v kombinaci s atorvastatinem 40 mg 1× denně, nebo k placebu s atorvastatinem 40 mg 1× denně. Zařazeni byli pacienti s IM s elevací segmentu ST (STEMI) ne starším než 24 hodin (37 procent všech nemocných) nebo s NSTE ACS ne starším než 72 hodin. Průměrný věk pacientů byl 60 let, 80 procent tvořili muži, zhruba 15 procent osob mělo diabetes, 50 procent hypertenzi, třetina kouřila. Asi 15 procent osob už dříve prodělalo IM, 16 procent bylo po předchozí PCI, tři procenta po bypassu, tři procenta měla ischemickou chorobu DK. Ačkoli se jednalo většinou o rizikové nemocné, 78 procent z nich nebylo bazálně na statinové léčbě, 11 procent bylo na statinové terapii mírné nebo střední intenzity, 10 procent na terapii intenzivní. Vysoce intenzivní léčbou byl myšlen atorvastatin v dávce 40 mg nebo více, rosuvastatin 20 mg a více, simvastatin 80 mg. Vstupní hodnoty LDL‑C byly 1,8 mmol/l nebo více u osob na intenzivní statinové léčbě, > 2,3 mmol/l u léčených mírně nebo středně intenzivně a > 3,2 mmol/l u neléčených. Jak prozradil prof. Koskinas, koncentrace LDL‑C byly sníženy po osmi týdnech léčby v průměru o 35,4 procenta na placebu a o 77 procent na evolokumabu (průměrné hodnoty 0,79 mmol/l, v kontrolní skupině 2,6 mmol/l). Rozdíl mezi skupinami byl tedy 40,7 procenta a 1,4 mmol/l. Cíle pod 1,8 mmol/l dosáhlo téměř 96 procent osob na evolokumabu a 37 procent na placebu, cíle pod 1,4 mmol/l pak 90 procent na evolokumabu a 10 procent na placebu. „Analýza důležitých podskupin ukázala, že lépe na tom byli nemocní, kteří již vstupně užívali statiny,“ konstatoval prof. Koskinas. Dodal také, že snížení LDL‑C v evolokumabové skupině bylo zřetelné již po čtyřech týdnech a tento efekt přetrval až do konce sledování. Bezpečnost léčby evolokumabem byla ve studii EVOPACS srovnatelná s placebem, terapie byla celkově dobře snášena.

Neprokázaly se však signifikantní rozdíly mezi skupinami v surogátních výzkumných cílech. Průměrné hodnoty hsCRP poklesly z počátečních 6,6 mg/l na 2,5 mg/l po osmi týdnech, bez rozdílu mezi oběma skupinami.

„Studie EVOPACS dosáhla svých primárních a sekundárních cílů. Můžeme tedy konstatovat, že v této vůbec první studii testující podání inhibitorů PCSK9 u pacientů v časné fázi po akutním koronárním syndromu vedla tato léčba k významnému snížení LDL‑C o zhruba 40 procent u osob, které paralelně dostávaly intenzivní léčbu statinem. Devadesát procent nemocných tak dosáhlo cílových hodnot, ačkoli většina z nich nebyla před příhodou léčena hypolipidemiky. Současně můžeme říci, že terapie byla bezpečná a dobře snášená,“ uzavřel prof. Koskinas.

Zdroj: MT