Vzácné onemocnění se mění v civilizační chorobu

Počet nemocných se v ČR blíží 50 000, přičemž incidence narůstá. Jestliže v 80. letech byla kolem šesti na 100 000 obyvatel, nyní činí 20 na 100 000 obyvatel. Díky moderní terapii lze dnes nemoc úspěšně léčit a pacienty vrátit zpět do běžného života. Problémem účinné moderní biologické léčby je ale její vysoká cena, a tudíž dostupnost. Nástup biosimilárních léků ale znamená novou naději.

Typickými zástupci IBD jsou Crohnova nemoc (CN) a ulcerózní kolitida (UC), které se vyskytují v různě těžkých formách, přičemž ty vážné mohou nemocné ohrožovat na životě. Chronický zánět probíhající v trávicím traktu zásadně ovlivňuje kvalitu života nemocného, v některých případech se vedle častých průjmů a bolestí břicha mohou přidat i píštěle, proděravění střev nebo rozsáhlé vředy.

„Lékaři původně mohli nabídnout nemocným jen režimová opatření, diety, případně krevní přenosy, ovšem s nepříliš dobrými výsledky. Před příchodem prvních léků umíralo 30 procent pacientů s chronickými střevními záněty. Sice umírají stále, ale už v méně než jednom procentu případů,“ popisuje situaci prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc. z Klinického a výzkumného centra pro střevní záněty ISCARE. Možnosti léčby se podle něho postupně rozšiřovaly, a ačkoli je obrovský zlom v léčbě IBD připisován biologické léčbě, dostává se k ní kvůli vysoké ceně jen zlomek pacientů.

Biologickou terapií se v ČR léčí pouhých 15 procent nemocných s IBD, zatímco např. ve Francii nebo Německu je to čtvrtina nemocných. Dostupnost léčby se však nyní zvyšuje díky zavádění biosimilars, tedy kopií originálních léčiv, kterým vypršel ochranný patent. Biosimilars mají stejné účinky i bezpečnostní parametry jako originály. „Tyto léky se pomalu stávají standardem. Farmaceutické společnosti s vlastním vývojem ale mezitím přicházejí s další generací léků, které mohou pomoci pacientům s těmi nejvážnějšími formami IBD. Dva takové léky se objevily v ČR na přelomu let 2017 a 2018. Jsou dražší, neboť jejich cena musí pokrýt nákladný vývoj. Po vypršení ochrany však opět přijdou jejich kopie, a to rozšíří jejich dostupnost,“ popisuje situaci na trhu moderních léčiv ředitel Asociace inovativního farmaceutického průmyslu (AIFP) Mgr. Jakub Dvořáček, MHA.

Vývoj léčby IBD

Možnosti léčby se postupně rozšiřovaly od 40. let minulého století, kdy ještě na toto onemocnění umíral každý třetí nemocný. Situaci změnil objev prvního léku na UC, kterým byl sulfasalazin, původně určený pro pacienty s revmatickým onemocněním. Avšak v roce 1948 měl při léčbě UC tak dobré výsledky, že se používá dodnes. V 70. letech 20. století bylo dokázáno, že vlastní účinnou látkou je kyselina 5‑aminosalicylová, a proto je dříve nejvíce užívaný sulfasalazin s řadou nežádoucích účinků a nutností současné substituce kyseliny listové stále častěji nahrazován vlastní účinnou látkou, tedy mesalazinem, olsalazinem či balsalazidem v různých lékových formách.

V roce 1954 byly do léčby zavedeny kortikoidy, které se podávaly intravenózně. Díky jejich velmi silnému protizánětlivému účinku tehdy úmrtnost na toto onemocnění významně klesla. Až později se ukázalo, že tento lék je nevýhodné podávat déle než tři až čtyři měsíce, protože jeho nežádoucí účinky, které jsou systémové, mnohočetné a silné, převáží silný protizánětlivý efekt. Od konce 80. let se používají kortikosteroidy, které omezují aktivitu fosfolipázy A2, a tím snižují syntézu prostaglandinů a leukotrienů. V posledních dvaceti letech jsou v určitých indikacích úspěšně užívány i kortikoidy s topickým efektem a minimem systémových nežádoucích účinků. Od konce 90. let se v léčbě IBD užívají léky s imunosupresivním a imunomodulačním efektem, např. azathioprin, 6‑merkaptopurin, vzácněji metotrexát.

Průlom v terapii IBD způsobil objev biologické léčby založené na působení monoklonální protilátky proti cytokinům, především proti TNFα a interleukinům 6 a 23, jejichž účinky blokují, takže nedojde k rozvoji autoimunitního zánětu. První takovou monoklonální protilátkou byl infliximab, postavený z 25 procent podle myšího vzoru a ze 75 procent podle lidského. Tato látka byla původně zkoušena v terapii sepse, avšak s velmi špatnými výsledky. Naopak zcela úžasného výsledku bylo dosaženo při jeho náhodném použití u mladé pacientky s Crohnovou chorobou. Následovalo pak rovnou testování léku v klinické studii na deseti pacientech, u nichž léčba zabrala, a v roce 1999 byl infliximab, který má dnes již řadu napodobenin, schválen. Jak upozornil prof. Lukáš, ačkoli je biologická léčba velmi impresivní, zejména pro svůj velmi silný a rychlý účinek, který se dostavuje již během několika desítek hodin, problém je, že navzdory dramatickému efektu účinkuje jen u třetiny pacientů, u nichž se léčba nasadí. Dvě třetiny nemocných musejí terapii ukončit kvůli nežádoucím účinkům nebo proto, že léčba přestane být účinná.

V roce 2003 následovalo schválení adalimumabu, který je dnes nejprodávanějším biologickým lékem a jehož biosimilars vstupují nyní na trh. V roce 2009 byl pro léčbu Crohnovy choroby schválen ustekinumab, o rok později se do portfolia léků zařazuje humanizovaná IgG1 monoklonální protilátka proti α4β7 integrinu, který selektivně inhibuje leukocyty ve sliznici trávicího traktu – vedolizumab. Dnes je již k dispozici druhá generace léčiv. Jde jednak o léky používané u jiných chorob, např. pro léčbu psoriázy, které se ukazují být (i když ve vyšších dávkách) efektivní i u pacientů s Crohnovou chorobou, a dále o speciální protilátky působící pouze v trávicím ústrojí, takže nemají systémový efekt. „Nové inovativní biologické léky, kde jsou imunoglobuliny kompletně lidské, působí také dobře, sice ne tak rychle jako anti‑TNFα, ale s postupným podáváním se jejich efekt zesiluje. Co se týká bezpečnosti, jde o zcela bezpečnou léčbu, u níž se výskyt nežádoucích účinků rovná nežádoucím účinkům u placeba,“ dodává odborník.

Vývoj nejen farmakoterapie

Kromě pokroku ve farmakoterapii se mění i léčba chirurgická. Stále častěji se používá laparoskopická chirurgie, která je pro pacienty šetřící. V medicíně se do budoucna díky novým technologiím otevírají zcela nové možnosti. Do praxe se již nyní zavádějí nové metody sledování pacientů, které jsou vzhledem k tomu, že jde o celoživotní onemocnění, velmi potřebné. Řada nemocných přechází po fázi relapsu do remise, kdy je podávána udržovací terapie, ale i zde je pacienty třeba monitorovat a včas zareagovat, blíží‑li se choroba k opětovnému relapsu. Právě tady je možno využít projekt telemedicíny, tedy dálkového monitorování pacienta. „V současné době na našem pracovišti probíhá projekt, v jehož rámci si pacienti se střevními záněty sami v intervalech tří až čtyř měsíců zjišťují množství bílkovin, zejména kalprotektinu, ve stolici. Tato látka funguje jako marker zánětlivých onemocnění. Data pak pacient pomocí mobilní aplikace odesílá lékaři a nemusí chodit do ordinace tak často, a přesto je pod kontrolou a lékař může v případě potřeby včas upravit léčbu,“ vysvětluje prof. Lukáš. Léčba IBD v současné době:

• Protizánětlivá (indukční) léčba: zvládnutí akutního zánětu pomocí aminosalicylátů, kortikoidů a biologik, u těžkých zánětů i antibiotik.

• Udržovací léčba: thiopuriny, metotrexát a biologická léčba anti‑TNFα (infliximab, adalimumab, golimumab) a nová antiintegrinová protilátka typu IgG1 (vedolizumab).

• Léčba komplikací (píštělí, rozsáhlých abscesů): chirurgická, např. odstranění části střeva, případně i velkých úseků, někdy umělý vývod.

• Režimová opatření: mají podpůrný význam – vyhnout se v dietě provokujícím složkám, neužívat nesteroidní antirevmatika, zanechat kouření, stres management apod.

Teorie vzniku

Ačkoli dnes máme řadu léků, nejde o léčbu kauzální, léčíme pouze důsledky choroby. Chronické autoimunitní střevní záněty bývají označovány za idiopatické, tedy vzniklé z neznámé příčiny, což platí i nadále. I když je již jisté, že se jedná o civilizační chorobu, svoji roli zde hrají také geny i vnější prostředí. Podstatou IBD je podle prof. Lukáše ztráta imunitní tolerance vůči komensální, tedy neškodné střevní mikroflóře. Objevuje se ale řada dalších nových teorií, např. teorie poukazující na možnou souvislost s epidemiemi moru, které vyselektovaly lidi s mutací, kvůli níž jsou k rozvoji střevních zánětů náchylní. Rozšířená je i tzv. hygienická teorie, podle níž náš imunitní systém „blázní“ kvůli přílišné čistotě a nepřítomnosti parazitů, jako jsou např. škrkavky či tasemnice, s nimiž jsme vždy bojovali, ale kteří jsou dnes marginální. „Všechny takovéto poznatky jsou pro farmaceutický průmysl velmi důležité, protože pokud lépe pochopíme mechanismus vzniku nemocí, snáze vyvineme léky, které ještě lépe udrží IBD pod kontrolou, anebo, v ideálním případě, pacienta zcela vyléčíme,“ uzavírá Jakub Dvořáček.

Zdroj: MT