Prediabetes jako unikátní příležitost k intervenci

Jedním ze zřetelných trendů současné diabetologie je posouvání důrazu na důležitost intervence stále více směrem k časným fázím nemoci. Je to dáno mimo jiné poznáním, že již v období prediabetu se významně zvyšuje riziko kardiovaskulárních onemocnění, stejně jako pravděpodobnost vzniku mikrovaskulárních komplikací a také progrese dalších chorob, včetně onkologických. Prediabetes přitom představuje klinickou situaci, kdy lze pro pacienty udělat velmi mnoho – v ideálním případě pak dosáhnout toho, že u nich vůbec diabetes nevznikne. I tady platí, že časná léčba, včetně té farmakologické, se vyplatí.

Ještě před dvaceti lety prediabetes představoval okrajové téma. Nyní je na vrcholných diabetologických akcích v centru zájmu. To dokládá i odborné sympozium s názvem „V boji proti prediabetické pandemii“, které se uskutečnilo v rámci 54. výročního setkání Evropské asociace pro studium diabetu (EASD) v Berlíně.

V jeho úvodu na některé alarmující skutečnosti upozornil prof. José Silva‑Nunes z Centro Hospitalar Central v Lisabonu. Nejprve připomněl, že prediabetes je charakterizován hodnotou glykémie, která nenaplňuje kritéria pro diabetes, ale je příliš vysoká na to, aby byla pokládána za normální. Definice prediabetu zpravidla pracují s hraniční glykémií nalačno (IFG – impaired fasting glucose) a poruchou glukózové tolerance (IGT – impaired glucose tolerance). IFG má různé vymezení, podle Americké diabetologické asociace (ADA) jde o glykémii nalačno mezi 5,6 až 6,9 mmol/l (toto rozmezí je uvedeno i v příslušném doporučeném postupu České diabetologické společnosti ČLS JEP). Definice WHO uvádí poněkud vyšší hodnoty u dolní hranice – o prediabetes se podle ní jedná až od IFG 6,1 mmol/l. U glykémie za dvě hodiny po podání glukózy při oGTT je pak hodnota svědčící pro prediabetes mezi 7,8 až 11,0 mmol/l, a to jak podle ADA, tak WHO.

Prof. Silva‑Nunes zdůraznil, že na progresi z prediabetu do diabetu se dnes nahlíží jako na kontinuum jednoho komplexního patofyziologického procesu. Už u pacientů s prediabetem jsou přítomny obě základní etiopatogenetické podmínky spojené s diabetem 2. typu: inzulinová rezistence a inzulinová deficience, respektive porucha sekreční funkce beta‑buněk.

Kardiovaskulární riziko je u prediabetu téměř stejné jako u diabetu

Při pohledu z delšího horizontu se diabetes rozvine u 70 procent nemocných s IFG. Ale nejde jen o to. Už zvýšená glykémie, která však nedosahuje hodnot arbitrárně stanovených jako hranice diabetu, má vliv na prognózu pacienta – v porovnání s normoglykémií je asociována se zvýšenou mortalitou a vyšším výskytem závažných kardiovaskulárních příhod – ten je v této populaci téměř srovnatelný jako u nemocných s již rozvinutým diabetem 2. typu. Lidé s prediabetem tak tvoří vysoce rizikovou skupinu náchylnou k makrovaskulárním a v menší míře i mikrovaskulárním komplikacím. Prof. Silva‑Nunes upozornil také na to, že byla prokázána obousměrná asociace neuropatie s IGT (ale již ne s IFG), přičemž senzorická neuropatie se rozvíjí časněji než neuropatie motorická, což je pravděpodobně dáno tím, že přednostně jsou negativně ovlivňována malá nervová vlákna. Rovněž byla prokázána spojitost prediabetu a nefropatie. „Důrazný postup v prediabetu by tak mohl bránit vzniku chronického onemocnění ledvin u déletrvající hyperglykémie,“ řekl prof. Silva‑Nunes.

Jak pacienty s prediabetem najít

Vývoj směrem k diabetu však lze u velké části nemocných zvrátit. K tomu je však nutné ohrožené pacienty včas identifikovat.

„Prediabetes jako takový probíhá asymptomaticky. To samo o sobě ztěžuje jeho diagnostiku. Na druhé straně délka prediabetického období dává šanci na účinnou intervenci a prevenci další progrese. Průměrné trvání prediabetu se u jedinců starších 30 let uvádí 8,5 roku u mužů a 10,3 roku u žen,“ uvedl prof. Silva‑Nunes s odkazem na práci publikovanou v roce 2010 v Journal of Public Health.

V této souvislosti prof. Silva‑Nunes zmínil doporučení ADA pro screening prediabetu nebo diabetu. Podle něj by mělo dojít k cílenému vyšetření u dospělých s nadváhou a obezitou (BMI ≥ 25 kg/m2) s jedním či více z následujících rizikových faktorů:

• přímý příbuzný s diabetem

• anamnéza KV onemocnění

• hypertenze (≥ 140/90 mm Hg nebo na antihypertenzní terapii)

• koncentrace HDL cholesterolu < 0,90 mmol/l a/nebo koncentrace triglyceridů > 2,82 mmol/l

• ženy se syndromem polycystických ovarií

• jedinci bez fyzické aktivity

Ženy s diagnózou gestační diabetes mellitus (GDM) by měly být testovány po celý život alespoň každé tři roky. U ostatních pacientů by se s kontrolami mělo začít v 45. roce života. Jestliže jsou výsledky v normě, testy by měly být opakovány minimálně v tříletých intervalech, podle počátečních výsledků a úrovně rizika by měly být zváženy kontroly častější.

Podle doporučení České diabetologické společnosti ČLS JEP by měl probíhat screening na přítomnost prediabetu, respektive diabetu jednou za dva roky plošně u osob ve věku nad 40 let a jednou ročně u osob s vyšším rizikem diabetu (kardiovaskulární příhoda v anamnéze, v rodinné anamnéze výskyt diabetu u rodičů, obezita nebo nadváha zejména se zvýšeným obvodem pasu, hypertenze, dyslipidémie či hyperlipoproteinémie, výskyt poruchy glukózové tolerance v anamnéze, kombinace rizikových faktorů v rámci metabolického syndromu, gestační diabetes či porod plodu o hmotnosti nad čtyři kilogramy, syndrom polycystických ovarií).

Prof. Silva‑Nunes ve svém sdělení také odpovídal na otázku, které kritérium (FPG, oGTT, glykovaný hemoglobin) je nejcitlivější pro diagnózu prediabetu. Uvedl, že jednoznačně glykémie nalačno, s tím, že každý z uvedených testů identifikuje poněkud jinou skupinu nemocných.

Již u prediabetu je prostor pro metformin

To, že již období prediabetu představuje příležitost pro farmakologickou intervenci, dokládá americká studie DPP (Diabetes Prevention Program). Na sympoziu o ní hovořila biostatistička prof. Marinella Temprosová z George Washington University, která se na tomto široce citovaném klinickém hodnocení podílí už přes dvacet let. Jedním ze základních zjištění DPP je, že při podávání metforminu v dávce 850 mg dvakrát denně se během tří let snížilo riziko progrese z prediabetu do diabetu 2. typu. První výsledky DPP byly zveřejněny v New England Journal of Medicine již v roce 2002. V modifikované formě probíhá program doposud (DPPOS).

Do tohoto hodnocení vstoupilo 3 200 pacientů s prediabetem. Byli randomizovaně rozděleni buď k metforminu, k řízené modifikaci životního stylu, anebo k placebu. „Režimová intervence byla cílena k trvalé redukci alespoň sedmi procent tělesné hmotnosti a fyzické aktivitě alespoň 150 minut týdně, tedy poměrně ambiciózně,“ popsala M. Temprosová.

Po průměrné době sledování 2,8 roku se diabetes rozvinul u 11 procent sledovaných na placebu, ale jen u 7,8 procenta z těch, kteří užívali metformin, a u 4,8 procenta s intervencí směrem ke zdravému životnímu stylu. Podávání metforminu bylo přitom velmi účinné především u mladších a obézních pacientů, u nichž se jeho efekt blížil přínosu režimové intervence. Tento efekt byl následně potvrzen v rámci prodloužení studie DPP, podle kterého oddalovalo podávání metforminu mladším a obézním pacientům nástup diabetu asi o čtyři roky a snížení incidence diabetu 2. typu bylo patrné i po deseti letech. Dalším zjištěním z prodlouženého sledování je, že metformin snižuje závažnost a přítomnost koronární kalcifikace (u mužů).

„Minimálně v USA měl DPP bezprostřední a významný dopad do klinické praxe, včetně toho, že Kongres podpořil národní prevenci diabetu,“ řekla prof. Temprosová. Výsledky studie se odrazily i v doporučeních, a to jednak vyšším důrazem na režimová opatření a pak vymezením postavení metforminu. Podle guidelines ADA pro prediabetes z roku 2018 má být metformin zvážen u nemocných s prediabetem, zvláště pak u pacientů s BMI nad 35, u mladších 60 let a u žen s gestačním diabetem v anamnéze, a to se silou doporučení A.

Podle doporučení České diabetologické společnosti ČLS JEP má být metformin podán u všech nemocných s potvrzeným prediabetem do 60 let věku, pokud je přítomen jeden další rizikový faktor z následujícího seznamu: BMI ≥ 35, hypertriglyceridémie, snížení HDL cholesterolu, hypertenze, kardiovaskulární onemocnění v anamnéze, HbA1c ≥ 45 mmol/mol, v rodinné anamnéze výskyt diabetu 2. typu u rodičů, gestační diabetes v osobní anamnéze. I když prediabetes ještě není jednoznačně uveden v SPC metforminových přípravků, jeho podávání je doporučováno v guidelines diabetologických společností USA, Austrálie a většiny zemí Evropy. Léčba metforminem je u nemocných s prediabetem obdobně jako u diabetiků 2. typu zahajována nejnižší dávkou (500 mg) podanou jednou až dvakrát denně s postupným navýšením dle snášenlivosti pacienta.

Metformin obecně představuje velmi bezpečný a dobře tolerovaný lék. Jeho užívání může být spojeno především s gastrointestinálními nežádoucí‑ MI účinky, ty však lze minimalizovat pomalou titrací, případně využitím lékové formy s prodlouženým uvolňováním. Absorpce metforminu po perorálním podání probíhá dominantně v proximální části tenkého střeva. Již během asi šesti hodin od užití je absorpce ukončena – tato relativně krátká doba vedla k potřebě vývoje tablet s prodlouženým uvolňováním. Ty bezprostředně po požití vstřebávají vodu, zvětšují svůj objem a déle zůstávají v žaludku. Takto docílené zpomalení absorpce mimo jiné vede k nižšímu výskytu nežádoucích účinků.

Porozumění tomu, jak u rizikových nemocných zabránit vzniku diabetu anebo jej alespoň oddálit, je jednou z nejdůležitějších otázek nejen z pohledu individuálního pacienta, ale celého zdravotního systému. Efektivitu intervence směřující ke změně životního stylu dokazuje řada studií, vedle DPP třeba i čínská studie Da Quing nebo finská studie FDPS. Ty všechny ukázaly na snížení rizika rozvoje diabetu v řádu desítek procent. Tento způsob managementu onemocnění je však nákladný a personálně náročný (například ve studii DPP nemocní randomizovaní k režimové intervenci absolvovali v prvním půl roce léčby šestnáct individuálních konzultací). Pro velkou část pacientů je trvale udržitelná změna zažitých návyků těžko dosažitelná. A i když se podaří, přetrvává reziduální riziko progrese do diabetu, jak upozornil poslední z přednášejících, prof. Guangwei Li z China‑Japan Friendship Hospital v Pekingu. Potřeba účinné farmakoterapie je zde tedy více než naléhavá.

Prof. Li mimo jiné vystoupil s přehledem studií zaměřených na efektivitu farmakologických intervencí u prediabetu – a většinou šlo o klinická hodnocení bez pozitivního výsledku. Zmínil například prospektivní studii z Bedfordu, ve které tolbutamid u pacientů s IGT nesnížil riziko progrese do diabetu. Podobně dopadl nateglinid ve studii NAVIGATOR. „Podle metaanalýzy Hemmingsense pravděpodobnost progrese z prediabetu do diabetu nesnížil ani inhibitor DPP‑4 vildagliptin. Souhrnně se dá říci, že u inzulinových sekretagog nejsou dobré vyhlídky na prevenci diabetu.“

Prof. Li hovořil také o několika studiích (DREAM a ACT NOW) s glitazony, kde sice ke statisticky významné redukci rizika rozvoje diabetu došlo, ale za cenu nežádoucích účinků. Ani studie s akarbózou nepřinesly jednoznačné výsledky.

V závěru svého sdělení prof. Li zmínil několik dalších studií s metforminem, jako je studie CANOE nebo IDPP, které prokázaly u tohoto léku statisticky významnou redukci progrese z prediabetu do diabetu. „Metformin byl rozsáhle testován u nemocných v prediabetu a ukázal se jako efektivní v prevenci diabetu, stejně tak je jeho užívání spojeno s pozitivním vlivem na mikrovaskulární komplikace,“ uvedl prof. Li.

Jasný vzkaz – je nutné léčit včas

Vzkaz odborné veřejnosti z letošního setkání EASD je jednoznačný. Diabetes a prediabetes již nabyly pandemického rozměru a prognóza jejich dalšího rozšiřování není optimistická (viz tabulku 1 a 2). Nicméně se v této oblasti alespoň ve vyspělých zemích začala v současnosti přijímat opatření, která odpovídají závažnosti situace. Léčba by měla začít co nejdříve, a to jak masivní podporou změny životního stylu, tak farmakologickou intervencí. Dobrou zprávou je, že progresi z prediabetu do diabetu lze zabránit, nebo ji alespoň oddálit, a stejně lze předcházet kardiovaskulárním komplikacím diabetu i prediabetu.

Zdroj: MT