Management výskytu inhibitorů – indukce imunotolerance

Profesorka Carmen Escuriola‑Ettingshausen své půldenní vystoupení uvedla prohlášením, že život především dětských hemofiliků se za poslední dvě desetiletí dramaticky zlepšil s vývojem nových bezpečných a účinných koncentrátů srážlivých faktorů, které umožňují profylaktickou léčbu hemofilií. Byly též vyvinuty metody k detekci inhibitorů, které představují závažnou komplikaci léčby.

Indukce imunologické tolerance (ITI)

Nejvážnější komplikací při léčbě hemofilie A je vývoj neutralizujících protilátek proti FVIII, který podle různých literárních údajů postihne až 52 procent pacientů s těžkou hemofilií A léčených koncentráty FVIII. Inhibitory jsou alogenní polyklonální protilátky (IgG s vysokým podílem IgG4) proti faktoru VIII, které reagují především s aktivními místy (domény A2 a C2). U pacientů s hemofilií B nejsou inhibitory tak četné (kolem 5 % u těžké hemofilie B).

Genové pozadí hraje při vzniku inhibitorů klíčovou roli u hemofilie A, je i podmínkou vzniku inhibitorů u hemofilie B. Inhibitory se nejčastěji vyvinou v průběhu prvních 50 dnů expozice FVIII nebo FIX.

K endogenním rizikovým faktorům vývoje inhibitorů, které nelze ovlivnit, patří genetické pozadí, především mutace genu pro FVIII (zvýšené riziko v přítomnosti MHC třídy II, alely 134 pro IL‑10, polymorfismus 308G > A pro TNFα, inverze intronu 22, ochranný efekt má naopak polymorfismus promotoru CTLA‑4 na pozici 318), výskyt inhibitorů v rodině, ale existuje velké procento pacientů, u nichž nelze genetickou souvislost vystopovat – jde o rodiny, kde se rodí jen ženy přenašečky bez potomků mužského pohlaví. Dále se jedná o genetické varianty s imunomodulačním efektem a svůj podíl má na endogenních rizikových faktorech i etnicita (Afroameričané mají vyšší riziko vývoje inhibitorů než běloši). Výskyt inhibitorů souvisí i s typem systému HLA ve třídě II, který reguluje vývoj antigen prezentujících buněk a finální odpověď je zprostředkována Treg lymfocyty a dalšími buňkami zodpovědnými za imunitní odpověď.

K ovlivnitelným faktorům vzniku inhibitorů patří intenzita iniciální terapie, terapeutický režim (profylaktický nebo podle potřeby) a typ použitého přípravku FVIII.

Rizikovou skupinou jsou nemocní, kteří podstupuji chirurgický výkon, jenž vyžaduje intenzivní profylaxi krvácení. Více než tři po sobě následující dny expozice FVIII jsou zatíženy dvojnásobným rizikem vývoje inhibitorů oproti nemocným s nižší expozicí FVIII. Pokud je nemocný vystaven expozici FVIII po dobu pěti následujících dní, pak je riziko více než čtyřnásobné.

Profylaktické podání snižuje výskyt inhibitorů o 32 procent v porovnání s režimem on‑demand po dvaceti dnech expozice FVIII. Protektivní efekt profylaktického režimu je výraznější u nemocných bez genetického rizika.

Ani všechny rekombinantní FVIII nemají stejné riziko vývoje inhibitorů – lepší bezpečnostní profil vykazují přípravky 3. generace rekombinantních FVIII. Avšak podle observační studie RODIN/PedNet je výskyt inhibitorů u zatím neléčených pacientů srovnatelný při použití jak rekombinantních, tak plazmatických FVIII.

Podle další studie (SIPPET) uveřejněné v New England Journal of Medicine v roce 2016 je použití přípravků obsahujících von Willebrandův faktor (VWF) spojeno s významně nižší indukcí inhibitorů.

Souhrn

• Inhibitory jsou častou a vážnou komplikací léčby hemofilie A. Nejvyšší riziko představuje prvních 50 dní expozice FVIII u ještě neléčených pacientů, nízké riziko vykazují již léčení nemocní.

• Významné pro vývoj inhibitorů jsou genetické determinanty, intenzita terapie, režim a typ přípravku s FVIII.

• Neexistuje rozdíl mezi rekombinantními a plazmatickými přípravky obsahujícími FVIII v riziku indukce inhibitorů (s výjimkou 4. generace).

Management pacientů s inhibitory – ITI

Rozlišujeme dva typy inhibitorů: inhibitory s nízkou léčebnou odpovědí (mohou reagovat na zvýšenou dávku FVIII) a inhibitory, které dobře reagují na terapeutickou intervenci (při použití překlenovacích látek – rFVIIa, aPCC, resp. emicizumabu).

V případě vážných krvácení lze použít přípravek FEIBA k překlenutí rizika prolongovaného závažného krvácení. Intrakraniální krvácení patří k velmi časté příčině úmrtí u pacientů s vážnou hemofilií A (v přítomnosti inhibitorů ve 42 procentech, u pacientů bez inhibitorů ve 12 procentech). U nemocných s inhibitory je desetinásobné riziko vzniku poškození kloubů.

Indukce imunotolerance (ITI) – 40 let zkušeností

Zařazení pacienta do programu ITI se odvíjí od předpokladu úspěšnosti této terapie. Je nutné predikovat, zda půjde o pacienta s vysokou, nebo nízkou terapeutickou odpovědí. Výhodou bývá nízký věk, kdy lze předpokládat snížení rizika kloubního poškození, nižší náklady (nižší hmotnost a nižší dávka) a maximální dosažený titr inhibitorů (nižší než 200 BU – Bethesda Units, resp. méně než 10 BU/ml) (viz tabulku). Ke zvážení je, zda jde o ITI v první, nebo druhé léčebné linii, a předpokládaná adherence k ITI. Výsledky studií svědčí o tom, že terapie první linie bývá úspěšnější než linie druhá.

Indukce imunotolerance je spojena s nižšími náklady na léky a hospitalizaci, s delší očekávanou délkou života, s vyšší kvalitou života a s nižším počtem krvácení v porovnání s profylaktickou léčbou nebo s terapií podle potřeby přípravky pro by‑passing terapii.

Kdy je vhodné zahájit ITI?

ITI protokol má být odložen v případě, kdy titr inhibitorů nepřesahuje 10 BU/ml, a to za následujících podmínek: titr v průběhu následujícího roku spontánně poklesl pod 10 BU/ml a v případě, že pacient prodělal závažné krvácení nebo má mírné až středně závažné poškození kloubů. V ostatních případech má být ITI zahájena okamžitě, jakmile je zjištěna přítomnost inhibitorů, bez ohledu na jejich titr. Neexistuje evidence o tom, zda má mít některý přípravek pro ITI přednost před ostatními. Zatím panuje shoda, že by se měl použít ten přípravek, kterým byl pacient léčen doposud.

Význam von Willebrandova faktoru v protokolu ITI

Podle provedených studií je použití přípravků s VWF spojeno s vysokou účinností léčby hemofilie s inhibitory. U nemocných se špatnou prognózou (titr vyšší než 10 BU/ml při zahájení terapie ITI a anamnestický titr vyšší než 200 BU/ml) by měl být podán v iniciální fázi ITI přípravek s VWF. Pokud není dosaženo efektu s vysokou dávkou FVIII, pak by mělo být zváženo podání přípravku s vyšší koncentrací VWF. VWF chrání epitopy na lehkých řetězcích FVIII vůči B lymfocytům. Komplex FVIII s VWF je spojen s nižší aktivitou inhibitorů s anti‑C2 specificitou. Jsou důkazy pro vyšší recovery FVIII/VWF u pacientů s hemofilií A s inhibitory proti lehkým řetězcům FVIII. Pro vyšší efekt ITI s přípravky obsahující VWF svědčí nejedna studie.

Role VWF v protokolu ITI spočívá v zabránění internalizace FVIII dendritickými buňkami v kostní dřeni a rozpoznání FVIII jako antigenu. Ve zvířecím modelu byly zjištěny odlišné subsety CD4+ T lymfocytů u myší, jimž byl aplikován rekombinantní a plazmatický FVIII. Existují domněnky, že plazmatické produkty obsahuji imunomodulační látky. Podle literární rešerše profesorky Escurioly‑Ettingshausen podstoupilo 32 dětí a 9 dospělých ITI s přípravkem obsahujícím VWF: nízkorizikovým pacientům bylo podáváno 20 IU/kg každý druhý den, vysokorizikovým 300 IU/kg denně. Kompletního úspěchu bylo dosaženo u všech pěti pacientů s nízkým rizikem, u všech tří vysokorizikových s dobrou prognózou a u 73 procent pacientů s vysokým rizikem a špatnou prognózou. Úspěchu bylo dosaženo u pacientů s dobrou prognózou za 0,5–4 měsíce, u nemocných se špatnou prognózou za 0,5–42 měsíců.

Kdy má být ITI ukončena?

Při selhání léčby může dojít k ukončení léčby, ale ITI může také trvat tři až pět let, než dojde k úspěchu. Pacient s inhibitory může reagovat na substituční léčbu, přestože je titr inhibitorů pozitivní. ITI má být přerušena, když nepřináší očekávaný efekt a není pravděpodobné, že by se situace v budoucnosti změnila. Stejně tak se má ITI ukončit, když za šest měsíců nedojde k poklesu titru inhibitorů při léčbě plazmatickým FVIII a při imunosupresi a není evidentní hemostatická odpověď na FVIII.

Důvody selhání ITI

Ztráta compliance, infekce, ztráta možnosti použít centrální žilní vstup, časté a těžké průlomové krvácení jsou důvody selhání ITI, uvedla profesorka Escuriola‑Ettingshausen. Někdy za neúspěchem stojí nízká dávka přípravku v ITI u pacienta se špatnou prognózou, chybění odpovědi a relaps nebo rekurence inhibitorů, přičemž rekurence je definována jako znovuobjevení inhibitorů a/nebo pokles poločasu FVIII pod 7 hodin za dobu delší než 12 měsíců po úspěšné ITI. Výskyt relapsů se v různých studiích pohybuje mezi 0–19 procenty. Rekurence po pěti letech může dosáhnout až 32,5 procenta.

ITI druhé linie

Po neúspěchu ITI první linie je nutné přehodnotit strategii ještě před ukončením ITI. Je možné uvažovat o dalších možných postupech: ukončit ITI a použít profylakticky přípravky k by‑passing léčbě či použít vysokodávkovaný protokol. Při neúspěchu vysokodávkovaného protokolu je možné zvolit monoklonální nebo rekombinantní FVIII nebo přejít na plazmatický koncentrát FVIII/VWF.

Eradikace inhibitorů u hemofilie B

ITI s použitím samotného FIX je v tomto případě úspěšná u 25–30 procent nemocných, přičemž riziko nežádoucích účinků je vysoké (69 procent alergických reakcí a v 19 procentech nefrotický syndrom). Proto je žádoucí zvolit eradikaci inhibitorů imunosupresivy (mykofenolát mofetil, dexamethason, IVIG) a koncentráty FIX. Počet relapsů je u hemofilie B nižší než u hemofilie A, ale další sledování a monitorace léčených pacientů s inhibitory u hemofilie B je pro získání náležité evidence nezbytné. Profesorka Escuriola‑Ettingshausen se zamýšlela nad významem ITI v době emicizumabu, od něhož očekávají hematologové průlom v léčbě hemofilií. Závěrem shrnula, že ITI je bezpečná a účinná metoda eradikace inhibitorů. Je však nutné pacienta průběžně pečlivě monitorovat, zpočátku každý týden vyhodnocovat peak titru a následně alespoň jednou měsíčně hodnotit odpověď na ITI. Po obnově normální farmakokinetiky FVIII je nutné sledovat alespoň jednou měsíčně farmakokinetický profil (12hodinové nebo 24hodinové sledování).

Zdroj: MT