Nemocných s lymfomy přibývá a jsou stále starší

Na problematiku dlouhodobého sledování nemocných s lymfomy se zaměřil MUDr. David Belada, Ph.D., ze IV. interní hematologické kliniky LF UK a FN Hradec Králové. Nejprve shrnul některá klíčová epidemiologická data. V České republice je incidence Hodgkinova lymfomu přibližně 280 pacientů za rok, u non‑Hodgkinových lymfomů pak kolem 1 475 pacientů za rok. Možná důležitější údaj ale v této souvislosti představuje prevalence. V současnosti je nutné se postarat o 5 740 pacientů, kteří přežívají s diagnózou Hodgkinova lymfomu, a o zhruba 11 600 nemocných s ostatními lymfomy – a tento počet bude růst. Na zvyšující se množství těchto pacientů mají nepochybně vliv stále lepší výsledky léčby. U Hodgkinova lymfomu pětileté přežití přesahuje 80 procent, u non‑Hodgkinových lymfomů 65 procent.

Česká hematologie se přitom může při plánování takové péče opřít o velmi dobrou práci s daty. Důležitým zdrojem informací pro jednání na všech stupních je registr NiHil, unikátní prospektivní databáze popisující léčbu nemocných s non‑Hodgkinovými lymfomy, která obsahuje záznamy o více než 15 000 pacientech. „I když je tento registr samozřejmě náročný na aktualizaci informací, práci datamanažerů a financování, jde o velmi cenný nástroj. I zde jednoznačně vidíme setrvale narůstající počty nemocných ve sledování,“ uvedl MUDr. Belada s tím, že frekvence kontrol záleží na řadě okolností: histologickém typu lymfomu (agresivní versus indolentní), typu podané léčby (léčba 1. linie versus terapie relapsu onemocnění) a také na kvalitě dosažené léčebné odpovědi.

Jak často by měl nemocný chodit na kontrolu do centra?

U agresivních lymfomů (difuzní velkobuněčný B lymfom, Hodgkinův lymfom, periferní T lymfom) se riziko relapsu postupně snižuje. Nejvyšší je první dva roky po skončení léčby první linie. U těchto lymfomů by po dobu prvních dvou let měla kontrola na hematoonkologickém pracovišti probíhat každé tři měsíce, poté do čtvrtého roku po šesti měsících. Následně bývá nemocný dlouhodobě kontrolován jednou ročně. „Mimo klinické studie se nedoporučuje rutinní provádění CT nebo PET/CT. Riziko falešně pozitivních výsledků PET vyšetření je až 20 procent. K tomuto vyšetření přistupujeme jen při obtížích nemocného suspektních z relapsu, respektive progrese onemocnění nebo v případě sporně PET negativního rezidua po léčbě,“ popsal MUDr. Belada.

U indolentních lymfomů (folikulární lymfom, lymfom marginální zóny, lymfom z plášťových buněk, chronická lymfocytární leukémie/lymfom z malých buněk) se naopak pravděpodobnost relapsu spolu s časem zvyšuje. Zde se doporučuje, aby nemocný docházel na kontrolu první dva roky třikrát až čtyřikrát ročně, pak do pátého roku dvakrát ročně. Následné kontroly by měly probíhat dlouhodobě jednou nebo dvakrát ročně v závislosti na kvalitě dosažené léčebné odpovědi a dle přítomnosti rizikových faktorů pro relaps. U nemocných s indolentními lymfomy v kompletní remisi se provádí sonografické vyšetření nebo CT jednou za šest až dvanáct měsíců do pátého roku, poté může frekvence vyšetření klesat. „V případě nedosažení kompletní remise by měl být nemocný sledován častěji, aby byla včas zachycena eventuální progrese onemocnění,“ popsal MUDr. Belada a poté se zaměřil na pozdní toxicitu terapie. Relativně časté jsou u nemocných léčených chemoterapií pozdní kardiovaskulární komplikace. Nejvyšší riziko jejich vzniku je u antracyklinových cytostatik (doxorubicin, daunorubicin). Mohou se projevit jako srdeční selhání, arteriální hypertenze, plicní hypertenze nebo ischemická choroba srdeční.

Mezi rizikové faktory pro kardiovaskulární toxicitu po radioterapii patří vyšší objem ozářeného myokardu, celková dávka na oblast srdce vyšší než 30 Gy, frakcionovaná dávka přesahující 2 Gy za den a doprovodná terapie kardiotoxickými látkami, tedy především antracykliny.

Plicní toxicita se vyskytuje u deseti až dvaceti procent nemocných s Hodgkinovým lymfomem a u cca šesti procent nemocných s non‑Hodgkinovým lymfomem. Po chemoterapii s vyšší dávkou bleomycinu se objevuje tzv. „bleomycinová plíce“, po radioterapii se nemocný může potýkat s postradiační pneumonitidou. Prevencí těchto komplikací je redukce dávek a pole při radioterapii hrudníku, monitorování funkčního vyšetření plic před léčbou a po léčbě rizikovými cytostatiky, omezení kouření a vynechání bleomycinu u starších nemocných s Hodgkinovým lymfomem.

Stále větším problémem jsou sekundární malignity. Ty se objevují nejčastěji za deset až patnáct let po léčbě Hodgkinova lymfomu a deset až třicet let po léčbě non‑Hodgkinova lymfomu. Riziková jsou v tomto směru především alkylační cytostatika a obecně jakákoli vysokodávkovaná terapie.

Kromě solidních nádorů může jít i o sekundární myelodysplastický syndrom či akutní myeloidní leukémii. „Prevencí je maximální snížení dávek cytostatik, respektive redukce ozařovaného pole a také pravidelný onkoscreening,“ řekl MUDr. Belada.

Lymfomy velmi často postihují mladé lidi, kteří plánují rodinu. I proto se MUDr. Belada věnoval prevenci následných poruch fertility. V této souvislosti zmínil některé rizikové faktory, jako je intenzivní chemoterapie, radioterapie pánve, celotělová radioterapie, léčba vysokými dávkami cyklofosfamidu a vysokodávkovaná chemoterapie s následnou autologní/alogenní transplantací.

Prevenci poruch fertility se v současnosti dostává stále větší pozornosti. U mužů lze přistoupit ke kryokonzervaci spermií před terapií. Ženy by během léčby měly užívat antikoncepci, nedoporučuje se otěhotnění ještě dva roky po terapii. V odstupu po ukončení chemoterapie již není riziko poškození plodu zvýšené. Pokud přetrvávají poruchy menstruace po půl roce od terapie, mělo by se myslet na možnost předčasného ovariálního selhání.

Sledování pozdních nežádoucích účinků podle MUDr. Belady nabývá na významu kvůli narůstajícímu počtu vyléčených, respektive dlouhodobě stabilizovaných nemocných s lymfomy. „Klíčová je spolupráce s regionálními pracovišti a také mezioborová spolupráce, aby byly tyto komplikace včas podchyceny a léčeny,“ řekl na konec svého sdělení s tím, že tato kapitola je zpracována v nových doporučených postupech Kooperativní lymfomové skupiny.

Kdy je pacient starý?

Na problematiku léčby lymfomů ve starším věku se zaměřila doc. MUDr. Andrea Janíková, Ph.D., z Interní hematologické a onkologické kliniky FN Brno. Toto téma je aktuální už jen kvůli stárnutí lymfomové populace. Zatímco v období 1995 až 1998 byl medián věku při stanovení diagnózy lymfomu 55 let, v letech 2015 až 2018 to už bylo 66 let. „Tento trend bude určitě pokračovat dále,“ uvedla doc. Janíková.

Věk je uváděn u lymfomů jako negativní prognostický faktor, a to z řady důvodů. Jeden z nich představují komorbidity. „Zhruba třicet procent pacientů starších osmdesáti let je již léčeno pro malignitu, patnáct procent je léčeno pro více než jeden další zhoubný nádor,“ upozornila doc. Janíková a pokračovala: „Snížená běžná denní aktivita kráčí ruku v ruce se snížením objemu svalové hmoty, redukcí kardiorespirační výkonnosti, zhoršením koordinace a flexibility. Ve stáří se mění metabolismus léčiv, zhoršuje se výkonnost imunitního systému. K tomu přistupuje i určitý strach lékařů podat agresivní léčbu. Navíc je problémem nedostatek relevantních dat – vysoký věk je až příliš často ve studiích zahrnut mezi vylučovací kritéria.“

Je ovšem otázkou, od kolika let je možné o nemocném hovořit jako o starším. Prognostické indexy (IPI, FLIPI, MIPI) většinou pracují s hranicí 60 let. „Jenže to už je za současným mediánem věku při stanovení diagnózy,“ řekla doc. Janíková.

Výsledky terapie skutečně závisejí na věku, nikoli však lineárně. A je to patrné i z dat Kooperativní lymfomové skupiny. „Z hlediska výsledků léčby se mladší nemocní jednoznačně vydělují, pokud ale rozdělíme nemocné od šedesáti let do skupin podle věku, tak není velký rozdíl mezi pacienty ve věku 60 až 65 let, 65 až 70 let a 70 až 75 let. Hůře pak dopadají nemocní starší 75 let. I to by mohlo být vodítko, kterým bychom se mohli řídit. Starší nemocní jednoznačně snášejí chemoterapii hůře. Podle mého názoru ale při volbě chemoterapie můžeme k nemocným do 70 let a možná do 75 let přistupovat stejně jako k mladším nemocným do 60 let. Vždy záleží na komorbiditách a celkovém stavu. Většinou si však můžeme dovolit podat plné dávky léčby.“

Ve věku nad 70, respektive nad 75 let se podle doc. Janíkové dobře osvědčuje redukce dávek chemoterapie, obvykle se jedná o polovinu nebo dvě třetiny původní dávky, rituximab se většinou podává bez redukce. Při takovém postupu lze například u difuzního velkobuněčného B lymfomu očekávat celkovou odpověď přes 90 procent a stejně tak se kolem 90 procent pohybuje celkové přežití po dvou letech. „Nejproblematičtější jsou pak nemocní ve věku nad 80 let, kterých nám v ambulancích zvolna přibývá. Pokud jde o standardní chemoterapii, léčba má u nich spíše paliativní charakter. Tolerance chemoterapie i u fit jedinců bývá špatná. Naším cílem je minimalizovat symptomy choroby a zároveň zohlednit toxicitu.“

Doc. Janíková opakovaně zdůraznila, že kalendářní věk může být zavádějící. „Zkušený klinik ale dokáže velmi dobře odhadnout, jak fit pacienta před sebou má. Podíl seniorů v dobré kondici se zvyšuje.“ Zastavila se také u otázky, zda má smysl při redukci chemoterapie rituximab starším nemocným vůbec podávat. Odpověď je, že ano. Dokládá to i retrospektivní analýza z databáze Kooperativní lymfomové skupiny. Týká se 120 nemocných s difuzním velkobuněčným B lymfomem nad 80 let. Rituximab a chemoterapii dostalo 86 z nich, chemoterapii bez rituximabu pak 17. Medián přežití pacientů s rituximabem byl 2,3 roku, zatímco se samotnou chemoterapií 0,75 roku.

„Stejně tak máme vlastní česká data potvrzující význam udržovací léčby rituximabem u nemocných s folikulárním lymfomem starších 65 let. Rozdíl v pětiletém přežití s touto udržovací léčbou a bez ní je dvacet procent, což považuji za velmi významné. I tato data ukazují, že s vývojem léků ‚non‑chemoterapie‘ lze očekávat posun současných představ o perspektivách a léčitelnosti lymfomů u seniorů. Jde o heterogenní skupinu látek s o mnoho nižší toxicitou ve srovnání s chemoterapií, a přece velmi dobrou účinností,“ zakončila doc. Janíková.

Krásný nový svět imunoterapie

S přehledovým sdělením věnovaným imunoterapii především u non‑Hodgkinových lymfomů vystoupil doc. MUDr. Pavel Klener, Ph.D., z I. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze. Zdůraznil, že imunoterapie využívá zcela jiné mechanismy působení než chemoterapie nebo cílená léčba. „Imunologický dohled nad tumory, tzv. tumor immune surveillance, je paradigma, podle něhož v těle mutacemi neustále vznikají premaligní či nízce maligní buňky. Ty mohou být – a také jsou – kontrolovány a v ideálním případě i eliminovány imunitními mechanismy. Tento předpoklad potvrzují například nemocní s HIV nebo imunokompromitovaní pacienti po transplantacích. U nich tento dohled selhává, a tak mají jednoznačně více nádorů.“

Vysoce imunogenní nádorové buňky jsou podle doc. Klenera eliminovány zejména protinádorovými T lymfocyty. Nízce imunogenní nádorové buňky, u nichž mohlo dojít k deleci HLA antigenů, mohou být eliminovány NK buňkami či gammadelta T lymfocyty, které stojí na pomezí adaptivní a vrozené imunity. Pokročilé nádory jsou tak ze své podstaty nízce imunogenní a/nebo je jejich mikroprostředí výrazně imunosupresivní.

Cílem imunoterapie je obnovit, posílit či nahradit pacientovu nedostatečnou protinádorovou imunitu, aby byla opět s to rozpoznat a eliminovat nádorové buňky. „Výhodou imunoterapie je, že obvykle působí i u tumorů s prognosticky nepříznivými molekulárně‑cytogenetickými markery, často vyselektovanými předchozími liniemi léčby včetně delece TP53, CDKN2A či aberace MYC.“

Podle doc. Klenera je poněkud nespravedlivé, že se nástup imunoterapie do hematoonkologie dává do souvislosti především se vstupem inhibitorů kontrolních bodů imunitní reakce (check‑point inhibitorů), které uvolňují nádorem navozenou imunosupresi. Ty se v současnosti uplatňují hlavně u Hodgkinova lymfomu.

„Nejstarší klinicky používanou formou imunoterapie je ale alogenní transplantace kostní dřeně, kdy se jedná o tzv. graft‑versus‑lymphoma effect, tedy kontrolu či eradikaci ‚zbytkového‘ lymfomu. Patří sem ale i terapeutické monoklonální protilátky, např. rituximab, což je typická imunoterapie založená na NK buňkách. Tato anti‑CD20 protilátka vyvolává smrt buněk zejména dvěma způsoby – cytotoxicitou založenou na komplementu a cytotoxicitou založenou na buněčném efektu, což jsou hlavně NK buňky. Je prokázáno, že počty NK buněk korelují s efektem rituximabu.“ V poslední době se klade stále větší důraz na udržovací fázi. „Máme i vlastní data, podle kterých udržovací terapie rituximabem prodlužuje PFS u pacientů s lymfomem z plášťových buněk léčených dle nordického MCL2 protokolu. Rozdíl je značný, u těch nemocných, kteří rituximab neměli, je trojnásobné riziko progrese. I to ukazuje na význam imunoterapeutické kontroly nad zbytkovým lymfomem. Nezbytná je však eradikace lymfomového bulku indukční imunochemoterapií,“ uvedl doc. Klener a zmínil jedno zajímavé zjištění: „Podařilo se nám prokázat, že pokud dáváme nemocnému v udržovací léčbě rituximab, hodnocení zbytkové nemoci ztrácí vypovídací hodnotu.“

Poněkud opomíjeny jsou podle doc. Klenera imunomodulační látky. Jde především o lenalidomid, analog thalidomidu, který se dominantně používá u mnohočetného myelomu, má ale své místo např. u lymfomu z plášťových buněk. Protinádorovou aktivitu lenalidomidu lze vysvětlit aktivitou NK buněk.

„Nabízí se předpoklad, že pokud lenalidomid navozuje aktivaci NK buněk, tak by pak měly lépe eliminovat buňky označené rituximabem,“ nastínil doc. Klener. To potvrzuje studie u lymfomu z plášťových buněk publikovaná v roce 2015 v časopise New England Journal of Medicine. „Kombinace lenalidomidu s rituximabem tu představovala velmi dobře tolerovanou léčbu s dobrou efektivitou. Byla by to tedy ideální možnost pro starší nemocné. Tento režim se nyní poměrně úspěšně testuje u řady dalších lymfomů.“

V závěru svého sdělení se doc. Klener zamyslel nad tím, co současný důraz na imunoterapii znamená pro (blízkou) budoucnost léčby lymfomů. „Imunoterapeutické léčebné postupy bez využití chemoterapie pravděpodobně nahradí některé v současné době standardně používané léčebné kombinace. Konkrétním příkladem může být právě režim lenalidomid + rituximab v léčbě lymfomu z plášťových buněk a folikulárního lymfomu. Vzniknou nové sekvenční protokoly a velmi pravděpodobně dojde ke změně kritérií zahájení léčby, prognostických kritérií před léčbou a v jejím průběhu. Dá se očekávat vznik zcela nových prognostických indexů, zohledňujících mikroprostředí nádoru, somatické mutace, přítomnost (sub) populací imunitních buněk a další parametry. Asi také dojde ke změně hodnocení léčebné odpovědi. Otevřená je otázka ukončení (udržovací) imunoterapie.“

Kdy ještě neléčit

Čestným hostem sjezdu byl prof. Ulrich Jäger z Lékařské univerzity ve Vídni. Ten přednesl sdělení zaměřené na premaligní stavy v hematoonkologii, především na otázku, kdy je třeba léčit a kdy je lepším postupem vyčkávat. „Větší pozornost věnovaná premaligním stavům je dána lepším porozuměním mechanismům vývoje nádoru díky pokroku v genomice. Lepší vyšetřovací metody umožňují onemocnění v časné fázi detekovat u více nemocných a potenciálně rizikový nález odlišit od indolentních neoplazií. Do budoucna se dá také očekávat, že nové terapeutické možnosti nám dají možnost u některých onemocnění zasáhnout dříve v průběhu nemoci, a to bez chemoterapie,“ řekl prof. Jäger.

Příkladem takového premaligního stavu je monoklonální gamapatie nejasného významu (MGUS), především pro její vztah k mnohočetnému myelomu. Jde přitom o relativně častý stav. Podle prof. Jägera se prevalence MGUS mezi osobami staršími padesáti let pohybuje kolem tří procent, v populaci nad 60 let to je kolem pěti procent. Mezi jedinci nad devadesát let je prevalence MGUS již zhruba devět procent. „Průměrné riziko progrese z MGUS do mnohočetného myelomu je přibližně jedno procento za rok,“ uvedl prof. Jäger. Záleží i na typu této abnormality. Pokud je dána dominantně přítomností monoklonálních proteinů IgG a IgA, hrozí progrese k mnohočetnému myelomu. MGUS s proteiny IgM progreduje spíše k morbus Waldenström nebo k jiným lymfoproliferativním onemocněním.

Další premalignitou je monoklonální B lymfocytóza. Ta je spojena s rozvojem lymfoproliferací, především chronickou lymfocytární leukémií (CLL). Je charakterizována přítomností méně než 5 × 10⁹/l monoklonálních B lymfocytů v periferní krvi bez jiných známek lymfoproliferativního onemocnění. Stejně jako u MGUS je zde namístě sledování nemocného, nikoli ale zahájení léčby. I tady se riziko progrese do CLL pohybuje kolem jednoho procenta ročně. „V současné době ani u CLL ve stadiu Binet A nemáme k dispozici data prokazující, že časná léčba s využitím standardní imunochemoterapie poskytuje klinický benefit,“ zdůraznil prof. Jäger.

Zdroj: MT