Cesta ke snížení kardiovaskulárního rizika vede přes játra

Na styčné plochy mezi kardiologií a hepatologií se zaměřilo jedno ze sympozií, která byla součástí letošního kongresu České internistické společnosti. V centru zájmu tu byla především zkratka NAFLD/NASH. Jde o akronym pro sousloví Non-Alcoholic Fatty Liver Disease/NonAlcoholic SteatoHepatitis. V češtině zatím vhodný ekvivalent takového termínu neexistuje, třebaže toto onemocnění v různé míře zvyšuje kardiovaskulární riziko statisíců českých pacientů. Sympozium podpořila společnost PRO.MED.CS.

Sympoziu předsedal prof. MUDr. Radan Brůha, CSc., ze IV. Interní kliniky 1. LF UK a VFN, a ten také přednesl krátký úvod. „Pod zkratkou NAFLD/NASH se skrývá nemoc, která před třiceti lety byla považována za marginální. Dnes se ukazuje, že je velmi častá a její prevalence prudce roste – udává se, že postihuje až dvacet procent populace, což se uvádí do souvislosti s globální epidemií obezity a metabolického syndromu. Jde o poškození jater podobné alkoholové chorobě u osob, které nepožívají nadměrné množství alkoholu. Je neoddělitelně spojeno s kardiovaskulárními chorobami, které nemocného ohrožují více než samotné jaterní postižení. I proto je přítomnost NAFLD spojena se zkrácením dožití o zhruba čtyři roky.“

Systémovými aspekty onemocnění jater se zabýval doc. Jan Piťha, Ph.D., z Interní kliniky 2. LF UK a FN Motol a Laboratoře pro výzkum aterosklerózy IKEM. Zdůraznil, že játra představují základní orgán spoluzodpovědný za aterosklerózu, a tento vztah úzce souvisí s obezitou. „Centrální tuk je drénován do jater portálním řečištěm. S rozvojem centrální obezity inzulín přestává plnit důležitou úlohu – tlumení lipogeneze. Především játra jsou proto vystavena volným mastným kyselinám z centrálního tuku/portálního řečiště, a to i bez návaznosti na příjem potravy. Následkem toho jako kompenzaci vylučují aterogenní lipidové částice. To vše je doprovázeno vzestupem glykemie a zánětlivých parametrů,“ popsal doc. Piťha a dále se zaměřil na otázku, zda je účelné zařadit jaterní parametry do odhadu kardiovaskulárního rizika. V této souvislosti zmínil parametr Nonalcoholic Fatty Liver Disease Fibrosis ­Score (NFLDFS), který je založen na vzorci obsahujícím několik jednoduše získatelných proměnných (věk, BMI, přítomnost dia­betu, poměr AST/ALT, trombocyty, albu­min). Tento parameter byl ověřen u vybrané skupiny pacientů s pomocí biopsie. Jako bezpečná je označena hodnota NFLDFS < –1,455, jako nebezpečná > 0,676 (resp. > 0,800).

S tímto nástrojem pracovala i zcela recentně publikovaná subanalýza obrovské studie IMPROVE IT. Ta rozdělila nemocné po akutním koronárním syndromu podle tohoto skóre při vstupu do studie. „Nemocní s rizikovými hodnotami NFS vykazovali výrazně vyšší mortalitu, na druhou stranu u nich duální hypolipidemická léčba statinem a ezetimibem fungovala lépe ve srovnání s nízkými hodnotami NFS. Pokud tento nález bude reprodukován, mohl by být výběr léčby směřující k redukci kardiovaskulárního rizika založen i na hodnocení stavu a funkce jater,“ uvedl doc. Piťha.

Při záchytu jaterní steatózy je podle něj velice důležité vyhodnotit i kardiovaskulární rizikové faktory, především spektrum lipidů, objem pasu a krevní tlak. „Hepatologové i kardiologové by měli trvat na důsledných režimových opatřeních. Léčebná strategie směřující ke snížení kardiovaskulárního rizika by měla zohledňovat i jaterní postižení. Jednou z možných cest, jak negativní procesy tlumit přímo v játrech, by mohla být na základě předběžných studií i kyselina ursodeoxycholová,“ shrnul doc. Piťha.

Jako další vystoupil prof. MUDr. Petr Hůlek, CSc., z II. Interní gastroenterologické kliniky FN a LF Hradec Králové. „Jako hepatolog pečující o nemocné s jaterní cirhózou jsem byl zvyklý spolupracovat s psychiatry. Naším společným cílem bylo eliminovat spotřebu alkoholu. Nyní stále více spolupracuji s diabetology,“ uvedl k posunu základního paradigma, kdy cirhotické změny v současnosti nejsou nutně spojovány s abúzem alkoholu. Poté se i na základě histopatologických nálezů věnoval otázce, co se mění při vývoji od zdravých jater k závažné hepatopatii. „Nejčastějším jaterním onemocněním je steatóza, která se velice snadno pozná i na ultrazvuku. Po léta jsme měli tendenci ji podceňovat, vnímali jsme ji jako terapeuticky neovlivnitelný první stupeň jaterního postižení, které nemá velký klinický význam. Dnes již víme, že i takový nález je podstatný, například prodlužuje hojení po endoprotéze. V této fázi patologického procesu hepatocyt začíná posílat do organismu varovné signály formou mikrovesikul. Za určitých okolností na tyto mikrovesikuly organismus reaguje rozvojem zánětlivé reakce. V terénu steatózy se začínají objevovat zánětlivé infiltráty a hovoříme o steatohepatitidě. Pokud vliv noxy pokračuje, rozvíjí se fibróza a následně cirhóza. Zvyšující se množství vaziva zvyšuje portální hypertenzi a nemocný je ohrožen krvácením v důsledku zvýšeného tlaku v portokaválních spojkách. Zároveň ubývá funkčního parenchymu jater, objevují se typické symptomy jako ikterus nebo ascites. Každá cirhóza je tak kombinací portální hypertenze a snížení jaterní funkce,“ uvedl prof. Hůlek s tím, že potvrzení diagnózy jaterní cirhózy dnes dominantně stojí na sonografii a elastografii, biopsie v této indikaci ustupuje.

Profesor Hůlek připomněl, že NAFLD je zastřešující pojem pro prostou steatózu jater, steatohepatitidu, cirhózu i hepatocelulární karcinom. „Játra lze nejen propít, ale i projíst, proto jsou z v tomto ohledu ohroženi především diabetici 2. typu. Ti k nám z diabetologie přicházejí v nejrůznějších stadiích NAFLD a se všemi typickými komorbiditami. NAFLD potencuje rozvoj inzulinové rezistence. Je otázka, co je primární – zda NAFLD a na ni nasedá inzulinová resistence, anebo naopak. Současné poznatky ukazují spíše na to, že se tyto mechanismy uplatňují spíše paralelně než následně.“

Dysfunkce tukové tkáně, inzulinová rezistence a zánět jsou hlavními faktory vzniku NAFLD. Rozvoj NAFLD/NASH je tradičně spojován s teorií „dvojího úderu“, kdy akumulace tuku v játrech a inzulinová rezistence vedou k prozánětlivému stavu jaterní tkáně, oxidačnímu stresu, peroxidaci tuků, zániku jaterních buněk a fibrodukci jako obecné reakci na poškození jaterní tkáně.

V závěru svého sdělení se prof. Hůlek věnoval některým praktickým aspektům léčby NAFLD/NASH. „Když má pacient prostou steatózu, vysvětlím mu, že už to je důvod k obavě, protože je ohrožen zvýšeným kardiovaskulárním rizikem. U nemocných s NASH bez diabetu předepisujeme vitamin E, u mužů ne déle než tři roky kvůli riziku vzniku karcinomu prostaty. Pokud jde o NASH s diabetem, a ono se většinou o diabetiky jedná, pak podáváme kyselinu ursodeoxycholovou; při takovém postupu zpravidla vidíme, že se jaterní testy zlepšují. Compliance nemocného s touto léčbou bývá dobrá. V případě NAFLD musíme vždy spolupracovat s dalšími odbornostmi vnitřního lékařství, především pak s kardiology a diabetology či obezitology.“

Na metabolické účinky žlučových kyselin se zaměřil prof. MUDr. Libor Vítek, Ph.D., ze IV. interní kliniky a Ústavu lékařské biochemie a laboratorní diagnostiky 1. LF UK a VFN v Praze. „V odborné veřejnosti je známo, že žlučové kyseliny hrají důležitou roli při digesci tuků v gastrointestinálním traktu. Pomáhají také solubilizovat nepolární látky ve žluči, zejména cholesterolu, čímž brání vzniku cholesterolové lithiázy, a toho se využívá terapeuticky. Méně už se uplatňují poznatky z poslední dekády, podle nichž se žlučové kyseliny chovají jako látky endokrinní povahy s agonistickým účinkem na některé cytoplazmatické a nukleární receptory, a díky tomu mají řadu metabolických funkcí.“

Profesor Vítek v tomto kontextu hovořil o konceptu enterohepatální osy, podle nějž signály z tenkého střeva mimo jiné velmi výrazně ovlivňují metabolismus tuků a glukózovou homeostázu. To je z velké části dáno agonistickým působením žlučových kyselin na nukleární receptor FXR, který se nachází jak ve střevě, tak v játrech. Další metabolickou funkcí žlučových kyselin je aktivace receptoru TGR5 v enteroendokrinních L buňkách distálního ilea. Po aktivaci tohoto receptoru dochází k sekreci glucagon‑like peptidu 1 (GLP‑1), klíčové molekuly současné diabetologie.

Blíže se prof. Vítek zastavil i u kardio­metabolických účinků žlučových kyselin. „Tyto látky kromě jiných účinků ovlivňují i iontové kanály, působí na muskarinové receptory v kardio­myocytu a rovněž mají vliv na sympatický nervový systém.“

Žlučové kyseliny mají vztah k ICHS. V této souvislosti prof. Vítek zmínil práci izraelských autorů, kteří ukázali, že nemocní s kardiovaskulárními onemocněními mají nižší biliární sekreci žlučových kyselin. „Žlučové kyseliny vykazují protektivní vliv vzhledem k některým rizikovým faktorům důležitým pro rozvoj aterosklerózy. Aktivace FXR například snižuje koncentraci triacylglycerolů v krvi a práce na animálních modelech ukazují i na její antitrombogenní účinky. Víme také, že nemocní s NASH mají porušený metabolismus žlučových kyselin.“

„Jedinou žlučovou kyselinou, kterou je možné v současnosti široce terapeuticky využít, je kyselina ursodeoxycholová (UDCA). Nabízí se tedy otázka, zda může UDCA působit ateroprotektivně. To s jistotou říci nemůžeme, svědčí to však pro výsledky experimentálních studií i další indicie. Podle prací na animálních modelech má UDCA antiarytmogenní účinky, zabraňuje ischemicko-reperfuznímu poškození myokardu či rejekci srdečních transplantátů, pozitivně působí na metabolický syndrom i inzulinovu rezistenci, popsal prof. Vítek. A nejde jen o animální studie. Humánní studie publikovaná v roce 2012 v časopise JACC ukázala, že UDCA zlepšuje periferní cirkulaci u pacientů se srdečním selháním. Podle jiné práce na zdravých dobrovolnících pak UDCA zvyšovala sekreci inkretinů. Profesor Vítek také citoval studii, podle níž pacienti s NASH, kteří byli léčeni relativně nízkou dávkou UDCA, měli po několika měsících menší intimomediální tlouštku karotických tepen v porovnání s nemocnými v kontrolní skupině s placebem.

Profesor Vítek také upozornil na rozsáhlé recentní studie, které v souvislosti epidemií NASH a NAFLD prokázaly zvýšené riziko kardiovaskulárních chorob u osob s elevací aminotransferáz a γ glutamyltransferázy: „Prevalence elevace aminotransferáz v běžné populaci dosahuje deseti až dvaceti procent. Neměli bychom nad tím mávnout rukou, jde o velmi významný prediktor kardiovaskulární morbidity a mortality. Pokud byla podávána UDCA nemocným s elevací jaterních testů, vedlo to k jejich normalizaci. Bohužel design těchto prací neumožnuje dělat nějaké závěry o kauzalitě tohoto pozorování. Máme i studie, kde se UDCA podávala nemocným s NASH. Tato léčba zde vedla také k poklesu aktivity jaterních enzymů. I toto by mělo být signálem, jak bychom mohli u těchto nemocných zlepšit prognózu.“

Podle prof. Vítka v současnosti není nejmenších pochyb o endokrinním působení žlučových kyselin, které se významně podílejí v intermediárním metabolismu i v patogenezi obezity, diabetu i kardiovaskulárních onemocnění. „Metabolismus žlučových kyselin je dysregulován u pacientů s NASH, a jeho modulace představuje velmi slibný terapeutický cíl,“ zakončil prof. Vítek svou prezentaci.

Zdroj: MT