Celostátní konference Národního centra pro těžké astma – Nerovný přístup k moderní cílené léčbě

Konferenci, která se konala v Praze začátkem června 2018, předsedal MUDr. Vratislav Sedlák (FN Hradec Králové).

Národní centrum pro těžké astma, Česká pneumologická a ftizeologická společnost ČLS JEP, Česká společnost alergologie a klinické imunologie a Český občanský spolek proti plicním nemocem převzaly záštitu nad Celostátní konferencí Národního centra pro těžké astma. Cílem akce bylo informovat odbornou společnost a revizní lékaře pojišťoven, jaká je současná situace v léčbě astmatu a s jakými nežádoucími účinky může být spojena, nedostane-li se pacientovi adekvátní terapie.

Co je těžké refrakterní astma

Po úvodním slově předsedajícího MUDr. Vratislava Sedláka představil definici těžkého refrakterního astmatu a doporučené postupy léčby astmatu docent Milan Teřl (FN Plzeň). Odhaduje se, že v ČR žije zhruba 500–800 tisíc astmatiků, z nichž minimálně 2 % mají těžké rezistentní astma. To znamená, že při dolní hranici odhadu má v ČR 10 000 osob těžké rezistentní astma – tj. astma, nedostatečně reagující na maximální obvyklou léčbu. Tíže astmatu se posuzuje podle léčby nutné ke kontrole astmatu. Doporučené postupy (GINA i ČIPA) z roku 2017 uvádějí čtyři stupně paušální léčby, po nichž následuje pátý, který již vyžaduje léčbu fenotypickou, protože se jedná o těžké refrakterní astma (TRA). U tohoto typu nestačí ke kontrole astmatu inhalační kortikosteroidy (IKS) a jejich kombinace s dlouhodobě působícími bronchodilatátory (LABA), případně s tiotropiem, s antileukotrieny nebo s teofylinem. Těžké refrakterní astma je charakteristické nutností použít systémové (perorální) kortikosteroidy (OKS), přičemž někdy ani při jejich použití nelze dosáhnout plné kontroly. Od roku 2012 je pro TRA doporučeno zvážit biologickouléčbu. Zásadní změna v doporučeních z roku 2017 spočívá v tom, že je správné/žádoucí dát přednost anti-IgE léčbě, event. jiným možnostem biologické léčby před nasazením dlouhodobé systémové kortikoterapie (léčby OKS).

V současnosti je již schválený nejen přípravek anti-IgE, ale i přípravky anti-IL-5 a anti IL-4/13. Pro TRA lze použít ještě další modality cílené léčby: bronchiální termoplastiku a antimykotika.

Český doporučený postup uvádí tři kroky diagnózy, které by měly vést při klinickém podezření na astma k jeho správné diagnóze 1. vyšetření funkce plic, 2. vyšetření eozinofilie, 3. vyšetření alergie. Těmito vyšetřeními se verifikuje diagnóza astmatu a rozliší, zda jde o a) eozinofilní a alergické nebo b) eozinofilní a nealergické, případně c) non-eozinofilní, nealergické astma, a podle výsledku se zvolí léčebný postup.

MUDr. Lucie Heribanová následně přiblížila zúčastněným výše uvedené klinické fenotypy TRA a MUDr. Vratislav Sedlák organizaci péče o těžké astma v ČR, které je soustředěno do osmi klinických pracovišť a čtyři další usilují o získání statutu centra. Z těchto 12 pracovišť však má nasmlouváno s pojišťovnami podání biologické léčby. Podle jeho slov může správná diagnostika a adekvátně vedená moderní léčba přispět k úsporám výdajů ze zdravotního pojištění, a to i v případě, použije-li se „drahá“ biologická léčba. Jedním z významu již existujícího registru pro TRA je sladovat úspěšnost léčby a sledování nákladové efektivity terapie.

Rizika podání perorálních kortikosteroidů

Klíčovou prezentaci přednesl doc. MUDr. Jan Jiskra, Ph.D., ze III. Interní kliniky VFN v Praze. Zabýval se nežádoucími účinky systémově podaných kortikosteroidů (OKS), které mají mnohočetné působení na tkáně i metabolismus.

Docent Jiskra uvedl, že obvyklá substituční dávka OKS je nižší, než se dříve soudilo, a to 5–15 mg hydrokortizonu nebo jeho ekvivalentu. Za malou až střední dávku prednisonu lze považovat méně než 40 mg denně, za velkou více než je uvedené množství. Podle sledování pacientů s revmatoidní artritidou je doba do první manifestace závažného nežádoucího účinku nepřímo úměrná k dávce: čím vyšší dávka, tím časněji dojde k nežádoucí příhodě, a to i při dávkách v rozmezí 5–15 mg denně (Saag KG et al. Am J Med. 1994;96:15).

Hlavní skupiny nežádoucích účinků OKS shrnuje tabulka 1.

TAB. 1 Přehled nežádoucích účinků kortikosteroidů

• Cushingoidní habitus, obezita, kožní změny
• Oční změny
  • Katarakta
  • Glaukom (efekt je závislý na dávce)
  • Otok víček
  • Exoftalmus (pozor: kortikoidy se používají v léčbě endokrinní orbitopatie)
• Gastrointestinální postižení
• Metabolické a endokrinní důsledky
• Kardiovaskulární onemocnění
• Postižení kostí a pohybového aparátu
• Imunitní a hematologické změny
• Neuropsychické změny

Následně docent Jiskra rozebral vlivy OKS na některé orgány a systémy.

Gastrointestinální nežádoucí účinky spočívají ve zvýšeném riziku hemoragické gastropatie, které je vystupňováno až na čtyřnásobek při současném užívání nesteroidních antiflogistik. Užívání OKS může zastřít příznaky náhlé příhody břišní, uvažuje se i o vlivu na steatofibrózu jater či akutní pankreatitidu (po vyloučení vlivu základního onemocnění, například systémového lupusu).

Metabolické a endokrinní působení OKS může vést k supresi adrenální osy – při náhlém vysazení hrozí adrenální krize. Proto je nutné před vysazením/operací vyšetřit koncentraci ranního kortizolu. Kortikosteroidy ovlivňují i koncentrace tyreoideálních hormonů – působí supresi TSH, blokádu dejodace T4 na T3 a pokles TT4 a TT3.

Významný je vliv OKS na glukózový metabolismus, kdy několika mechanismy vyvolává tzv. steroidní diabetes. Mírný vzestup glykemie a výraznější postprandiální hyperglykemie se objevuje u zdravých jedinců, a to v závislosti na dávce OKS, diabetes se vyvine vzácně. U jedinců s predispozicí k diabetu dávky do 10 mg prednisonu denně zvyšují riziko diabetu téměř dvakrát, dávky nad 30 mg prednisonu denně více než desetkrát, přičemž rizikovými faktory jsou věk, obezita, revmatická onemocnění, gestační diabetes a nedostatek fyzické aktivity. Stávající diabetiky bývá nutné při nasazení OKS převést na léčbu inzulínem nebo dávku navýšit nejméně o 20 %.

Kontroverzní data jsou uveřejněna o vlivu OKS na lipidový metabolismus: od příznivého působení, přes neutrální až po zhoršení lipidogramu.

Kardiovaskulární nežádoucí účinky jsou zejména důsledkem retence sodíku a vody a arteriální hypertenze. Kortikosteroidy akcelerují rozvoj aterosklerózy, zvyšují riziko infarktu myokardu, cévní mozkové příhody a úmrtnosti na tato onemocnění. Představují taktéž zvýšené riziko výskytu fibrilace/flutteru síní a závažných komorových arytmií.

Kosti a svaly jsou kortikosteroidy ovlivněny velmi negativně: působí osteoporózu, osteonekrózu (u dávek vyšších než 15 mg prednisonu denně) a myopatii, která nadále zhoršuje osteoporózu. Glukokortikoidy nejenže snižují koncentraci estrogenů a testosteronu v séru, brání resorpci vápníku ve střevě a zvyšují jeho vylučování močí a zvyšují sekreci parathormonu, ale současně přímo negativně ovlivňují kostní elementy a snižují svalovou sílu. Výsledkem je zvýšení resorpce kostní tkáně a snížení její novotvorby.

Glukokortikoidy poškozují kost i v malých dávkách, fraktury (především obratlů) lze prokázat až u 30–50 % pacientů dlouhodobě užívající OKS (dokonce i při dávkách 2,5 mg denně po dobu 30 dní). Fraktury se vyskytují i při relativně dobré kostní denzitě, z čehož můžeme vinit porušenou mikroarchitektoniku kostí či zvýšené riziko pádů. Podávání OKS ob den riziko fraktur nesnižuje. Docent Jiskra zdůraznil, že IKS jsou bezpečné až do ekvivalentu 800 µg budesonidu denně.

Pro prevenci a monitoraci rizika nežádoucích účinku OKS je vhodné před zahájením dlouhodobé kortikoterapie vyšetření kostní denzity a provedení bočního rtg snímku hrudní a bederní páteře, a to uvažujeme-li o podávání glukokortikoidů v délce tří měsíců a více, u pacientů starších 40 let v jakékoliv dávce u mladších ve dávce vyšší než 20 mg prednisonu denně. Na vyšetření kostních markerů a koncentrace vitaminu D zatím nejsou jednoznačné názory. Při zjištění osteoporózy nebo osteopenie je doporučeno určit FRAX skore (Fracture Risk Assesment Tool) a zahájit terapii.

Imunitní a hematologické nežádoucí účinky OKS zahrnují širokou škálu ovlivněných mechanismů, a to u všech buněčných elementů bílé krevní řady. Důsledkem je na dávce OKS závislý imunodeficitní stav se zvýšeným rizikem infekcí (virových a bakteriálních oportunních, tuberkulózy, pneumocystové pneumonie apod.) Při léčbě OKS není vhodná vakcinace živými vakcínami s výjimkou zvážení očkování proti varicella zoster.

Neuropsychické nežádoucí účinky OKS mohou probíhat jako poruchy nálady (euforie, hypomanie na začátku léčby), deprese se sklonem k suicidiu při déletrvající léčbě OKS, u nemocných užívajících vyšší dávky OKS se může rozvinou psychóza.

Prevence nežádoucích účinků OKS spočívá ve zvážení rizik ku prospěchu u konkrétního pacienta a v podání co nejnižší účinné dávky s předností lokální aplikace. Pacientovi doporučíme zanechat kouření a nadměrné konzumace alkoholu. Cvičením lze posílit svalstvo, zmírnit progresi osteoporózy a snížit riziko pádů. V ochraně kostí je doporučena suplementace vápníkem a vitaminem D, při přítomné osteoporóze je vhodné se poradit s osteologem a zahájit specifickou léčbu. Inhibitory protonové pumpy podáváme při rizikové anamnéze a při současném užívání nesteroidních antiflogistik. V prevenci diabetu doporučíme racionální (diabetickou) stravu a dbáme na prevenci oportunních infekcí.

Závěrem docent Jiskra zdůraznil, že neexistuje zcela „bezpečná“ dávka glukokortikoidů, kromě substituce adrenálního deficitu.

Kudy cesta k cílené léčbě

V dalším bloku přednášek za prim, MUDr. Irena krčmová (FN Hradec Králové) zabývala algoritmem léčby těžkého refrakterního alergického astmatu a MUDr. Ondřej Kudela (FN Hradec Králové) léčbou těžkého refrakterního eozinofilního astmatu. V obou případech by měly dostat před OKS přednost přípravky cílené biologické léčby, k níž mají čeští pacienti zatím velmi ztížený přístup, jak vyplynulo z následné diskuze. Zatím je v mnoha případech možná jen cesta přes paragraf 16, což znamená, že neexistuje rovný přístup k indikované léčbě. Novinkou je instrumentální možnost léčby těžkého astmatu – bronchiální termoplastika, kterou představila MUDr. Zuzana Šestáková (VFN Praha).

V průběhu konference se do diskuze velmi konstruktivně zapojili zástupkyně zdravotních pojišťoven.

Zdroj: MT