Současná realita léčby astmatu v Česku

V rámci letošních XXII. hradeckých pneumologických dnů, které se konaly 20. a 21. dubna, se zúčastnění soustředili i na aktuální česká a evropské odborná doporučení pro léčbu astmatu a důležitou roli znalosti jednotlivých fenotypů onemocnění v diagnostice a léčbě nemocí plic. Českým problémem zůstává, že v případě astmatu dochází na jedné straně k přeléčenosti pacientů, avšak paradoxně velká část astmatiků není vůbec pod kontrolou.

V přednášce Alergie – jak ji vyšetřovat a léčit se předseda České společnosti alergologie a imunologie prof. MUDr. Petr Panzner, CSc., Ústav imunologie a alergologie LF UK a FN Plzeň, zaměřil na diagnostiku alergie a problematiku alergenové imunoterapie. Jak uvedl, v České republice se ze sezónních inhalačních alergenů nejčastěji objevuje alergie na pyl trav a pyl břízy. Z celoročních alergenů jsou nejčastější alergie na roztoče, kočky, plísně a psy.

Většina alergiků je senzibilizována na více alergenů, což přesnou diagnostiku, která je nezbytná pro specifickou léčbu a imunoterapii, komplikuje. Současná léčba alergických onemocnění spočívá v eliminaci alergenu, farmakoterapii a specifické alergenové imunoterapii (AIT). Nespornou výhodou AIT je, že zasahuje do imunologických mechanismů, které alergii podmiňují, a touto léčbou je snaha překlopit Th2 hyperaktivitu do rovnováhy mezi Th2 a Th1.

Úplně přesný mechanismus účinku AIT není doposud znám. Hlavním benefitem imunoterapie je její očekávaný dlouhodobý efekt, tedy že klinický efekt AIT přetrvává delší dobu i po ukončení terapie, dochází k redukci symptomů, ke snížení rizika progrese alergického onemocnění, a to jak ve smyslu závažnosti onemocnění, tak i co se týče šíře senzibilizace. Kromě redukce skóre symptomů přináší i pokles spotřeby medikace. Otázkou ale zůstává vyšší finanční náročnost v porovnání s klasickou farmakoterapií.

Současné guidelines pro kontrolu astmatu a snížení rizika počítají s léčbou modifikovaných rizikových faktorů a komorbidit, poradenstvím ohledně nefarmakologické léčby. Doporučují i zvážit navýšení léčby v případě, objeví‑li se nekontrolované symptomy, exacerbace nebo jiná rizika, přičemž je třeba předem zkontrolovat správnost diagnózy, správnou techniku inhalace a adherenci k léčbě. Doporučuje se zvážit přidání SLIT (sublingvální imunoterapie) u dospělých pacientů s alergií na roztoče a pyly trav s alergickou rýmou, u nichž dochází i přes léčbu inhalačními kortikosteroidy (IKS) k exacerbacím (za předpokladu, že předvídané FEV1 je > 70 %). Zvážit by se mělo i snížení dávky léků, jsou‑li symptomy pod kontrolou po tři měsíce a je nízké riziko exacerbací, ukončení léčby IKS se ale nedoporučuje.

Jak prof. Panzner upozornil, je třeba mít na paměti, že jednotlivé alergenové vakcíny jsou velmi odlišné, a proto je nutné vždy ověřit klinickou účinnost pro každý produkt. Liší se např. tím, zda jsou subkutánní nebo sublingvální (SCIT, SLIT), zda je jejich podávání celoroční nebo sezónní, významné jsou i variace v kumulativní dávce alergenu, a tedy v jejich účinku.

Zapomínat bychom neměli ani na problematiku adherence, která je právě v případě imunoterapie velmi špatná. Podle prezentovaných dat dokončí tříletou léčbu pouze 10–20 procent pacientů, což se samozřejmě odráží v celkovém efektu této terapie. Úlohou alergologa je tedy i motivovat pacienty a snažit se je udržet u léčby. Adherenci může vedle přístupu pacienta ovlivnit i charakter vakcíny nabízející účinnou a bezpečnou léčbu, jednoduchý protokol a co nejjednodušší terapii, která má být časově co nejvíce vázána k období obtíží.

Česká specifika v léčbě astmatu

Astma je heterogenní onemocnění, k jehož léčbě se doporučuje sice stupňovitá, ale v zásadě paušální farmakoterapie. Doc. MUDr. Milan Teřl, Ph.D., Klinika pneumologie a ftizeologie FN Plzeň, se v přednášce Fenotypy astmatu – české guidelines astmatu 2018 zaměřil na aktuální situaci v léčbě astmatu. Jak zdůraznil, dnes již základem léčby nejsou bronchodilatancia, ale protizánětlivá léčba; podstatné je, že na základě aktuálních zjištění k léčbě naprosté většiny astmatiků postačují nízké dávky inhalačních kortikosteroidů (200–400 μg).

Z českých starších i nejnovějších dat vyplývá, že 15 procent astmatiků má intermitentní astma, 35 procent lehké perzistující astma a 40 procent středně těžké perzistující astma. K léčbě všech těchto pacientů by měly postačovat nízké nebo středně vysoké dávky steroidů, nicméně při sledování skutečně podávané dávky se ukázalo, že průměrná dávka činí 630 μg, tedy podstatně více, než je zapotřebí. Kombinovaná léčba (zejména přidáním LABA) je doporučována u pacientů se středně těžkým, těžkým a na léčbu rezistentním astmatem. Pacientů s těžkým astmatem je v ČR zhruba 10 procent, z čehož velkou část lze léčit inhalačními léky a jen dvě až pět procent nemocných jsou tzv. na terapii rezistentní astmatici.

Kombinovaná léčba by u nás měla být určena jen pro 50 procent astmatiků, v realitě ji ale dostávají tři čtvrtiny z nich. „Z toho vyplývá, že astma je v Česku, a nejen zde, přeléčováno. Nekontrolovaných astmatiků by měla být dvě procenta na terapii rezistentních, ostatní by měli být plně kontrolováni takovou inhalační léčbou, která je nezatěžuje svými nežádoucími účinky. Realita je ale taková, že podle vyjádření ošetřujících lékařů zhruba polovina pacientů, podle vyjádření samotných pacientů jen třetina nemocných, má astma pod plnou kontrolou. Astma je tedy v Česku jednak přeléčováno, ale na druhé straně paradoxně u velké části nemocných není astma pod kontrolou,“ uvedl doc. Teřl. Důvody leží zejména v nedostatečné edukaci pacientů o podstatě nemoci, kdy 90 procent astmatiků nerozlišuje, který lék je preventivní a který úlevový, významná je i neznalost inhalační techniky. Dalším důvodem je neadekvátní léčba komorbidit a léčba nezohledňující individualitu pacienta.

Pro správnou terapii je podstatné znát typ pacienta z hlediska patofyziologie jeho onemocnění, tedy fenotyp. Otázkou dneška je tedy: Jaké astma pacient má? Proto k základním třem krokům v českých guidelines, které byly na evropské úrovni ceněny pro svoji jednoduchost, patří:

• vyšetřit funkce plic a zjistit, zda pacient je astmatik,

• dostupnými metodami vyšetřit eosinofilii,

• vyšetřit alergii.

Orientace v možných biomarkerech není tak složitá, jak se může na první pohled zdát. K podstatným a v klinické praxi použitelným v případě eosinofilie patří zejména feno‑diferenciál krevního obrazu a ECP (eosinofilní kationický protein). U cílené alergologické diagnózy je vždy namístě kožní prick test a vyšetření specifického IgE, neopomenout vyšetřování na plísně. Chybí‑li toto vyšetření u těžkého eosinofilního astmatika, vyšetření není lege artis.

K dnešním možnostem léčby astmatu patří na prvním místě paušální léčba. Tam, kde není možná, nastupuje možnost fenotypické léčby dělící se podle fenotypu pacienta:

• eosinofilní, alergický – alergenová imunoterapie, antimykotika, anti‑IgE, anti‑IL‑4 (anti‑IL‑13),

• eosinofilní, nealergický – bronchiální termoplastika (metotrexát), anti‑IL‑5 (anti‑IL‑13),

• non‑eosinofilní, nealergický – léky primárně určené na CHOPN (makrolidy).

V rámci úvodní diagnózy je třeba vždy řádně zdokumentovat funkční vyšetření plic (včetně křivek), na němž byla diagnóza astmatu stanovena, vyšetřovat vždy eosinofilii, jejíž vyšetření je třeba opakovat dále při exacerbacích a při nejasné progresi nemoci. Při úvodním stanovení nemoci je třeba vždy provádět i vyšetřování alergie, které se dále provádí při progresi onemocnění.

Biologická léčba astmatu

Léčba obtížně léčitelného těžkého astmatu mnohokrát spadá do oblasti biologické léčby. První monoklonální protilátkou v léčbě astmatu je omalizumab, na trh byl uveden v roce 2003. Protilátka proti IgE přerušuje kaskádu dějů spuštěnou alergickou reakcí v plicích. Omalizumab je tedy určen k léčbě alergického astmatu, snižuje počet exacerbací a hospitalizací pro astma, zlepšuje kontrolu astmatu, snižuje užívání kortikosteroidů a je všeobecně dobře tolerován. Další možností je použití léčiv účinkujících v ose IL‑5, který se podílí na patogenezi u alergického i eosinofilního astmatu. V této kategorii známe tři biologika. Dvě z nich, mepolizumab a reslizumab, jsou protilátky přímo proti IL‑5; třetí, benralizumab, je protilátka namířená proti receptoru IL‑5 na eosinofilech.

Oba typy protilátek proti IL‑5 byly prokázány jako účinné v léčbě těžkého eosinofilního astmatu. Studie s benralizumabem odhalila eosinofilii jako nejlepší prediktor dobré odpovědi na léčbu. Naděje v léčbě těžkého astmatu se vkládají do další protilátky s názvem dupilumab, která je namířena proti receptorům IL‑4 a IL‑13. Prozatím je však rezervována pro léčbu atopické dermatitidy. Další slibnou molekulou je tezepelumab, protilátka proti TSLP (thymic stromal lymphopoietin). Prozatím jsou k dispozici dobré výsledky z klinické studie fáze II, kde byl prokázán efekt na snížení ročního počtu exacerbací.

Biologická léčba i alergenová imunoterapie jsou v posledních letech zařazovány do českých i mezinárodních guidelines jako tzv. fenotypicky cílená terapie. Vzhledem k tomu, že astma není homogenní onemocnění, ale existuje v řadě fenotypů a endotypů, je doporučena vždy léčba nejvhodnější pro konkrétní typ astmatu. Právě v otázce fenotypizace astmatu si Česká republika připsala velký úspěch, když v roce 2015 jako první země světa zařadila vyšetření fenotypu do svých národních doporučení. „V Česku děláme víc, než je v evropských a US guidelines. Vedle ověření diagnózy a zjištění adherence pacienta hledáme fenotyp astmatu, což je důležité proto, že dnes již víme, že každý fenotyp má svoji specifickou léčbu,“ potvrdil MUDr. Vratislav Sedlák, Ph.D., Plicní klinika FN Hradec Králové.

V nových doporučeních se objevuje i otázka intenzivní bronchodilatační léčby a bronchiální termoplastiky. U těchto pacientů by byla vhodná léčba zaměřená na hladkou svalovinu a epitelovou složku astmatu, další studie na tomto poli jsou však nutné. Pacienti s nekontrolovaným neutrofilním astmatem více profitují z léčby tiotropiem ve srovnání s pacienty s eosinofilním zánětem. Další možností u neutrofilního astmatu je podávání azithromycinu působícího protizánětlivě a antimikrobiálně. Rozhodnout se v široké škále dnes dostupných léků pro ten správný nemusí být právě jednoduché. Jak však primáře Sedlák upozornil, je třeba dbát na to, aby každý lékař, než pošle pacienta do centra, provedl vždy základní screening, aby se lékaři v centrech nemuseli zabývat vyšetřeními, která by již měla být hotova (správná diagnóza, adherence k léčbě atd.). To se ale v praxi bohužel často neděje.

V otázce těžkého astmatu zůstává ještě mnohé nevyřešeno, je však zřejmé, že jednoznačný benefit přináší individuální personalizovaná léčba s přihlédnutím k posledním vědeckým poznatkům, které přinášejí mnoho nových pohledů na astma a jeho léčbu. Pro volbu správné terapie je pak zásadní pochopení patogeneze konkrétního onemocnění, ale i důkladně vedený protokol, počínaje již úvodní diagnostikou.

Zdroj: MT