Technologie v diabetologii

SOUHRN

Technologické novinky v diabetologii umožňují pacientům, aby co nejvíce přiblížili podávání inzulinu fyziologickým podmínkám. Propojení inzulinových pump a kontinuální monitorace glykemie vede ke zlepšení kompenzace diabetu a ke snížení rizika hypoglykemie, která je limitujícím faktorem léčby. Metoda měření glykemie Flash Glucose Monitoring přináší podobnou alternativu pro všechny ostatní pacienty včetně těch, kteří aplikují inzulin pery.

Klíčová slova: diabetes mellitus, inzulinová pumpa, kontinuální monitorace glykemie, Flash Glucose Monitoring

SUMMARY

Technological novelties in diabetology allow patients to get the administration of insulin as close as possible to physiological conditions. Linking insulin pumps and continuous monitoring of blood glucose leads to improved diabetes control and reduced risk of hypoglycaemia, which is a limiting factor in treatment. Flash Glucose Monitoring Method provides a similar alternative for all other patients, including those who apply insulin with the insulin pen.

Key words: diabetes mellitus, insulin pump, continuous glycemic monitoring, Flash Glucose Monitoring

ÚVOD

Diabetologie zažívá v posledních několika letech velký rozmach z hlediska nových léčivých prostředků. Pozadu nezůstává ani rozvoj technologií, které umožňují co nejfyziologičtější aplikaci inzulinu. Nové inzulinové pumpy jsou již reálným předstupněm uzavřeného okruhu podávání inzulinu. K tomu pomáhá i rozvoj monitorovací techniky.

APLIKÁTORY

Aplikátory inzulinu, inzulinová pera, postupně vystřídaly injekční stříkačky na jedno použití. Jsou dostupné buď jako přístroje, do kterých se vkládají ampulky (cartridge) inzulinu, nebo jako pera na jedno použití. Manipulace s pery je snadná a bezpečná. Většina inzulinů je vyráběna v koncentraci 100 IU/ml. Inzuliny s odlišnou koncentrací (Humalog 200 – 200 IU/ml – a Toujeo – 300 IU /ml) jsou distribuovány pouze v předplněných perech, aby nemohlo dojít k záměně inzulinu.

Aplikátory využívají i výrobci agonistů receptorů GLP‑1 (glukagonu podobný peptid 1). Aplikátory mají odlišnou konstrukci. Aplikátor Bydureonu je dvoukomorový. První krok musí pacient učinit ještě před aplikací, kdy je třeba smíchat suchý prášek a tekutinu. Druhý krok představuje již klasická aplikace přípravku. Aplikátor je větší, má silnější jehlu, aby jej suspenze neucpávala. Nutnost mísení suché a mokré části odstraní nové pero Bydureon Autopen, které ale není v České republice ještě schváleno. Aplikátor Trulicity je jednodušší, jediným krokem je aplikace inzulinu. Navíc odstraňuje bariéru strachu z vpichu jehly. Jehla je ukryta v plastovém tubusu, po podání injekce následuje automatické zpětné vtažení jehly.

INZULINOVÉ PUMPY (CSII)¹

Inzulinovou pumpou je dnes léčeno stále více pacientů. Zvláště propojení s kontinuální monitorací glykemie dává pacientům větší možnosti z hlediska zlepšení kompenzace ve spojení s větší bezpečností (snížení rizika hypoglykemie, lepší rozpoznávání hypoglykemií).^2,3

Indikace CSII

Kontinuální subkutánní infuzi inzulinu (continuous subcutaneous insulin infusion, CSII) užíváme v obdobných případech, které jsou obecně uvedeny v indikacích intenzifikovaného režimu:

• neuspokojivá kompenzace diabetu při intenzifikované inzulinové léčbě MDI (multiple daily injections);

• dawn fenomén;

• těžké hypoglykemie;

• prevence progrese orgánových komplikací diabetu;

• ochrana štěpu ledviny před rekurencí diabetické nefropatie u pacientů s diabetem po transplantaci ledviny;

• prekoncepční příprava a těhotenství.

Výběr inzulinové pumpy by měl být výsledkem dohody pacienta a lékaře při respektování všech požadavků a technických schopností pacienta. K dispozici máme dvě skupiny inzulinových pump:

Inzulinové pumpy bez propojení s kontinuální monitorací glykemie

Tyto typy inzulinových pump splňují všechny požadavky na kvalitní přístroj, jako je přesnost, možnost volby několika bazálních dávek, možnost různých typů bolusů, výpočet kalkulovaného bolusu.4 Pacient si může vybrat velikost pumpy i to, zda bude plnit zásobníky inzulinu, nebo využije pumpu, kam se vkládají předplněné cartridge inzulinu Novorapid Pumpcart (Accu‑Chek Insight, mylife YpsoPump).

Inzulinové pumpy s propojením s kontinuální monitorací glykemie⁵

U pumpy s propojením s kontinuální monitorací glykemie slouží inzulinová pumpa jako displej, takže pacient u sebe nemusí nosit dva přístroje (inzulinové pumpy Minimed, Animas). Inzulinové pumpy Minimed mají navíc schopnost zastavit dodávku inzulinu v případě hypoglykemie (funkce Low Glucose Suspend u pumpy Minimed 754, 554 a funkce Smart Guard u pumpy Minimed 640G).

Další pumpa v řadě od společnosti Minimed (Minimed 670G) bude kromě toho, že při hypoglykemii dočasně zastaví dodávky inzulinu, schopna ovlivnit flexibilními změnami bazálního dávkování i hyperglykemie.

Funkce Low Glucose Suspend a Smart Guard

Funkce Low Glucose Suspend^6,7 využívají při propojení s kontinuální monitorací glykemie inzulinové pumpy Minimed 754, 554. Systém umožní vypnutí dodávky inzulinu na dvě hodiny v případě, že je naměřena glykemie, která je zadána jako hraniční ve smyslu hypoglykemie a pacient se nedotkne žádného tlačítka po spuštění varovných signálů. Systém sám znovu zapne dodávku inzulinu za dvě hodiny.

Funkce Smart Guard využívá při propojení s kontinuální monitorací glykemie inzulinová pumpa Minimed 640G. Zde dokáže systém predikovat, že za 30 minut dojde k hypoglykemii, spustí alarm, a pokud pacient nereaguje, zastaví dodávku inzulinu. Tu obnoví již při vzestupu glykemie, ne fixně za dvě hodiny, jako tomu je u předchozího modelu. Tím zamezí velkému posthypoglykemickému vzestupu glykemie. Dynamické podávání inzulinu podle glykemie může významně snížit počet hypoglykemických událostí.⁸

INTRAPERITONEÁLNÍ APLIKACE INZULINU

Implantabilní inzulinové pumpy

Implantabilní inzulinové pumpy⁹ jsou přístroje, které se zavádějí do podkoží. Jejich infuzní katétr je zaveden do peritoneální dutiny. Jejich rezervoár je plněn transkutánně vysoce koncentrovaným inzulinem (400 IU/ml). Pro svou vysokou cenu nejsou ani přes nesporné výhody příliš rozšířené.

Systém DiaPort

Systém Accu‑Chek DiaPort¹⁰ se skládá z titanového těla, které je zavedeno do břišní stěny, a z katétru zavedeného do peritoneální dutiny. K DiaPortu je připojena externí inzulinová pumpa Accu‑Chek. Systém odstraňuje problémy, které s sebou nesou zevní infuzní sety, zejména zlepšuje vstřebávání inzulinu.

MONITORACE GLYKEMIE

Glukometry

Současná nabídka glukometrů je velmi široká. Zahrnuje jak přístroje velmi jednoduché, cenově dostupné i pacientům, kteří nemají nárok na úhradu zdravotní pojišťovnou, tak přístroje s řadou doplňkových funkcí (např. elektronický diář, kde pacient může zaznamenávat k naměřené glykemii i pohybovou aktivitu, množství požitých sacharidů a akutní příhody). V poslední době se ale hodně diskutuje přesnost glukometrů. Je třeba vybírat glukometr i podle toho, zda má k dispozici atest o přesnosti podle normy ISO 15197:2013/EN ISO 15197:2015.

Trendem v měření glykemií je možnost pomocí příslušných aplikací vytvářet přehledy glykemií včetně grafických a umožnit odeslat tyto přehledy prostřednictvím internetu ošetřujícímu lékaři k analýze.

Novou pomůckou pro pacienty s diabetem mohou být glukometry vybavené bolusovými kalkulátory. Glukometr Accu‑Chek Instant dokáže podle zadaného množství sacharidů vypočítat individuální dávku inzulinu k jídlu. Dosud mohli využít bolusové kalkulátory pouze pacienti léčení inzulinovou pumpou, kde je takový kalkulátor standardní součástí výbavy pumpy.

Praktické je propojení ovladače inzulinové pumpy s funkcí glukometru. Využívá jí inzulinová pumpa Accu‑Chek Combo, Accu‑Chek Insight a Dana Diabecare R. Malý přístroj sloužící k bezdrátovému ovládání inzulinové pumpy a také jako data‑manager má zabudován i glukometr. Nemocný s sebou nemusí nosit dva přístroje a zároveň může pohodlně soustředit na jednom místě data z inzulinové pumpy, glukometru a z elektronického diáře.

Ač se může zdát, že glukometry budou pomalu vytlačovány kontinuálními monitory glykemie, které zažívají velký rozmach, zatím tomu tak určitě není. Měření glykemie glukometrem stále bude mít své nezastupitelné místo hlavně kvůli ceně a jednoduchosti. Dalším a významným důvodem je, že glykemie naměřené glukometrem jsou zadávány při kontinuálním měření glykemie jako kalibrační, u zaslepených přístrojů jako referenční. Glukometr Contour Plus Link 2.4 dokonce odesílá údaje o kalibračních glykemiích do inzulinové pumpy Minimed 640G automaticky.

KONTINUÁLNÍ MONITORACE GLYKEMIE

Kontinuální monitorace glykemií¹¹ podává maximum informací o výkyvech glykemie během dne a poskytuje pacientům i zdravotníkům možnost optimalizovat léčbu diabetu. Správná indikace kontinuální monitorace glykemií je důlenejen z hlediska její maximální efektivity pro zlepšení kompenzace diabetu, ale také z hlediska její bezpečnosti a přínosu pro kvalitu života pacienta. Současné studie svědčí pro to, že zlepšení kompenzace diabetu lze pomocí kontinuální monitorace dosáhnout jak u pacientů s výrazně neuspokojivou kompenzací, tak u pacientů s mírně zhoršenou kompenzací, u nichž dochází především ke snížení počtu hypoglykemií. Riziko hypoglykemií snižuje především monitorace v reálném čase, při níž pacient může reagovat na alarmy a trendy snižování glykemie i na zjištěnou hypoglykemii. Řada studií ukazuje vysokou frekvenci nerozpoznaných hypoglykemií v průběhu noci. Rozpoznání těžkých hypoglykemií, které mohou způsobit závažné komplikace, je jedním z nejdůležitějších přínosů kontinuální monitorace. V tomto směru jsou velmi dobrými pomocníky nastavitelné limity pro alarmy a možnost projekce vývoje glykemií, kdy je přístroj na základě vývoje aktuálních glykemií schopen pacienta předem upozornit na zvýšené riziko vzniku hypoglykemií. Všechny současné přístroje pro kontinuální monitorování glykemie v reálném čase jsou oběma těmito funkcemi vybaveny.

Indikace kontinuální monitorace glykemie

Ani ve světě není stále sjednocen názor na indikace kontinuálního monitorování. Všeobecně se však má za to, že kontinuální monitorace je nejvhodnější pro diabetiky s intenzifikovaným inzulinovým režimem, kteří mají labilní diabetes nebo hypoglykemie. Mezi hlavní indikace pro kontinuální monitoraci glykemie u nás patří:

• hypoglykemie (syndrom nerozpoznávání hypoglykemií, zejména nočních);

• neuspokojivá kompenzace diabetu i při využití maximálních technických možností, jako je léčba intenzifikovaným inzulinovým režimem, zejména pomocí inzulinové pumpy. Jedná se hlavně o pacienty s hodnotou glykovaného hemoglobinu (HbA_1c) vyšší, než je doporučená hodnota, nebo o pacienty, kteří mají časté kolísání glykemií s těžkými hypoglykemiemi, a o pacienty s rizikem hypoglykemií při snižování hodnot HbA_1c;

• diabetes v těhotenství;

• dětští diabetici s neuspokojivou kompenzací diabetu.

V České republice je v současné době větší dostupnost senzorů díky úhradám zdravotních pojišťoven. Úhrada senzorů je indikována u pacientů s diabetes mellitus 1. typu, kteří se měří více než 4× denně a mají některou z následujících indikací: 1. těžké nepoznané hypoglykemie; 2. více než 10 % času/den stráveného v hypoglykemii; 3. velkou labilitu diabetu prokázanou při měření glykemií, kdy směrodatná odchylka (SD) je nejméně 3,5; 4. těhotenství; 5. dětský diabetes; 6. stav po transplantaci ledviny. Úhrada pojišťovny činí v těchto případech 75 %.

V České republice jsou v současné době hrazeny zdravotními pojišťovnami i čtyři kontinuální monitorace glykemií za rok provedené ve zdravotnickém zařízení.

Soustavné monitorování glykemie pomocí senzorů je finančně velmi náročné a využívá jej zatím menší procento pacientů. Obecně však platí, že čím je čas strávený monitorováním delší, tím větší pokles hodnoty HbA_1c lze očekávat. Nejlepších výsledků dosahují pacienti, kteří kontinuální monitoraci využívají z více než 60 % veškerého času.

Metody kontinuálního monitorování glykemie¹²

Kontinuální monitory glykemií se podle stupně porušení kožního krytu při měření dělí na:

• a) invazivní – senzor je zaveden do podkoží či do krevního řečiště;

• b) semiinvazivní – měření koncentrace glukózy v intersticiální tekutině tenkou jehlou;

• c) neinvazivní – měří bez porušení kožního krytu.

V této chvíli jsou komerčně k dispozici pouze invazivní kontinuální monitory. Přístroje k semiinvazivnímu nebo neinvazivnímu monitorování jsou zatím předmětem výzkumu a nejsou pro pacienty běžně dostupné. Invazivní kontinuální monitory glykemií jsou nejvíce probádanou oblastí. Nejpoužívanějším a nejrozšířenějším fyzikálním principem přístrojů je elektrochemický princip, tedy elektrochemická reakce glukózy za přítomnosti enzymu. Senzor je pokryt vrstvou enzymu glukózooxidázy a měří koncentraci glukózy ampérometricky v intersticiální tekutině. Elektrický signál se přenáší telemetricky do monitoru za pomoci transmiteru.

Kontinuální monitory systému Medtronic

Systém inzulinová pumpa – kontinuální monitor glykemie, sensor augmented pump (SAP)⁸

Přístroje zobrazují aktuální hodnoty koncentrace glukózy v intersticiální tekutině každých pět minut. Zobrazená hodnota je počítána na základě měření probíhajících v 10sekundových intervalech. Kontinuální monitory fungují při propojení s inzulinovou pumpou, kde pumpa slouží jako displej a v případě hypoglykemie je využito funkce Low Glucose Suspend (pumpy Minimed Pradigm Veo 754, 554) nebo funkce Smart Guard (pumpa Minimed 640G).

Senzor funguje po dobu šesti dnů. Poté je možno stáhnout data do programu CareLink a zobrazit graf glykemií za všech šest dnů dohromady.

iPro2

Přístroj iPro2 se užívá k zaslepené kontinuální monitoraci určené pro retrospektivní analýzu dat. Systém je velmi jednoduchý – skládá se ze senzoru a malého rekordéru. Pacient nemá aktuální data k dispozici. Ta jsou po skončení monitorace zobrazena počítačovým programem a analyzována spolu s referenčními hodnotami glykemie naměřenými glukometrem. Tento způsob monitorování vytváří obraz reálného chování pacienta a snadněji odhaluje chyby v jeho režimu.

Systém Guardian Connect

Systém Guradin Connect se skládá ze senzoru, transmiteru a data jsou zobrazována na chytrém telefonu. Tento systém zatím funguje pouze na telefonech či tabletech Apple.

Kontinuální monitor Dexcom

Dexcom G4 Platinum

Přístroj se skládá ze senzoru, transmiteru a přijímače. Může fungovat jak v real‑time modu, tak jako zaslepený monitor. Pokud pacient používá inzulinovou pumpu Animas Vibe, může tato pumpa sloužit jako displej pro kontinuální monitor Dexcom. Senzor Dexcom G4 Platinum funguje po dobu sedmi dnů.

Dexcom G5 Mobile

Systém Dexcom G5 Mobile tvoří senzor, transmiter a chytrý telefon, který je přijímačem výsledků měření. V tomto případě jde o telefony Apple i Android. Nevýhodou tohoto systému je kratší životnost transmiteru a tím o něco větší finanční náročnost.

Hodnocení trendových šipek

Nová doporučení z roku 2017 lze shrnout do pravidla 2‑4‑6 (adaptováno podle Šoupala a kol., kongres Technologie v diabetologii 2017).  Pokud pacient vidí na senzoru tři šipky mířící nahoru (v případě systému Medtronic) nebo dvě šipky (v případě senzoru Dexcom), měl by ke stávající hodnotě glykemie přičíst 6 mmol/l.

Analogicky by měl přičíst 4 mmol/l v případě dvou šipek (systém Medtronic), v případě jedné šipky u ostatních systémů. Podobné pravidlo platí i pro šipky mířící dolů.

Problematické okruhy kontinuální monitorace glykemií

Nejvýznamnějším problémem zůstává přesnost měření. U invazivních monitorů je důležitá kalibrace přístroje, vyžadující správný selfmonitoring a vhodné načasování. U neinvazivních přístrojů byla prokázána řada zevních interferujících faktorů, které přesnost měření ovlivňují – např. teplota, vlhkost kůže. Pro tyto interference byly komerčně dostupné přístroje jako GlucoWatch či Pendra staženy z trhu.

U on‑line monitorů je důležitá interpretace výsledků z hlediska doporučení pro pacienty. Špatně poučený nemocný může v důsledku náhlé změny trendu glykemií mylně vyhodnotit situaci a neuváženě reagovat na zobrazované hodnoty glykemie. Potom by on‑line monitor mohl být pro pacienta spíše komplikací léčby.

Mezi nevýhody patří také relativně velké rozměry (zejména pro dětské pacienty), nutnost zavedení do podkoží (a tedy další invaze pro pacienty léčené inzulinovou pumpou, což mnozí z nich pociťují negativně), a v neposlední řadě také zpoždění mezi glykemií a koncentrací glukózy v intersticiu, kterou monitorují současné senzory pracující na principu kontinuální monitorace. Tento rozdíl činí přibližně 20 minut a může být problémem zejména při rychlých změnách a velkých výkyvech glykemie. Na tuto slabinu je třeba pacienty upozornit při edukaci, aby nedocházelo k nesprávným reakcím v aplikaci inzulinu.

K dalším nevýhodám je třeba zařadit již výše zmíněnou cenu, která převyšuje náklady klasického selfmonitoringu glykemií, takže úhrada zdravotních pojišťoven je pouze částečná a omezená na přesně definované typy pacientů. Měření jedním senzorem je možné po dobu 6–7 dnů, poté je třeba jej vyměnit.

FLASH GLUCOSE MONITORING

Flash Glucose Monitorig (FGM)^13,14 představuje nejnovější metodu testování koncentrace glukózy, která je považována za hybrid mezi glukometry a kontinuální monitorací glykemie. V Evropě je schválen přístroj Abbott FreeStyle Libre a jeho profesionální zaslepená verze FreeStyle Libre PRO. Jde o bleskové monitorování glykemie, kdy má pacient na paži zaveden monitor glykemie a glykemii odečte na čtečce, která se snímačem komunikuje. Na čtečce se zobrazí aktuální glykemie, trendové šipky a graf glykemie za posledních osm hodin. Čtečka funguje po prostém přiložení nad místo, kde je aplikován senzor, snímá i přes oděv.

Přístroj nevyžaduje kalibraci, je kalibrován z výroby. Funguje 14 dnů. Pokud si pacient potřebuje ověřit glykemii naměřenou senzorem, může tak učinit u odslepeného přístroje pomocí testovacího proužku a čtečky, která současně slouží jako glukometr. Pokud ale glykemie ověřovat nemusí, nemusí se tak 14 dnů píchnout do prstu. To významně zvyšuje četnost měření glykemie a compliance pacientů.

Stejně jako u klasických senzorů je nutné počítat s časovým posunem mezi hodnotou glykemie zobrazenou senzorem v podkoží a glukometrem při odběru kapilární krve.

Po ukončení měření je možno stáhnout data z přístroje do hodnoticího programu a získat tím ambulantní glukózový profil (AGP).

Největší nevýhodou tohoto měřicího systému je, že nemá žádné alarmy. Pacient se orientuje pouze vizuálně; aby neztratil žádná data, musí je scanovat nejpozději jednou za 8 hodin ze snímače přiložením čtečky nad místo zavedení snímače.

UZAVŘENÝ OKRUH PODÁVÁNÍ INZULINU

Uzavřený okruh podávání inzulinu je cílem výzkumů,^15–17 které v oboru diabetologie probíhají. Automatické podávání inzulinu podle naměřených glykemií zaručí normoglykemii bez rizika hypoglykemie, která je největší limitací všech současných způsobů podávání inzulinu. Nejblíže je uzavřenému okruhu podávání inzulinu v reálné praxi inzulinová pumpa Minimed 670G, která by se měla v blízkém časovém horizontu dovážet do ČR. Tato pumpa mění bazální dávkování inzulinu podle glykemií naměřených kontinuální monitorací a podle nastavených hraničních hodnot dokáže zamezit jak hypoglykemiím, tak glykemiím vysokým.

Společnost Medtronic je také výrobcem implantabilní inzulinové pumpy Minimed, s jejíž pomocí je inzulin aplikován intraperitoneálně. Propojení senzoru a tohoto typu pumpy by bylo dalším krokem k plně funkčnímu uzavřenému okruhu podávání inzulinu. Nicméně v současnosti není k dispozici žádný komerčně dostupný přístroj, který by pracoval na principu uzavřeného okruhu dávkování inzulinu.

Skutečné uzavřené okruhy inzulinu jsou nyní ověřovány na řadě zahraničních pracovišť. Dokonce jsou testovány bihormonální přístroje (inzulin, glukagon).¹⁸

ZÁVĚR

Technologie v případě oboru diabetologie zažívá velký rozmach a pro pacienty zejména s diabetem 1. typu se otevírá cesta k uzavřenému okruhu podávání inzulinu. Ten vedle transplantačních metod umožní navodit normoglykemii, která je důležitým preventivním opatřením pro chronické komplikace diabetu a ochrání pacienty před nebezpečnými hypoglykemiemi.

LITERATURA

1. Pozzilli P, Battelino T, Danne T, et al. Continuous subcutaneous insulin infusion in diabetes: patient populations, safety, efficacy and pharmacoeconomics. Diabetes Metab Res Rev 2016;32:21–39.

2. Choudhary P, Ramasamy S, Green L, et al. Real‑time continuous glucose monitoring significantly reduces severe hypoglycemia in hypoglycemia‑unaware patients with type 1 diabetes. Diabetes Care 2013;36:4160–4162.

3. Evans Kreider K, Pereira K, Padilla BI. Practical approaches to diagnosing, treating and preventing hypoglycaemia in diabetes. Diabetes Ter 2017;8:1427–1435.

4. Ramotowska A, Golicki D, Dżygało K, Szypowska A. The effect of using the insulin pump bolus calculator compared to standard insulin dosage calculations in patients with type 1 diabetes mellitus systematic review. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2013;121:248–254.

5. Ly TT, Nicholas JA, Retterath A. Effect of Sensor‑Augmented Insulin Pump Therapy and Automated Insulin Suspension vs Standard Insulin Pump Therapy on Hypoglycemia in Patients With Type 1 Diabetes. JAMA 2013;310:1240–1247.

6. Danne T, Kordonouri O, Holder M, et al. Prevention of hypoglycemia by using low glucose suspend function in sensor‑augmented pump therapy. Diabetes Technol Ther 2011;13:1129–1134.

7. Choudhary P, Shin J, Wang Y, et al. Insulin pump therapy with automated insulin suspension in response to hypoglycemia: reduction in nocturnal hypoglycemia in those at greatest risk. Diabetes Care 2011;34:2023–2025.

8. Steineck I, Ranjan A, Nørgaard, Schmidt S. Sensor‑augmented insulin pumps and hypoglycaemia prevention in type 1 diabetes. J Diabetes Sci Tech 2017;11:50–58.

9. Renard E, Schaepelynck‑Bélicar P, EVADIAC Group: Implantable insulin pumps. A position statement about their clinical use. Diabetes Metab 2007;33:158–166.

10. Liebl A, Hoogma R, Renard E, et al.; European DiaPort Study Group. A reduction in severe hypoglycaemia in type 1 diabetes in a randomized crossover study of continuous intraperitoneal compared with subcutaneous insulin infusion. Diab Obes Metab 2009;11:1001–1008.

11. Rodbard D. Continuous glucose monitoring: a review of recent studies demonstrating improved glycemic outcomes. Diabetes Technol Ther 2017;19(Suppl 3):S25–S37.

12. Ridbard D. Continuous glucose monitoring: A review of successes, challenges, and opportunities. Diabetes Tech Ther 2016;18(Suppl 2):S3–S13.

13. Garg SK, Akturk HK. Flash glucose monitoring: The future eis here. Diabetes Technol Ther 2017;19(Suppl 2):S1–S3.

14. Fokkert MJ, van Dijk PR, Abbes S, et al. Performance of the FreeStyle Libre Flash glucose monitoring systém in patients with type 1 and 2 diabetes mellitus. BMJ Diab Res Care 2017;5:e000320. doi 10.1136/bmjdrc‑2016‑000320

15. Hovorka R, Elleri D, Thabit H, et al. Overnight closed‑loop insulin delivery in young people with type 1 diabetes: a free‑living, randomized clinical trial. Diabetes Care 2014;37:1204–1211.

16. Kropff J, DeVries JH. Continuous glucose monitoring, future products, and update on worlwide artificial pankreas projects. Diabetes Tech Ther 2016;18(Suppl 2):S53–S63.

17. Castle JR, DeVries JH, Kovatchev B. Future of automated insulin delivery systems. Diabetes Technol Ter 2017;19(Suppl 3):S67–S72.

18. Pohl R, Li M, Krasner A, De Souza E. Development of stable liquid glucagon formulations for use in artificial pancreas. J Diabetes Sci Technol 2015;9:8–16.

Zdroj: MT